恩度肺鱗癌優(yōu)化策略探索科室會-20160220修改待加解說詞

1、血管靶向藥物肺鱗癌優(yōu)化策略探索？,江蘇先聲藥業(yè)市場部,晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察恩度簡明處方信息,主要內容,12509例 NSCLC回顧性分析：鱗癌主要見于男性患者，約占總體NSCLC的30%,晚期肺鱗癌仍然是晚期NSCLC的一個重要類型,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,ECOG 1594顯

2、示三代化療藥療效不受組織學類型影響,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,晚期肺鱗癌，療效進入平臺期，PFS 3-4個月,*非鱗癌包括：腺癌、大細胞癌和其他未確定類型的NSCLC,Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,三大臨床試驗共同證明在肺鱗癌領域培美曲塞療效不如對照組,NCCN自2012年起肺鱗癌明

3、確不推薦培美曲塞,對EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI，患者會出現(xiàn)迅速進展,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,中國的薈萃分析肺鱗癌EGFR突變率僅為9%，而西方數(shù)據(jù)低于3%,,,,NCCN guideline NSCLC 2013.V.2,,突變率低鱗癌患者即使EGFR突變，療效仍差于EGFR突變的肺腺癌患者,肺鱗癌EGFR-TKI治療存在問題

4、,大多數(shù)腫瘤抗血管生成藥物，因為毒性在晚期肺鱗癌的臨床試驗中都慘遭失敗,J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842； J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91J Clin Oncol. 2012 Aug 10;30(23):2829-36；J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):49-55.,初治NSCLC,比較紫杉醇+卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗在一

5、項隨機II期研究AVF0757g中，有9例患者死于治療相關毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等在貝伐珠單抗治療患者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的該研究中觀察到貝伐珠單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細胞組織學間的關聯(lián)，因此在后期的研究中入組標準排除鱗癌患者,貝伐珠單抗禁用于肺鱗癌,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,索拉非尼禁用于肺鱗癌,研究于2008-

6、2-18宣布提早終止中期分析索拉非尼治療組鱗癌患者的相關死亡增加(HR 1.85),鱗 癌,非鱗癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,血管靶向藥物在肺鱗癌的應用都是禁區(qū)嗎？,在II期研究[AVF0757g]中，6例出現(xiàn)危及生命的大出血（咯血或嘔血），4例為致死性。其中4例為鱗癌，5例在貝伐單抗低劑量組。該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀

7、細胞組織學間的關聯(lián)，因此在后期的研究中入組標準排除鱗癌患者,FDA：貝伐單抗禁止用于肺鱗癌治療,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,肺鱗癌的分子學分型,J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49,Oxnard GR, et al. J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104,,發(fā)病率約占肺癌的30

8、%；晚期肺鱗癌標準治療目前仍是第三代含鉑雙藥方案,療效進入平臺期；晚期肺鱗癌敏感性突變比率低，不推薦常規(guī)行EGFR突變和ALK基因檢測，無較好的靶向治療手段，生存率較腺癌低；正致力于尋找驅動基因及靶向治療藥物；大多數(shù)抗血管生成藥物(索拉非尼和貝伐珠單抗等)由于安全性問題禁用于晚期肺鱗癌的治療；晚期肺鱗癌仍然存在大量未盡的醫(yī)療需求！,晚期肺鱗癌一線治療現(xiàn)狀,J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601

9、.J Clin Oncol. 2002 Nov 1;20(21):4285-91.N Engl J Med 2002; 346:92–98.J Clin Oncol 2001; 19: 3210–3218.J Clin Oncol 2003; 21: 3016–3024.J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91。J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842。J Cl

10、in Oncol.2013; 31: 1097-1104.,晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察恩度簡明處方信息,主要內容,1997 年發(fā)現(xiàn)于Folkman實驗室，是一種動物體內天然存在的蛋白 含有184個氨基酸，分子量為20KD 具有強烈抑制血管生成的作用，幾乎無毒性 2006年，改構后的更穩(wěn)定更高活性的內皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,,更安全的抗血管生成藥物：內

11、皮抑素(Endostatin),Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,,,Endostar更高活性,HIF1-α（ VEGF關鍵觸發(fā)因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉移的關鍵）VEGFA(關鍵促血管生成因子)neuropilin 1（腫瘤細胞表面的VEGFR）EGFR （肺腺癌的驅動基因）

12、…………FGF-R1（鱗狀細胞癌的驅動基因）FGF-R2 （鱗狀細胞癌的驅動基因）,Endostatin對多種因子的下調作用,Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607,,18,ASCO2005—恩度III期臨床試驗,Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cel

13、l lung cancer (NSCLC) patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究,,,恩度III期臨床試驗設計,組長單位：中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內科隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心(24家)臨床試驗初治：復治= 2：1；試驗組：對照組= 2：1,P=0.0086,P=0.0067,（%）,王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer,

14、 2013，4(4): 440–448.,III期臨床研究中，試驗組鱗癌患者129例 (占試驗組總患者的40. 1 %),,恩度+NP方案顯著提高鱗癌患者的ORR,NP+恩度顯著延長晚期肺鱗癌TTP,王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440–448.,22,恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌Ⅳ期臨床研究,開放、大樣本、多中心單臂試驗,晚期NSCLC,FAS

15、集（2717例）,臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%),均為不能/不愿手術或放療患者,聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%,病理類型鱗癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),,主要終點:安全性、OS、TTP 次要終點：RR、CBR,Results of

16、 phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期臨床研究設計,恩度IV期試驗：肺鱗癌一線客觀療效,36.0%,83.3 %,ORR,CBR,,恩度聯(lián)合化療在肺鱗癌一線近期療效良好,Results of phase IV clinical trial of endosta

17、r with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度聯(lián)合化療在肺鱗癌患者遠期生存獲益顯示出卓越療效,恩度IV期試驗：肺鱗癌

18、一線遠期療效,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,（%）,841例肺鱗癌患者保持一致的安全性，未發(fā)生重度咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血僅為2.73%,恩度IV期試驗:未增加鱗癌患者咯血發(fā)生率,恩度Ⅲ期臨床研究、IV期臨床研究臨床試驗結果互相驗證：恩度聯(lián)合第

19、三代含鉑兩藥化療能突破單純化療瓶頸，能明顯提高肺鱗癌患者的RR、TTP，延長患者生存。分層分析顯示對肺鱗癌保持一致的安全性。令人關注的出血問題，其中鱗癌未見重度咯血報道，Ⅰ～Ⅱ度的咯血僅為2.73%。恩度為晚期肺鱗癌患者提供了一種新的治療選擇！,恩度治療晚期NSCLC的啟示,Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440–448.J Thorac Oncol. 2011;6: 1104–1109.J Clin O

20、ncol. 2002,20(21):4285-91.,恩度治療晚期肺鱗癌：安全有效！,晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察恩度簡明處方信息,主要內容,初治晚期肺鱗癌PS評分：0-2有可測量病灶年齡18-75歲性別不限,GP方案,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥,GP方案+恩度持續(xù)靜脈泵注

21、,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥NS 250ml + 恩度15mg, d1-d9，持續(xù)靜脈泵注,恩度維持至PD,GP方案聯(lián)合恩度持續(xù)靜脈泵注一線治療晚期肺鱗癌的臨床觀察,主要觀察指標：ORR,DCR,PFS，毒性反應,未PD,（浙江大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院 黃建瑾）,研究病例入組情況,一共入組53例晚期肺鱗癌患者,一般資料如下：,兩組患者近期療效比較n(

22、%),GP+恩度：ORR 51.9%、DCR 81.5%,歷史數(shù)據(jù)：全國 IV 期研究初治恩度肺鱗癌420例，RR：36.0%，DCR：83.3%,恩度組和對照組TTP分別為8.3個月和6.5月個月, （ p= 0.048）,恩度組顯著延長中位疾病進展時間(TTP),歷史數(shù)據(jù)：全國 IV 期研究初治肺鱗癌，恩度聯(lián)合化療的TTP是8.2個月,靜脈泵注恩度不增加化療不良反應,無咯血病例,恩度主要不良反應心臟毒副作用，發(fā)生率較低（只有1例發(fā)

23、生），安全性好，未增加化療的毒副反應,晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察恩度簡明處方信息,主要內容,總 結,恩度聯(lián)合化療治療晚期肺鱗癌有效率提高，TTP延長。恩度未增加鱗癌出血風險，心臟不良反應安全可控。給藥方式優(yōu)化： 每天15mg/m2 恩度靜脈泵給藥持續(xù)給藥到進展，初步研究顯示近期療效良好，安全性良好，尤其在一線肺癌患者，包括肺鱗癌中具有進一步探索價值,新劑量，新方法，恩

24、度為肺鱗癌患者的治療帶來了新的希望,通用名：重組人血管內皮抑制素注射液注冊商標：恩度，Endostar類別：生物制品一類新藥規(guī)格：15mg/3ml/支 貯藏：于2～8℃避光保存和運輸有效期：18個月批準文號：國藥準字S20050088作用機理：通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。適應癥：恩度聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小細

25、胞肺癌患者,恩度一般信息,恩度簡明處方資料,用法用量 靜脈給藥，臨用時將本品加入250～500 ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時。每次7.5mg/m2，連續(xù)給藥14天，休息一周，再繼續(xù)下一周期治療。連續(xù)應用四周期以上靜脈泵給藥，輸液泵，恩度15mg/m2 /d，NS +恩度30ml(3ml*10)，輸液泵最長每120h更換，連續(xù)治療7天，休息14天為1個周期，建議應用4-6周期化療前三天給藥，在腫瘤血管正?；翱谄谶M行化

26、療，可以增加化療療效胸/腹腔穿刺置單腔引流管，盡可能抽出胸/腹腔內積液后，予腔內注射恩度45~60mg/次（胸水45mg，腹水60mg），q3d(d1、4、7)， 連續(xù)3次為1療程,,不良反應 主要有心臟不良反應：輕度疲乏、胸悶、心慌、竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等。因心臟反應停止治療的患者僅占2.1‰。建議臨床應用過程中定期檢測心電圖，對有心臟不良反應的患者使用心電監(jiān)護，對有嚴重心臟病史

27、、疾病未控制者應在醫(yī)囑指導下使用。注意事項 過敏體質或對蛋白類生物制品有過敏史者慎用；有嚴重心臟病或病史者慎用。藥物相互作用 未系統(tǒng)研究過本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時，應注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。,恩度簡明處方資料,靜脈泵持續(xù)滴注可以顯著減輕不良反應發(fā)生率輕度的心臟不良反應臨床表現(xiàn)為胸悶、心慌、氣短、乏力，不需要用藥，大多數(shù)患者在停止輸液后癥狀消失。建議在治療前全面了解病人既往心臟疾病史

28、，每療程前常規(guī)心電圖檢查。用藥過程中酌情給予心電監(jiān)護，同時可以服用銀杏葉和復方丹參片等保護心臟，每30min巡視病房一次，觀察患者有無胸悶、心悸、呼吸困難、胸前區(qū)不適等癥狀。囑患者臥床休息，保持舒適體位，避免勞累，控制輸液速度和輸液量,防治措施,正確的使用方法避免不良事件發(fā)生,詳細了解病史：1.過敏體質或對蛋白質生物制品有過敏者慎用；2.有嚴重心臟病或病史者慎用。本品為無色澄明液體，如遇有沉淀、渾濁等異?，F(xiàn)象，不能使用；包裝損壞、過期