t細(xì)胞中山大學(xué)免疫學(xué)

1、T淋巴細(xì)胞T lymphocyte,T淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育T淋巴細(xì)胞的表面分子T淋巴細(xì)胞的亞群T淋巴細(xì)胞的功能,T 淋巴細(xì)胞的發(fā)育階段,,,,,骨髓,胸腺,外周,T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育,功能性TCR表達(dá)自身MHC限制自身免疫耐受,,三個(gè)階段雙陰性階段(double negative, DN)： CD4-CD8-雙陽性階段(double positive, DP)： CD4+CD8+單陽

2、性階段(single positive, SP)： CD4+CD8-/CD4-CD8+,T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育,雙陰性細(xì)胞時(shí)期： 在分化早期，T細(xì)胞經(jīng)歷祖T細(xì)胞（pro-T cell）和前T細(xì)胞（pre-T cell），此時(shí)，胸腺細(xì)胞既不表達(dá)CD4，也不表達(dá)CD8，稱為雙陰性T細(xì)胞（DP細(xì)胞）。幾乎沒有TCR基因重排，細(xì)胞可向其他細(xì)胞譜系分化。隨后開始進(jìn)行TCR βγδ基因重排，細(xì)胞漿中出現(xiàn)CD3，但未表達(dá)在細(xì)胞膜表面

3、。此時(shí)已被定向朝T細(xì)胞分化，即為preT。雙陰性T細(xì)胞不能識別抗原，也不具有任何功能,T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育,雙陽性細(xì)胞時(shí)期： preT開始表達(dá)CD4和CD8，形成雙陽性T細(xì)胞。隨即TCRα和β鏈低密度表達(dá)于細(xì)胞表面，細(xì)胞漿內(nèi)有CD3合成，但細(xì)胞表面仍不表達(dá)CD3，雙陽性T細(xì)胞仍不具有任何功能。,T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育,單陽性T細(xì)胞時(shí)期： 細(xì)胞表面出現(xiàn)高密度TCRαβ和CD3，并組成TCR/CD3復(fù)合體。雙陽性T細(xì)胞經(jīng)歷陽性選擇和陰

4、性選擇過程，分化為成熟的CD4+或CD8+T細(xì)胞，能識別抗原介導(dǎo)免疫應(yīng)答并參與調(diào)節(jié)免疫。T細(xì)胞一旦成熟，就隨血液離開胸腺進(jìn)入外周免疫器官或外周血。,T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育,陽性選擇（positive selection）,與胸腺上皮細(xì)胞的MHCⅠ/Ⅱ反應(yīng) 過程: 雙陽性細(xì)胞在胸腺皮質(zhì)髓質(zhì)交界處與胸腺基質(zhì)細(xì)胞表面MHC I類或Ⅱ類分子發(fā)生相互作用，與之結(jié)合的T細(xì)胞克隆被選擇；不能與自身MHC分子發(fā)生有效結(jié)合的DP細(xì)胞克隆死亡。

5、 結(jié)果: 1. 排除所有非己MHC限制性T細(xì)胞克隆 2. 保存自身MHC限制性,T細(xì)胞發(fā)育中MHC分子的作用,與胸腺樹突狀細(xì)胞的自身抗原肽反應(yīng)過程: 能與自身抗原肽與MHC分子復(fù)合物高親和性結(jié)合的SP細(xì)胞，則停止發(fā)育，不能結(jié)合的SP細(xì)胞則離開胸腺繼續(xù)發(fā)育為識別非己抗原的T細(xì)胞.結(jié)果: 1.排除自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆, 產(chǎn)生自身耐受。 2.識別非己抗原與自身MHC分子結(jié)合的T細(xì)胞克隆存活,陰性選擇（nega

6、tive selection）,T淋巴細(xì)胞表面分子及作用,TCR-CD3復(fù)合物CD4和CD8分子協(xié)同刺激分子絲裂原結(jié)合分子其他,TCR為異源二聚體的跨膜分子，其肽鏈有αβγδ四種，TCR分為TCRαβ和TCRγδ兩種類型。CD3分子為跨膜分子，其肽鏈分γδεζη五種，胞內(nèi)區(qū)均含有免疫受體酪氨酸活化基序(ITAM)—YxxL/V，能轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識別抗原所產(chǎn)生的活化信號。,TCR-CD3復(fù)合物———識別抗原,,,表位接合區(qū),CD4分

7、子和CD8分子分別與MHCⅡ和Ⅰ類分子近膜末端非多態(tài)區(qū)結(jié)合。輔助TCR識別抗原，參與TCR-CD3活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。,,CD4和CD8分子——T細(xì)胞輔助受體,CD4和CD8分子結(jié)構(gòu)示意圖,CD4與MHCⅡ分子結(jié)合,CD4和CD8分子是T細(xì)胞的輔助受體,CD28CTLA-4ICOSPD-1CD2CD40LLFA-1和ICAM-1,協(xié)同刺激分子,CD28：傳遞T細(xì)胞活化的第二信號同源二聚體，配體為B7（B7-1/B7-2，又稱

8、 CD80/CD86；T細(xì)胞活化的重要協(xié)同刺激分子受體，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分化,協(xié)同刺激分子,CTLA-4(CD152)配體為B7；表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面；產(chǎn)生抑制信號，終止T細(xì)胞活化,協(xié)同刺激分子,7-3,,ICOS：配體為B7-H2；與CD28同源；在CD28之后起作用，促T細(xì)胞增殖PD-1：配體為PD-L1和PD-L2；表達(dá)于活化T細(xì)胞表面；抑制T細(xì)胞,協(xié)同刺激分子,CD40L(CD154)：雙向效應(yīng) 表達(dá)于活化T

9、細(xì)胞，與APC表面CD40結(jié)合； 參與B細(xì)胞的應(yīng)答，促進(jìn)APC和T細(xì)胞活化CD2(LFA-2)：結(jié)合LFA-3(CD58)；粘附分子LFA-1和ICAM-1：黏附作用,協(xié)同刺激分子,絲裂原結(jié)合分子與絲裂原結(jié)合可非特異性誘導(dǎo)靜息T細(xì)胞活化、增生和分化；常見的T細(xì)胞絲裂原PHA、ConA等。其它表面分子 細(xì)胞因子受體；FasL；MHC抗原等,T淋巴細(xì)胞表面分子及作用,T細(xì)胞與APC間主要輔助分子,T淋巴細(xì)胞亞群,根據(jù)所處

10、的活化階段分： 初始T細(xì)胞(naïve T cell) 效應(yīng)T細(xì)胞(effector T cell) 記憶性T細(xì)胞(memory T cell, Tm) 根據(jù)TCR類型分: TCRαβT細(xì)胞 TCRγδT細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞亞群,根據(jù)CD分子不同分： CD4+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞根據(jù)功能分： 輔助性T細(xì)胞(help T cell, Th)、 細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T

11、cell, Tc or CTL)、 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg),初始T細(xì)胞：從未接受Ag刺激的成熟T細(xì)胞；處細(xì)胞周期的G0期表達(dá)CD45RA和高水平的L-選擇素(CD62L)；主要功能是識別Ag，參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)；可分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。,初始、效應(yīng)和記憶性T細(xì)胞亞群,效應(yīng)T細(xì)胞：表達(dá)高親和力IL-2受體和CD45RO等；發(fā)揮免疫應(yīng)答作用存活期短不參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)，向

12、外周遷移。,初始、效應(yīng)和記憶性T細(xì)胞亞群,記憶性T細(xì)胞：處細(xì)胞周期的G0期，存活期長;表型與效應(yīng)T細(xì)胞相似，表達(dá)CD45RO；參與再次免疫應(yīng)答；根據(jù)CCR7的表達(dá)分兩個(gè)亞群: CCR7+;效應(yīng)性記憶T細(xì)胞TEM CCR7-;中央型記憶T細(xì)胞TCM,初始、效應(yīng)和記憶性T細(xì)胞亞群,αβT細(xì)胞： 約占T細(xì)胞的95～99%；識別與MHC分子結(jié)合的多肽；是參與特異性細(xì)胞免疫的主要細(xì)胞。γδT細(xì)胞：約占T細(xì)胞的1～5

13、%，主要分布于皮膚和粘膜；多數(shù)為CD4-CD8-雙陰性T細(xì)胞；TCR缺乏多樣性，主要識別非肽類分子，無MHC限制性；主要功能：抗感染，抗腫瘤,αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞亞群,CD4+T細(xì)胞：CD3+CD4+CD8-細(xì)胞;識別由13～17個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽，并受自身MHCⅡ類分子限制；活化后主要分化為Th細(xì)胞。 CD8+T細(xì)胞：CD3+CD4-CD8+;識別由8～10個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽，并受自身MHCⅠ類分子限制；活化后

14、分化為CTL細(xì)胞。,CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞亞群,Th、CTL和Treg細(xì)胞亞群,輔助性T細(xì)胞Th：Th1：分泌IFN-γ，TNF、IL-2等，參與特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答；Th2：分泌IL-4,5,10,13等，參與特異性體液免疫Th17：分泌IL-17等，參與固有免疫和某些炎癥,Th、CTL和Treg細(xì)胞亞群,CTL：通常指CD8+TCRαβT細(xì)胞Tc1：分泌細(xì)胞因子與Th1類似Tc2：分泌細(xì)胞因子與Th2類似,Th、CT

15、L和Treg細(xì)胞亞群,Treg:CD4+CD25+foxp3+；免疫負(fù)調(diào)節(jié)和免疫耐受；自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞nTreg：胸腺內(nèi)發(fā)育形成；與靶細(xì)胞直接接觸適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞iTreg：在外周經(jīng)誘導(dǎo)形成；主要有Tr1（分泌IL-10和TGF-β）和Th3（TGF-β）其他調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,CD4+Th細(xì)胞的功能CD8+殺傷性T細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能,T淋巴細(xì)胞的功能,CD4+Th細(xì)胞亞群： Th0→Th1,Th2，Th3,Th

16、17，CD4+Th細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)：受Ag性質(zhì)，局部微環(huán)境和細(xì)胞因子及APC表達(dá)的協(xié)同刺激分子等多種因素調(diào)控。Th1與Th2之間的相互調(diào)節(jié)和相互平衡,CD4+Th細(xì)胞的功能,CD4＋Th細(xì)胞亞群的效應(yīng)功能：Th1：產(chǎn)生IL-2,12,IFN-γ等，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染，引起以單個(gè)核細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)。Th2：產(chǎn)生IL-4,5,6,10等增強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，參與超敏反應(yīng)和抗寄生蟲免疫。,CD4+Th細(xì)胞的功能,

17、Th2細(xì)胞在體液免疫應(yīng)答中的作用,,Th17：分泌IL-17,刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌多種細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)。,CD4+Th細(xì)胞的功能,特異性連續(xù)殺傷靶細(xì)胞細(xì)胞毒作用釋放穿孔素和顆粒酶FasL/Fas結(jié)合,誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,CD8+殺傷性T細(xì)胞的功能,,,CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能,Th3：分泌TGβ-F,抑制Th1細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)。Tr1：分泌IL-10，通過抑制Mφ而間接抑制Th1分