恩度科室會胸腹水20160220修改

1、先聲藥業(yè)市場部,2,目錄,惡性胸腔積液概述恩度治療惡性胸腔積液的臨床研究恩度簡介及用法用量,,惡性胸腹腔積液的發(fā)病情況,3,中國實用內(nèi)科雜志 2008年2月第28卷第2期：85-87中國醫(yī)刊2010年第54卷第4期：22-25Ayantunde AA, Ann Oncol.2007;18(5):945–949Ann Su rg, 1986,203: 644 - 651,惡性漿膜腔積液的量和生長速度與生存期密切相關，安全有效的治

2、療是臨床難題和挑戰(zhàn)。,傳統(tǒng)認為惡性胸腹腔積液的形成機制,4,Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301.Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7.,,,惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生機制,新近的研究表明：免疫調(diào)節(jié)因子白介素-2(IL-2)腫瘤壞死因子(TNF）干擾素(INF)等,5,誘導血管通透性的因子- 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）- 金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）等,以上

3、因素在惡性漿膜腔積液的形成中，起著重要作用,Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301.Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7.,惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生,血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是調(diào)控惡性漿膜腔積液發(fā)生、發(fā)展的關鍵介質(zhì)。多項研究表明：在人類多種腫瘤組織中存在VEGF高表達，腫瘤患者血清和漿膜腔積液中VEGF水平升高;這種漿膜腔積液中VEGF局域性升高，可能是VEG

4、F與其受體相互作用，刺激腫瘤細胞、間皮細胞分泌所致;抑制VEGF及其受體表達，可能減少惡性漿膜腔積液生成。,6,Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301.Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7.,,基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）,基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一個蛋白水解酶大家族，因其需要Ca++、Zn++等金屬離子作為輔助因子而得名?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

5、主要的生理作用是降解細胞外基質(zhì)。MMPs幾乎能降解ECM中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關鍵性作用。由于MMPs能促進腫瘤血管生成，提高腫瘤和漿膜血管的通透性，與惡性漿膜腔積液的發(fā)生、發(fā)展密切相關。,7,Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301.Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7.,針對VEGF、MMPs為靶點的治療（血管靶向治療）

6、可能會成為治療惡性腹腔積液的有效途徑,,,,惡性漿膜腔積液臨床治療策略,8,無癥狀或癥狀輕微,,有效的全身治療,化療敏感性腫瘤非小細胞肺癌惡性淋巴瘤激素受體陽性的乳腺癌卵巢癌等,,全身化療為主,漿膜腔積液癥狀嚴重，明顯影響生活質(zhì)量時,強化局部治療,,9,目錄,惡性胸腔積液概述恩度治療惡性胸腔積液的臨床研究恩度簡介及用法用量,,1997 年發(fā)現(xiàn)于Folkman實驗室，是一種動物體內(nèi)天然存在的蛋白 含有184個氨基酸，分子量

7、為20KD 具有強烈抑制血管生成的作用，幾乎無毒性 2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素：恩度(Endostar),10,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,,,Endostar更高活性,恩度抑制VEGF誘導的胞內(nèi)酪氨酸激酶

8、磷酸化信號,,11,Yun Ling et al, BBRC, 2007 Sep 14;361(1):79-84.,恩度(內(nèi)皮抑素)對VEGF家族的作用,12,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,VEGF-A,,,,,,,Endostatin(ENDOSTAR),,,Endothelial cell,,VEGF-C,,VEGF-B,恩度下調(diào)VEGF及受體的表達，并阻斷VEGF誘導VEGFR

9、酪氨酸磷酸化,發(fā)揮抗血管生成作用，包括通過抑制VEGFC信號通路發(fā)揮淋巴管生成的作用,BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res. 2003;63(23):8345-50.,恩度可以下

10、調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9的表達,13,Qinglong Guo Exp Biol Med (Maywood). 2008 Aug;233(8):1013-20.,恩度治療惡性漿膜腔積液的回顧,2007年初,安徽省立醫(yī)院胡冰在蘇皖兩省恩度臨床經(jīng)驗交流會上,首次報告了恩度治療胰腺癌并發(fā)腹腔積液的成功經(jīng)驗 ;同年，胡美龍等報告恩度治療惡性漿膜腔積液11例，有效率為 45.5%；2008年，陳群等報告治療惡性漿膜腔積液9例，有4例合并心包

11、積液，有效率達44.4%，臨床獲益率77.8%；此后，有關報道逐漸增多， 截至2014年共檢索到相關文獻60篇，但用法多種多樣，劑量15～60mg/次， 1次/3周～2次/周。,14,Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435–441,臨床觀察文獻--恩度治療惡性腹腔積液,,15,Chinese-German Journal of Clinical Oncology

12、 ,2011, 8:435–441,16,臨床觀察文獻─META分析資料歸納,患者經(jīng)病理或細胞組織學檢查證實晚期癌癥并經(jīng)B超、 CT及MRI明確胸腹腔內(nèi)積液 META納入15篇文獻，共1025例,秦叔逵 2014BOA,17,臨床觀察文獻-- META分析,,OR=0.3恩度聯(lián)合順鉑治療胸腹水，效果顯著優(yōu)于順鉑單藥治療,,秦叔逵 2014BOA,恩度治療惡性漿膜腔積液的單中心臨床研究,秦叔逵、華海清、王琳、陳映霞、劉

13、秀峰,18,Chin Clin Oncol ,2011, 9: 800–8044.,,19,基線積液定位一覽,Chin Clin Oncol ,2011, 9: 800–8044.,20,基線臨床特征一覽,Chin Clin Oncol ,2011, 9: 800–8044.,21,具體實施方案,未出現(xiàn)終止治療標準中所列情況者，最多可接受2療程治療。聯(lián)合含恩度的靜脈全身治療13例，15mg／d，靜滴。,Chin Clin Oncol

14、,2011, 9: 800–8044.,22,近期療效,*精確概率法檢驗(雙側(cè))差異無統(tǒng)計學意義（P=0.075）,QoL改善率 77.42%(24/31),Chin Clin Oncol ,2011, 9: 800–8044.,23,單中心臨床研究結(jié)論,采用恩度腔內(nèi)給藥模式治療惡性漿膜腔積液具有較好的效果，且在此給藥模式下與化療藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用，能夠明顯改善患者的生活質(zhì)量，耐受性好腔內(nèi)治療與局部熱療的聯(lián)合具有增效趨勢，有待深入觀

15、察。腔內(nèi)治療聯(lián)合含恩度靜脈全身治療優(yōu)于單純恩度腔內(nèi)治療，中位TTP明顯延長。究其原因，恩度靜脈全身治療加局部治療模式，通過降低循環(huán)血VEGF水平以及局部新生血管密度和積液的滲透壓，對腔內(nèi)積液再生有持續(xù)的控制作用，本研究結(jié)果也印證了這一推理。,Chin Clin Oncol ,2011, 9: 800–8044.,腔內(nèi)應用恩度和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液多中心、隨機對照臨床研究（CSCO-CLSG 0901),統(tǒng)計截止日期：2013.

16、9.4,24,秦叔逵 2014BOA,恩度治療惡性胸腹腔積液的多中心臨床研究,25,主要評價指標：ORR次要評價指標：TTP，PFS，EORTC-QLQ C3.0和安全性（NCI-CTC V3.0）,1:1:1,,,,秦叔逵 2014BOA,療效初步評價-分層分析（胸水）,26,秦叔逵 2014BOA,療效初步評價-分層分析（初治）,27,秦叔逵 2014BOA,安全性—AE數(shù)據(jù),28,秦叔逵 2014BOA,研究的初步結(jié)論

17、,恩度單藥治療惡性漿膜腔積液，安全有效；初治患者恩度組和恩度聯(lián)合順鉑組的療效優(yōu)于順鉑單藥組；在胸水中，恩度聯(lián)合順鉑組療效優(yōu)于單用順鉑單藥組，恩度單藥組也顯示出較好的療效。,29,秦叔逵 2014BOA,30,目錄,惡性胸腔積液概述恩度治療惡性胸腔積液的臨床研究恩度簡介及用法用量,,31,通用名：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液注冊商標：恩度，Endostar類別：生物制品一類新藥規(guī)格：15mg/3ml/支 貯藏：于2～8℃避

18、光保存和運輸有效期：18個月批準文號：國藥準字S20050088,恩度一般信息,32,恩度簡明處方資料,用法用量 靜脈給藥，臨用時將本品加入250～500 ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時。每次7.5mg/m2，連續(xù)給藥14天，休息一周，再繼續(xù)下一周期治療。連續(xù)應用四周期以上靜脈泵給藥，百特輸液泵，恩度15mg/m2 ，連續(xù)治療7天，休息14天為1個周期，建議應用4-6周期化療前三天給藥，在腫瘤血管正?；翱谄谶M行化療，

19、可以增加化療療效胸/腹腔穿刺置單腔引流管，盡可能抽出胸/腹腔內(nèi)積液后，予腔內(nèi)注射恩度45~60mg/次（胸水45mg，腹水60mg），q3d(d1、4、7)， 連續(xù)3次為1療程。,33,不良反應 主要有心臟不良反應：輕度疲乏、胸悶、心慌、竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等。因心臟反應停止治療的患者僅占2.1‰。建議臨床應用過程中定期檢測心電圖，對有心臟不良反應的患者使用心電監(jiān)護，對有嚴重心臟病史

20、、疾病未控制者應在醫(yī)囑指導下使用。注意事項 過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用；有嚴重心臟病或病史者慎用。藥物相互作用 未系統(tǒng)研究過本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時，應注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。,恩度簡明處方資料,總結(jié)和展望,惡性漿膜腔積液發(fā)生發(fā)展機制復雜，涉及較多的環(huán)節(jié)，無論是從已有的實驗研究，還是臨床實踐的現(xiàn)狀和需求來看，都有必要去進一步研究，積極探索尋找新的治療藥物和方法?？鼓[瘤

21、血管靶向治療，特別針對VEGF和MMPs靶點,將是治療惡性漿膜腔積液的新的策略和有效途徑。恩度單藥,或恩度聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)給藥治療惡性漿膜腔積液有效安全,已積累了許多臨床經(jīng)驗，值得積極探索和進一步試用；國內(nèi)的隨機對照、多中心臨床試驗正在進行之中。,34,35,恩度:NSCLC一線治療選擇(NCCN),30,36,恩度：黑色素瘤一線治療推薦方案,,《中國黑色素瘤診治指南2013版》,恩度聯(lián)合達卡巴嗪化療可顯著改善進展期患者的無進展生存及