蘭州大學(xué)有機合成精品講義

1、有機合成化學(xué)Organic Synthesis,商 永 嘉,一、有機合成的意義 人類最基本的需求：生存（食品-農(nóng)藥） 人類最高級的渴望：長壽（疾病-醫(yī)藥） 有機合成是一門藝術(shù)。分子建筑風(fēng)格。,第一章 緒 論,科學(xué),自然科學(xué),,,理學(xué),,化學(xué),,無機化學(xué),有機化學(xué),分析化學(xué),物理化學(xué),高分子化學(xué),●● ●,,第一章 緒 論,,四大基礎(chǔ)化學(xué)?。?！,第一章 緒論,有機化學(xué)Organic chemistry,有機分析化學(xué)

2、Organic analytic chemistry,物理有機化學(xué)Physical organic chemistry,有機合成化學(xué)Organic synthetic chemistry,Introduction,第一章 緒論,有機分析化學(xué): 天然產(chǎn)物的分離、鑒定和結(jié)構(gòu)測定,長春新堿，抗腫瘤藥,第一章 緒論,物理有機化學(xué):研究反應(yīng)的機理，探索反應(yīng)過程,有機合成化學(xué)：從簡單的、商品化的原料合成復(fù)雜的、天然的有機化合物,Organ

3、ic synthesis stands at the heart of the Chemistry!,本課程主要講授： 現(xiàn)代有機合成方法論 合成設(shè)計的邏輯和策略,第一章 緒論,并且應(yīng)用于有代表的結(jié)構(gòu)型合成和功能型合成，即設(shè)計、合成具有重要理論意義的指定構(gòu)象（conformation）,構(gòu)型(configuration)的目標(biāo)分子 (target molecule)；設(shè)計合成具有特殊物理，化學(xué)，生物，生理和醫(yī)藥功能的有機

4、分子。,二、有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,H.Koble，他于1845年實現(xiàn)了從元素單質(zhì)合成乙酸，并第一次用到“合成”這個詞來描述從其他物質(zhì)制取化合物的過程。,,有機合成的另一個里程碑是1856年W.H.Perkin的苯胺紫合成，這是第一個合成染料，被視為第一個工業(yè)精細(xì)有機合成。,二、有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,×,19世紀(jì)最重要的全合成是 E.Fischer完成的（＋）－葡萄糖合成。,(+)- 葡萄糖,二、有機合成發(fā)展歷史

5、、現(xiàn)狀及趨勢,,,E.Fischer獲1902年諾貝爾化學(xué)獎。,Robinson在1917年通過仿生途徑，從丁二醛，甲胺和丙酮二羧酸出發(fā)，僅用一步合成了托品酮 。,二、有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,,Robinson獲1947年諾貝爾化學(xué)獎。,20世紀(jì)50年代，NMR技術(shù)開始運用在有機化合物的結(jié)構(gòu)鑒定，大大推動了有機合成的發(fā)展。,二、有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,300M核磁共振儀,有機合成進入R. B. Woodward時代。,二、有

6、機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,奎寧的結(jié)構(gòu),R. B. Woodward 獲1965年諾貝爾化學(xué)獎。,J.C. Sheehan領(lǐng)導(dǎo)的小組在二戰(zhàn)結(jié)束后的1957年才最終完成青霉素V的全合成。,二、有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,有機合成進入Corey時代 一是系統(tǒng)建立了逆合成分析方法;二是在全合成中設(shè)計、發(fā)展新的合成試劑與方法 。,二、有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,Kishi教授于1989年完成了巖沙?？舅兀≒alytixin）羧酸的全

7、合成，是天然產(chǎn)物合成的一個里程碑。,,二、有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,B. Merrifield發(fā)展固相合成技術(shù)與組合化學(xué),B. Merrifield多肽固相合成技術(shù)獲得1984年諾貝爾化學(xué)獎,二、有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,20世紀(jì)90年代的有機合成有三個顯著特點： 一.是許多具有重要藥用前景的新化合物相繼被發(fā)現(xiàn) ；二.是許多結(jié)構(gòu)新穎、復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物被分離、鑒 定，成為有機合成的新挑戰(zhàn) ；三

8、.是不對稱合成成為合成研究的主流。,二、有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,W. S. Knowles、R. Noyori和B. M. Sharpless因在催化不對稱合成方面的杰出成就而共享2001年諾貝爾化學(xué)獎。,,,,,Taxol,Epothione,Brevetoxin B,諾貝爾化學(xué)獎得主1902年E.Fischer合成糖和嘌呤衍生物1905年A.von Baeyer研究有機染料和芳香族化合物1910年O.Walla

9、ch研究脂環(huán)族化合物1912年V.Grignard發(fā)現(xiàn)用鎂做有機反應(yīng)的試劑 P.Sabatier 研究有機化合物的催化氫化反應(yīng)1918年F.Haber發(fā)明合成氨法1930年H.Fischer研究血紅素和葉綠素，合成血紅素1937年 W.Haworth 研究碳水化合物和維生素C的結(jié)構(gòu) P.Karrer 研究類胡蘿卜素、核黃

10、素、維生 素A和B2的結(jié)構(gòu)1947年 R.Robinson 研究生物堿的合成1950年O.Diels K.Alder 發(fā)現(xiàn)雙烯合成反應(yīng)1963年 K.Ziegler K.Alder研究乙烯聚合的催化劑1964年 D.C.Hodgkin測定維生素B12等大分子結(jié)構(gòu)1965年 R.B.Woodward人工合成維生素B12、膽固醇、葉綠素等復(fù)雜有機物,二、有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,1969年 D.H

11、.R.Barton, D.H.R.Barton研究有機化合物的三維構(gòu)象1973年 E.O.Fischer 制備和測定了夾心面包結(jié)構(gòu)的金屬有機化合物1975年 J.W.Cornforth,V.Prelog 有機分子及其反應(yīng)的立體化學(xué)1976年 W.N.Lipscomb 研究硼烷和碳硼烷的結(jié)構(gòu)1979年 H.C.Brown 在有機合

12、成中利用硼和磷的化合物G.Wittig 發(fā)現(xiàn)維蒂希重排反應(yīng)，提供了新的制烯方法1981年 福井謙一 創(chuàng)立前線軌道理論R.Hoffmann 提出分子軌道對稱守恒原則1984年 B.Merifield 研究多肽的合成1987年 C.Pedersen， J.-M.Lehn, D.Cram 合成能模擬重要生物過程的有機化合物 1990年 E.J.Corey

13、 提出有機合成的逆合成分析原理1991年 R.R.Ernst 發(fā)展高分辨核磁共振波譜學(xué)方法1994年 G.A.Olah 研究碳正離子化學(xué)1996年 H.W.Kroto,R.F.Curl,Jr., R.E.Smalley 發(fā)現(xiàn)富勒烯2000年 艾倫·黑格，白川英樹，艾倫·馬克迪爾米德， 有關(guān)導(dǎo)電聚合物的發(fā)現(xiàn)2001年

14、W. S. Knowles, B. M. Sharpless,野依良治,不對稱合成2005年 Y. Chauvin, R.H. Grubbs,R.R. Schrock, 烯烴復(fù)分解反應(yīng),三、合成化學(xué)的基礎(chǔ)任務(wù),Synthesis is a combination of tools (reactions and reagents)and strategy .These two aspects are mutually inter dep

15、endent.The tools available dictate the strategy .Conversely, as the synthetic chemist attempts to evolve an efficient strategy, major gaps in the available tools become evident. In both ,selectivity is the dominating the

16、me. (B.M. Trost 1984),合成方法論和合成策略的發(fā)展,阿托品的藥理作用：是阻斷M-膽鹼變體的抗膽鹼藥，臨床用于：搶救感染中毒性休克；治療銻劑引起的阿—斯綜合癥治療有機磷農(nóng)藥中毒 治療內(nèi)臟絞痛用于眼前（擴瞳，調(diào)節(jié)功能麻痹，治角膜炎等）麻醉前給藥（防止術(shù)后肺炎等）,,,Tropone

17、(托品酮),tropine(阿托品),實例一,實 例 一,1. 1901年，R．Willstaher 《環(huán)庚酮合成托品酮》，總共15步，總產(chǎn)率為0.75%2. 1917年，R．Robinson用一步合成托品酮，他切斷方法如下：,由于二醛與甲胺及丙酮在水溶液中縮和可以得到少量托品酮，后來用丙酮二羧酸代替丙酮，顯著提高了產(chǎn)物的產(chǎn)率。,實 例 二,問題：如何合成：,3. C．Suhuf等仔細(xì)選用緩沖溶液，托品酮的產(chǎn)率提高到90%左右。,實例

18、三 Mannich Reaction,含有活潑氫的化合物與甲醛及仲胺（二甲胺,二已胺，四氫吡咯等）在弱酸性溶液中進行縮合反應(yīng)，生成β-氨基羰基化合物，稱為Mannich反應(yīng)。,實例三 Mannich Reaction,反應(yīng)通常在微酸性的溶液中進行的，包括形成亞胺（亞胺鎓鹽）中間體。Mechanism,親電,親核,如果用伯胺，存在二烷基化問題。,Robinson托品酮合成法顯然包括雙重Mannich反應(yīng)，可能按如下機理進行：,,從十五

19、步以上的反應(yīng)變成一步法，從產(chǎn)率0.75%到90%，無疑可看出合成方法與策略對合成反應(yīng)的重要。,,實例三,,我們來看（3）：,,存在三個問題：,實例三,,1. ① H2O2, OH-/MeOH ②Al(OPr-i)3 Oppenaner氧化,2.,3.,The dependence of the fatal yield(%) in multistep synthesis on the average yields and memb

20、ers of steps.,從上表看出，提高產(chǎn)率必須提高每一步產(chǎn)率和縮短步數(shù)。,實例三,四、有機化學(xué)的發(fā)展前沿和研究熱點,20世紀(jì)的有機化學(xué)，從實驗方法到基礎(chǔ)理論都有了巨大的進展，顯示出蓬勃發(fā)展的強勁勢頭和活力。世界上每年合成的近百萬個新化合物中約70%以上是有機化合物。其中有些因具有特殊功能而用于材料、能源、醫(yī)藥、生命科學(xué)、農(nóng)業(yè)、營養(yǎng)、石油化工、交通、環(huán)境科學(xué)等與人類生活密切相關(guān)的行業(yè)中，直接或間接地為人類提供了大量的必需品。與此同時

21、，人們也面對著天然的和合成的大量有機物對生態(tài)、環(huán)境、人體的影響問題。展望未來，有機化學(xué)將使人類優(yōu)化使用有機物和有機反應(yīng)過程，有機化學(xué)將會得到更迅速的發(fā)展。,有機合成化學(xué)金屬有機化學(xué)和有機催化 天然有機化學(xué) 物理有機化學(xué) 生物有機化學(xué),四、有機化學(xué)的發(fā)展前沿和研究熱點,新世紀(jì)的有機合成化學(xué),金屬參與的有機合成反應(yīng),Schrock 催化劑,Grubbs 催化劑,一、有機合成方法學(xué),金屬參與的有機合成反應(yīng),>98% ee>

22、;20:1 trans: cis,88%,自由基介導(dǎo)的合成反應(yīng),,Advantages of Domino/Cascade/Tandem Reactions,Formation of several bonds in one operation without isolating the intermediates, changing the reaction conditions, or adding further reagents

23、.High bond forming efficiency (BFE)Rapid construction of molecular diversity and complexityMinimization of waste productionMinimization of expenditure of human labor,一個反應(yīng)瓶內(nèi)的多步反應(yīng),,一步反應(yīng)形成：6個C—C鍵，2個C—H鍵,Domino Reaction,

24、多組分反應(yīng) Multicomponent reaction,Asymmetric Aza-Diels-Alder Reaction,,有機合成反應(yīng)中的選擇性控制,選擇性,,化學(xué)選擇性 Chemoselectivity區(qū)域選擇性 Regioselectivity立體選擇性 Stereoselectivity,,不對稱合成 Asymmetric synthesis,多步有機合成－目標(biāo)分子導(dǎo)向與多樣性導(dǎo)向的合成,一、復(fù)雜分子全合成與目標(biāo)

25、分子導(dǎo)向的合成1. 老目標(biāo)，新合成2.新天然產(chǎn)物，新合成方法3.合成結(jié)構(gòu)獨特分子二、組合化學(xué)與多樣性導(dǎo)向的合成,有機合成與學(xué)科交叉,有機材料化學(xué)生命有機化學(xué)綠色化學(xué)計算機輔助有機合成,Chapter 2Basic of Organic Synthesis,----Preparation of Alkane----1.Hydrogenation of Alkenes 2. Reduction of Alkyl H

26、alides3. Coupling of Alkyl Halides with Organometalic Compounds,----Preparation of Alkane----Hydrogenation of alkene,,2.Reduction of alkyl halides a) Hydrolysis of Grignard reagent.,Example:,b) Reduction by metal a

27、nd acid.,Example:,3. Coupling of alkyl halides with organometalic compounds.,Example:,----Preparation of Alkene----,1. Dehydrohalogenation of Alkyl Halide2. Dehydration of Alcohols3. Dehalogenationof Vicinal Dihalide

28、s4. Reduction of Alkynes,----Preparation of Alkene----,1. Dehydrohalogenation of alkyl halide,Examples:,2. Dehydration of alcohols,Examples:,3. Dehalogenation of vicinal dihalides,Example:,4. Reduction of alkynes,----P

29、reparation of Alcohol----,1. Oxymercuration-Demercuration2. Hydroboration-Oxidation3. GrignardSynthesis4. Hydrolysis of Alkyl Halides5. Hydroxylation of Alkenes,----Preparation of Alcohol----,1. Oxymercuration-de

30、mercurataion,2. Hydroboration-Oxidation,3. Grignard synthesis,4.Hydrolysis of alkyl halides,Examples:,5. Hydroxylation of alkenes,6. Aldol condensation7. Reduction of carbonyl compounds8. Reduction of acid and esters,-

31、---Preparation of Halide----,1. From Alcohols2. Halogenationof Certain hydrocarbons3. Addition of Hydrogen Halide to Alkenes4. Addition of Halogen to Alkenes and Alkynes5. Halide Exchange,----Preparation of Halid

32、e----,1. From alcohols,Examples:,2. Halogenation of certain hydrocarbons,Examples:,3. Addition of hydrogen halide to alkenes,4. Addition of halogen to alkenes and alkenes,5. Halide exchange,----Preparation of Ether----,1

33、. Williamson Synthesis2. Alkoxymercuration-Demercuration,----Preparation of Ether----,1. Williamson synthesis,Examples:,2. Alkoxymer curation-demercuration,----Preparation of Alkylbenzene----,1. Friedel-Crafts Alkylati

34、on2. Conversion of Side Chain,----Preparation of Alkylbenzene----,1. Friedel-Crafts alkylation,Examples:,2. Conversion of side chain,----Preparation of Phenol----,1. Hydrolysis of Diazonium Salts2. Alkli Fusion of Su

35、lfonates,----Preparation of Phenol----,1. Hydrolysis of diazonium salts,Example:,2. Alkali fusion of sulfonates,----Preparation of Amine----,1. Reduction of Nitro Compounds2. Reaction of Halides with ammonia or Amines

36、3. Reductive Amination4. Reduction of Nitriles5. Hofmann Degradation of Amides,----Preparation of Amine----,1. Reduction of nitro compounds,Examples:,2. Reaction of halides with ammonia or amines,Examples:,3. Reduct

37、ive amination,Examples:,4. Reduction of nitriles,Examples:,5. Hofmann degradation of amides,Examples:,----Reaction of Diazonium----,Replacement of Nitrogen2. Coupling,1. Replacement of nitrogen,----Reaction of Diazoniu

38、m----,a) Replacement by -Cl, -Br, -CN,Examples:,b) Replacement by -I,Example:,c) Replacement by -F,Examples:,d) Replacement by -OH,Example:,e) Replacement by -H,Example:,2. Coupling,Example:,----Preparation of Aldehy

39、de & Ketone----,Aldehyde,1. Oxidation of Primary Alcohols2. Oxidation of Methylbenzene3. Reduction of Acid chloride,Ketone,1. Oxidation of Secondary Alcohols2. Friedel-Crafts Acylation,----Preparation of Aldehyde

40、& Ketone----,1. Oxidation of primary alcohols,Example:,2. Oxidation of methylbenzene,Examples:,3. Reduction of acid chloride,Example:,1. Oxidation of secondary alcohols,Example:,2. Friedel-Crafts acylation,Examp

41、les:,----Reactions of Aldehyde & Ketone----,1. Oxidation2. Reduction3. Addition of Cyanide4. Addition Derivatives of ammonia5. Addition of Alcohols6. Cannizzaro Reaction7. Addition of Grignard Reagent,----React

42、ions of Aldehyde & Ketone----,1. Oxidation,a) Aldehydes,Example:,b) Methyl ketones,Examples:,2. Reduction,a) Reduction to alcohols,Examples:,b) Reduction to hydrocarbons,Examples:,3. Addition of cyanide,Exampl

43、es:,4. Addition derivatives of ammonia,5. Addition of alcohols,Example:,6. Cannizzaro reaction,Examples:,7. Addition of Grignard reaction,8. Others,----Reaction of Carbanion----,1. Halogenation of ketones2. Nucleop

44、hilic Additon to Carbonyl Compounds3. Nucleophilic Acyl Substitution,1. Halogenation of ketones,----Reaction of Carbanion----,Examples:,2. Nucleophilic addition to carbonyl compounds,a) Aldol condensation,Examples:,b)

45、 Wittig reaction,Example:,3. Nucleophilic acyl substitution,a) Claisen condensation,Examples:,----Substitution on Aromatic Ring----,1. Nitration2. Sulfonation3. Halogenation4. Friedel-Crafts Alkylation5. Friedel-C

46、rafts Acylation6. Protonation,----Substitution on Aromatic Ring----,1. Nitration,2. Sulfonation,3. Halogenation,4. Friedel-Crafts alkylation,5. Friedel-Crafts acylation,6. Protonation,7. Other special reactions,-

47、---Preparation of Acid----,1. Oxidation of Primary Alcohols2. Oxidation of Alkylbenzene3. Carbonation of Grignard Reagent4. Hydrolysis of Nitriles,----Preparation of Acid----,1. Oxidation of primary alcohols,Examples

48、:,2. Oxidation of alkylbenzenes,Examples:,3. Carbonation of Grignard reagents,Examples:,4. Hydrolysis of nitriles,Examples:,第3章 基于金屬有機試劑的碳-碳鍵形成方法,了解有機金屬試劑 明確有機金屬試劑的反應(yīng)性 掌握重要有機金屬試劑的制備及其 在有機合成中的應(yīng)用,【基本要求】,重要有機金屬試劑的制備及其

49、 在有機合成中的應(yīng)用,【重點難點】,碳-碳鍵,第3章 基于金屬有機試劑的碳-碳鍵形成方法,碳親核體,碳負(fù)離子,非穩(wěn)定碳負(fù)離子,穩(wěn)定碳負(fù)離子,有機金屬化合物(RM),M: Li、Na、K、Mg、Al、Zn、Cu、Hg 等,有機金屬化合物 (RM),反應(yīng)活性：RK > RNa > RLi > RMg > RAl > RZn > RCu > RHg,3.1.1 有機鎂試劑（Grigna

50、rd 試劑, RMgX ）,3.1 有機鎂和有機鋰試劑的制備,一、RX 與 Mg 反應(yīng),活潑鹵代烴一般在乙醚溶劑中反應(yīng)，活性較差的鹵代烴在四氫呋喃中反應(yīng)，活性很差的鹵代烴還要使用活性鎂,鹵代烴的反應(yīng)活性為：RI > RBr > RCl；1o > 2o > 3o RX,例如,二、氫-鎂交換反應(yīng),只有酸性較強的烴基氫才可以與格氏試劑進行交換,例如,3.1.2 有機鋰試劑,一、RX 與 Li 反應(yīng),CH2=CHC

51、H2X、PhCH2X 不宜用此法制備相應(yīng)的鋰 試劑 (容易發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng) ),例如,二、鋰-氫交換反應(yīng),例如,三、鋰-鹵交換反應(yīng),該法主要適用于烯基鋰和芳基鋰的制備。因為其它鹵 代烴在交換時容易發(fā)生偶聯(lián)等副反應(yīng),例如,3.2 格氏試劑和有機鋰試劑在有機合成中的應(yīng)用,3.2.1 與烴基化試劑反應(yīng)——Wurtz 反應(yīng),用途：增長碳鏈或增加支鏈,該反應(yīng)是典型的 SN2 反應(yīng),芐基型、烯丙型以及一級鹵代烴效果較好；

52、乙烯型鹵代烴不反應(yīng),烯丙型金屬試劑有兩個反應(yīng)中心：α-位和γ-位。 反應(yīng)的選擇性受空間因素和電子因素的影響,☆ 對切斷的啟示,3.2.2 與醛、酮反應(yīng),用途：合成醇,☆ 對切斷的啟示,注意：了解格氏試劑與醛、酮反應(yīng)的復(fù)雜性,一、合成醇,3.2.3 與羧酸衍生物反應(yīng),二、合成醛、酮,1、與酰胺反應(yīng),2、與腈反應(yīng),3、格氏試劑與原甲酸酯反應(yīng)合成醛,4、有機鋰試劑與羧酸反應(yīng)合成酮,3.2.4 格氏試劑與CO2反應(yīng),用途：合成羧

53、酸,2.2.5 格氏試劑與亞胺反應(yīng),用途：合成胺,亞胺中C=N的活性比C=O低，與格氏試劑加成時，亞 胺的α-H會發(fā)生競爭反應(yīng)，不利于加成,3.2.6 與環(huán)氧化物反應(yīng),用途：合成醇,反應(yīng)的選擇性：有機金屬試劑一般進攻位阻較小的碳,？,注意 RMgX 反應(yīng)的復(fù)雜性，而有機鋰試劑的副反應(yīng)少,3.2.7 Barbier 反應(yīng),1899 年 P. A. Barbier,“一瓶反應(yīng)”,3.3 有機鋅試劑,3.3.1 有機鋅試劑的

54、制備,一、RX與Zn反應(yīng),二、金屬交換反應(yīng),3.3.2 有機鋅試劑在有機合成中的應(yīng)用 ——Reformatsky反應(yīng),3.4 有機銅試劑——二烴基銅鋰（Gilman試劑）,3.4.1 二烴基銅鋰的制備,一、RLi 與 CuX 反應(yīng),二、與末端炔烴加成,一、偶聯(lián)反應(yīng)——增長碳鏈,（1）R’X：CH3X, 1o, 2o, C=C—X, ArX (X：Br, I)（2）酮羰基不需保護，R’X中允

55、許有—COOEt、 —CN、>CO。,3.4.2 二烴基銅鋰在有機合成中的應(yīng)用,合成,（3）立體化學(xué)：鹵代烷烴構(gòu)型翻轉(zhuǎn)（SN2），鹵代烯烴構(gòu)型保持，烯丙型鹵代烴構(gòu)型翻轉(zhuǎn)并發(fā)生雙鍵位移。,二、與環(huán)氧化物反應(yīng)合成醇,三、與酰氯反應(yīng)合成酮,合成,四、共軛加成,第4章 穩(wěn)定化碳負(fù)離子的縮合反應(yīng),了解穩(wěn)定化碳負(fù)離子 明確穩(wěn)定化碳負(fù)離子的反應(yīng)性 掌握穩(wěn)定化碳負(fù)離子的重要縮合反應(yīng)及其 在有機合成中的應(yīng)用,【基本

56、要求】,穩(wěn)定化碳負(fù)離子的重要縮合反應(yīng)及其 在有機合成中的應(yīng)用,【重點難點】,第4章 穩(wěn)定化碳負(fù)離子的縮合反應(yīng),4.1 穩(wěn)定化碳負(fù)離子,4.1.1 穩(wěn)定化碳負(fù)離子及其形成,穩(wěn)定化碳負(fù)離子( A 為穩(wěn)定碳負(fù)離子的因素 ),4.1.2 碳負(fù)離子的穩(wěn)定化作用,一、共振穩(wěn)定化作用,二、鄰位正電荷的穩(wěn)定化作用,三、d 軌道的穩(wěn)定化作用,四、Li+ 配位穩(wěn)定化作用,4.1.3 穩(wěn)定化碳負(fù)離子的反應(yīng)性,一、親核取代,烷基化,酰基化及

57、縮合反應(yīng),親核性,二、親核加成,縮合反應(yīng),烴基化,4.2 羥醛縮合反應(yīng),3.2.1 一般的羥醛縮合,（1）反應(yīng)前后分子結(jié)構(gòu)的變化（2）反應(yīng)需要α-氫的參與（3）至少含有兩個α-氫時才會發(fā)生脫水（4）酸也可以催化,注意,堿催化機理,酸催化機理,4.2.2 交叉羥醛縮合,一、醛、酮反應(yīng)差異性控制,1、使用不含α-氫的醛、酮,注意：不含α-氫的醛、酮作為親電體的活性應(yīng)高于 含α-氫的醛、酮,苯基和羰基

58、的雙重活化作用,動力學(xué)控制的實驗條件：低溫、位阻大的強堿、非質(zhì)子型溶 劑、酮不過量、Li+為抗衡陽離子。熱力學(xué)控制的實驗條件：較高的溫度、相對較弱的堿、質(zhì)子型 溶劑、Na+ 或 K+ 為抗衡陽離子。,2、動力學(xué)控制和熱力學(xué)控制,動力學(xué)控制,熱力學(xué)控制,動力學(xué)和熱

59、力學(xué)控制,脫水形成穩(wěn)定的共軛體系,解釋反應(yīng)機理,二、定向的羥醛縮合,1、預(yù)制烯醇負(fù)離子,動力學(xué)控制,熱力學(xué)控制,2、通過烯醇硅醚 —— Mukaiyama 反應(yīng),烯醇硅醚的獲得,3、通過烯醇負(fù)離子合成等效體,三、類羥醛縮合,1、Mannich 反應(yīng) —— 胺甲基化反應(yīng),2、Henry 反應(yīng),3、潛在芳香體系,4.3 不同類型羰基化合物間的縮合反應(yīng),4.3.1 醛、酮 與 羧酸衍生物（酯）的縮合,一、預(yù)制的羧酸衍生物烯醇負(fù)離子,二

60、、使用不含α-氫的醛,4.3.2 羧酸衍生物（酯）與 醛、酮的縮合,三、活化的羧酸衍生物 —— Knoevenagel 縮合,X、Y: —COOR、—COOH、—COR、—CN、 —NO2 等吸電子基,常見的堿：胺、吡啶等弱堿,4.3.3 酯 與 酯的縮合,一、分子間酯縮合 —— Claisen 縮合,機理,二、分子內(nèi)酯縮合 —— Dieckmann 縮合,Dieckmann 縮合反應(yīng)只

61、適合于五、六元環(huán)的合成,解釋反應(yīng)機理,預(yù)測反應(yīng)產(chǎn)物,練 習(xí),4.3.4 分子內(nèi)的腈-腈縮合 —— Thorpe 反應(yīng),☆ 對切斷的啟示,4.4 烯烴合成法：C=C 的形成,3.4.1 Wittig 反應(yīng),Wittig 試劑,用途：定向形成 C=C 鍵,C=C 鍵的切斷,如何構(gòu)建下列分子中的 C=C 鍵,4.4.2 HWE 反應(yīng),Arbuzov 重排,3.4.3 烯烴復(fù)分解反應(yīng),Mo、W、Rh 等卡賓型催化劑,4.

62、4 烯烴合成法：C=C 的形成,烯烴合成法：C=C 的形成,B) Hydroboration,C) Hydroalumination with DIBAL: (iBu)2AlH,D) Dissolved Metal Reduction,II. Wittig Olefination,Preparation(Yilde),Reaction,Mechanism,Wittig Olefination,Wittig Olefination,

63、Stereochemistry of Wittig reaction,Stabilized yildes,Mechanism,e. g.,III. Horner-Wadsworth-Emmons Olefination,Horner reaction,HWE reaction,e. g.,Masamune-Roush modification:,Still modification:,Applications in natural pr

64、oduct synthesis:,IV. Olefin Metathesis,Mechanism,b) Catalysts,Applications of olefin metathesis:,Applications of olefin metathesis:,Applications of ring-closing metathesis,V. Tebbe’s reagent,VI. Selenoxide fragmentation,

65、Selenoxide fragmentation,Selenoxide fragmentation,Selenoxide fragmentation,第5章 不對稱合成,了解不對稱合成的意義 掌握不對稱合成中幾個常用術(shù)語的涵義 了解不對稱合成的原理和基本方法,【基本要求】,不對稱合成的涵義、原理和基本方法,【重點難點】,Chapter 5 Asymmetric Synthesis,,K. Barry Sharpless,Ry

66、oji Noyori,William S. Knowles,The Nobel Prize in Chemistry 2001,"for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions","for his work on chirally catalysed oxidation reactions",5.1 不對稱合成的意義,D

67、-葡萄糖,L-氨基酸,自然界的手性分子絕大多數(shù)是以單一對映異構(gòu)體的形式存在的，如糖是D-構(gòu)型的，氨基酸則是L-構(gòu)型的。由這些單一構(gòu)型的有機小分子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是具有手性的。生物大分子的這種不對稱性一方面決定了它們在進行各種生化反應(yīng)時具有極高的立體專一性，另一方面對外來的、互為對映異構(gòu)的化合物則表現(xiàn)出識別能力的差異，因而體現(xiàn)出不同的生理活性。當(dāng)對映異構(gòu)化合物以某種特定的用途，如作為治療藥物使用時，對映異構(gòu)體所表現(xiàn)出的

68、生理活性可能很不相同，甚至截然相反。,(S, S)-異構(gòu)體的甜度是蔗糖的200倍，而其他異構(gòu)體卻呈苦味,治療帕金森氏綜合癥的有效藥物,不能透過血腦屏障而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用,治療結(jié)核病的藥物,會導(dǎo)致失明,治療孕婦的早期妊娠反應(yīng),具有強烈的致畸活性,5.2 Basic Information,對映體和手性,1848年P(guān)asteur得到的酒石酸鹽晶體,生活中的鏡像,生活中的對映體 鏡象,,,,,,在立體化學(xué)中,不能與鏡象疊合的分子叫手性分