肝膽生物化學-精品課件

1、1,第十一章 肝膽生物化學,2,,,3,肝細胞物質代謝區(qū)域化——異質性 heterogeneity,不同部位的肝細胞獲得的氧和營養(yǎng)物質具有差異。,4,箭頭表示血流方向,以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細胞分為三條帶,I 帶 (門管周帶 periportal zone)III 帶 (小葉中心帶 centrolobular zone)II 帶 (介于I帶與III帶之間),5,第一節(jié) 肝在物質代謝中的作用,6,一 肝在

2、糖代謝中的作用,7,維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。,糖異生、 肝糖原的合成與分解、糖酵解途徑,肝內(nèi)進行的糖代謝途徑,III帶,I帶,8,脂肪酸的氧化脂肪酸的合成及酯化酮體的生成膽固醇的合成與轉變脂蛋白與載脂蛋白的合成脂蛋白的降解,在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。,二 肝在脂類代謝中的作用,9,在血漿蛋白質代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質（γ球蛋白除外

3、）清除血漿蛋白質（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用脫氨基、脫羧基、脫硫、轉甲基等（支鏈氨基酸除外） 清除血氨及胺類，合成尿素。,三 肝在蛋白質代謝中的代謝,10,脂溶性維生素的吸收維生素的儲存 維生素的運輸 維生素的轉化,四 肝在維生素代謝中的作用,11,激素主要在肝中轉化、降解或失去活性，這個過程稱為激素的滅活。,五 肝在激素代謝中的作用,12,第二節(jié) 肝的生物轉化作用,13,一些非營養(yǎng)物質在體內(nèi)的代謝轉變過

4、程稱為生物轉化。,一 生物轉化的概念,14,,內(nèi)源性：如激素、胺類等,外源性：如藥物、毒物等,非營養(yǎng)物質,肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功能。,對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質進行轉化，使其失活、或解毒；更為重要的是可使這些物質的溶解度增加，易于排出體外。,15,,,肝的生物轉化作用 ≠ 解毒作用 ＝ 致毒作用,16,Phase I， 第一相反應 Phase II， 第二相反應,二

5、 生物轉化反應的主要類型,氧化、還原、水解反應,結合反應,17,有些物質經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。,物質即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強的物質結合, 即第二相反應，才最終排出。,18,1 氧化反應——最多見的生物轉化反應,1) 微粒體依賴P450的加單氧酶系 其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。 存在于微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質網(wǎng)) 催化的基本反應RH+O2+NADPH+H+ ? R

6、OH+NADP++H2O,19,基本特點能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶（Mixed Function oxidase，MFO）。,20,2)線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在于線粒體內(nèi),催化的反應催化胺類氧化脫氨基生成相應的醛,21,3) 醇脫氫酶及醛脫氫酶系,存在于胞液中,催化的反應醇脫氫酶(alcohol deh

7、ydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸。,22,2 還原反應,3 水解反應,硝基還原酶類 (nitroreductase)偶氮還原酶類 (azoreductase)還原產(chǎn)物：相應胺類,多種水解酶類,23,結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、 毒物或激素均可發(fā)生結合反應,結合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨 酸、乙

8、酰基、甲基等物質或基團,4 結合反應,24,1)葡萄糖醛酸結合反應——最多見的結合反應,葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),催化酶葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronyl transferases, UGT),25,2)硫酸結合反應,硫酸供體3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS),催化酶硫酸轉移酶 (sulfate transferase ),26,3)谷胱甘肽結合

9、反應,環(huán)氧萘 谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽,谷胱甘肽S轉移酶 glutathione S－transferase，GST,27,5)甲基化反應,4)甘氨酸結合反應,甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),6)酰基化反應,28,直接致癌物,間接致癌物,,代謝活化,,解毒系統(tǒng)可活化間接致癌物,為什么又被稱為致毒系統(tǒng)？,29,Phase I

10、 Phase II GSH等親脂性 極性中間物 結合物（ 排出）非生物物質 DNA,,,,,,,生物體解毒/致毒系統(tǒng),化學致癌物的生物活化,,,,,,起始,DNA加合物,30,影響因素：年齡、性別、疾病、誘導物、

11、抑制物等意義：指導用藥,三 影響生物轉化作用的因素,31,第三節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝,32,,膽道系統(tǒng),肝分泌,膽囊濃縮,(肝膽汁),(膽囊膽汁),主要有機成分膽汁酸鹽(含量最高)、多種酶類等,一 膽汁,33,,肝膽汁與膽囊膽汁組成成分的比較 肝膽汁 膽囊膽汁顏色 金黃色，清澈透明 暗褐色，粘稠不透明比重 1.014

12、 1.040pH 7.1-8.5 5.5-7.7H20（%） 96–97 80-82膽汁酸（%） 0.2-2 1.5-10膽色素（%） 0.05-0.17 0.2-1.5膽固醇（%） 0.05-0.17 0.2-0.9脂 類（%） 0.05-0.0

13、8 0.2-0.5無機鹽（%） 0.2-0.9 0.5-1.1蛋白質（%） 0.1-0.9 1-4,,,,34,膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。,二 膽汁酸及分類,35,按結構分,按來源分,,初級膽汁酸(primary bile acid),次級膽汁酸(second

14、ary bile acid),牛磺膽酸,甘氨膽酸,膽酸,鵝脫氧膽酸,脫氧膽酸,36,初級膽汁酸肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結合型膽汁酸。,次級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸及結合型膽汁酸。,,,,,37,,初級膽汁酸的生成 部 位：肝細胞的胞液和微粒體中 原 料：膽固醇,膽固醇轉化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路,三 膽汁酸代謝,限速

15、酶：膽固醇7α-羥化酶,38,次級膽汁酸的生成,部位：小腸下段和大腸過程,初級膽汁酸,次級膽汁酸,39,膽汁酸腸肝循環(huán),膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，95 ％以上通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉變?yōu)榻Y合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔。,40,膽汁酸腸肝循環(huán)的過程,意義 將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。,41,① 受膽汁酸反饋調(diào)節(jié) 7α-羥化酶是限速酶 ② 受膽固醇的調(diào)節(jié) 膽固醇合成與膽汁酸合成具有協(xié)同

16、關系③ 受糖皮質激素和生長激素調(diào)節(jié) 促進7-α羥化酶活性,膽汁酸代謝的調(diào)節(jié),HMG CoA還原酶被膽汁酸抑制；高膽固醇膳食抑制此酶而激活7α-羥化酶,,膽固醇合成限速酶,42,1.促進脂類的消化與吸收,2.維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài),四 膽汁酸的功能,43,第四節(jié) 膽色素的代謝與黃疸,44,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。,一 膽色素,血紅蛋白

17、、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶，約70％來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。,,,45,二 膽紅素,,親脂疏水，對大腦具有毒性作用一)膽紅素的生成,46,膽紅素的生成過程,47,二) 膽紅素的轉運,意義：增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制 膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。,運輸形式： 膽紅素－清蛋白復合體,48,三) 膽紅素在肝中的轉化,攝取 膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞。然后在胞漿

18、與配體蛋白結合，轉運到滑面內(nèi)質網(wǎng)。,產(chǎn)物 主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結合膽紅素。,轉化 結合反應（主要結合物為UDP葡萄糖醛酸）,排泄 結合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。,49,結合膽紅素：與葡萄糖醛酸結合的膽紅素稱為結合膽紅素，又稱直接膽紅素。,游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結合的膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。,經(jīng)肝細胞轉化,未經(jīng)肝細胞轉化,50,兩

19、種膽紅素性質比較 游離膽紅素 結合膽紅素 血膽紅素 常見其他名稱 間接膽紅素 肝膽紅素 游離膽紅素 直接膽紅素與葡糖醛酸 未結

20、合 結合與重氮試劑反應 慢、 間接 快、 直接在水中的溶解度 小 大透過細胞膜的能力 大 小通過腎臟隨尿排出 不能 能,,,,51,結合膽紅素,膽素原,,腸 菌,葡萄糖醛酸,膽素,游離膽紅素,四)膽紅素在腸道中

21、的變化,,糞便中排出,52,三 膽素原的腸肝循環(huán),腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。,53,膽色素的形成及其腸肝循環(huán),54,55,正常血清膽紅素濃度1～16?mol/l (0.1 ～1mg/dl)4/5為游離膽紅素，其余為結合膽紅素,,高膽紅素血癥,體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝攝取、轉化、排泄過程發(fā)生障礙等因素引起血漿膽紅素濃度升高。,56,膽紅素的異常代謝

22、— 黃疸 黃疸：鞏膜、粘膜、皮膚黃染現(xiàn)象。黃疸血清膽紅素總量： >2mg/100ml 顯性黃疸 <2mg/100ml 隱性黃疸,四 黃疸,57,按血清膽紅素的來源溶血性黃疸 (hemolytic jaundice)肝細胞性黃疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黃疸(obstructive jaundice),58,原因：由于紅細胞在單核-吞噬細胞系統(tǒng)破壞