固有免疫系統(tǒng)及其應答111.

1、第十二章 固有免疫,目的要求,掌握參與固有免疫應答的組織、細胞和效應分子；固有免疫應答的特點及其與適應性免疫應答的關系。熟悉固有免疫應答的作用時相。了解固有免疫的識別方式。,主要內容,參與固有免疫應答的組織屏障及其作用。固有免疫細胞及其作用：吞噬細胞，DC,NK細胞，γδT細胞，NKT細胞和B1細胞等。固有免疫效應分子及其主要作用：補體系統(tǒng)、細胞因子、防御素、溶菌酶和乙型溶素等。固有免疫應答的作用時相：瞬時和早期固有免疫階

2、段，適應性免疫應答誘導階段。固有免疫應答的特點：模式識別受體與病原相關分子模式及信號轉導途徑。固有免疫應答與適應性免疫應答的關系。,概 述,機體的免疫作用包括： ⑴ 非特異性免疫（nonspecific immunity） 亦稱固有免疫（innate immunity) ⑵ 特異性免疫（ specific immunity ） 亦稱適應性免疫(adaptive immunity),一、概

3、念 固有免疫應答，亦稱固有免疫（innate immunity）、天然免疫（natural immunity）或非特異性免疫（nonspecific immunity），是指機體在種系發(fā)生和進化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構成機體抵御病原生物入侵的第一道防線。,二、固有免疫的特點 1. 先天固有，可穩(wěn)定遺傳。 2. 免疫作用廣泛，無特異性。 3. 初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應，但無 免疫記憶性。

4、,4. 固有免疫也是適應性免疫應答的始動者。（1）可調控或影響適應性免疫應答的類型和強度。（2）適應性免疫應答的維持及其效應的發(fā)揮也必須有固有免疫的協(xié)助和參與。,第一節(jié) 固有免疫系統(tǒng)的組成,組織屏障固有免疫細胞固有免疫分子,固有免疫系統(tǒng)的組成 固有免疫屏障：皮膚粘膜屏障和局部屏障結構 固有免疫分子：補體系統(tǒng)、細胞因子、防御素、

5、 溶菌酶和乙型溶素等。 固有免疫細胞： 吞噬細胞、樹突狀細胞、γδT 細胞、NK細胞、NKT細胞、B1細 胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和 嗜酸性粒細胞

6、等。,,（一）皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用 1.物理屏障2.化學屏障3.微生物屏障,一、組織屏障及其作用,皮膚粘膜的屏障作用,,（一）皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用 1.物理屏障2.化學屏障3.微生物屏障（二）局部屏障1. 血－腦屏障2. 血－胎屏障,一、組織屏障及其作用,,,一、組織屏障及其作用,微生物屏障,,,,血－胎屏障,,,吞噬細胞樹突狀細胞NK細胞NKT細胞γδT細胞B-1細胞其他細胞

7、,二、固有免疫細胞,（一）吞噬細胞,吞噬細胞（phagocyte）中性粒細胞（neutrophil）單核細胞（monocyte）巨噬細胞（marophage）,,,單核巨噬細胞,單核細胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右）。,巨噬細胞的主要生物學功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導炎癥反應殺傷靶細胞,（一）吞

8、噬細胞,吞噬和清除病原體,識別機制：識別與結合抗原物質表達的“非己”分子,,吞噬和清除病原體,識別機制：識別與結合抗原物質表達的“非己”分子殺傷機制：氧依賴性殺菌系統(tǒng)：ROI、RNI氧非依賴殺菌系統(tǒng)：酸性環(huán)境、溶菌酶、防御素消化和降解－抗原提呈,巨噬細胞的主要生物學功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導炎癥反應殺傷靶細胞,（一）吞噬細胞,加工提呈抗原,將抗原降解為小分子肽段與MHC分子結合表達于細胞表面

9、同時表達共刺激分子：B7,加工提呈抗原,將抗原降解為小分子肽段與MHC分子結合表達與細胞表面同時表達共刺激分子：B7是一種專職APC,巨噬細胞的主要生物學功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導炎癥反應殺傷靶細胞,（一）吞噬細胞,參與和促進炎癥反應,分泌MIP-1、IL-8等募集、活化更多吞噬細胞、淋巴細胞。分泌多種促炎癥細胞因子。,巨噬細胞的主要生物學功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導炎癥反應

10、殺傷靶細胞,（一）吞噬細胞,殺傷靶細胞,直接殺傷：蛋白水解酶、溶細胞素分泌TNF-α：細胞凋亡ADCC,巨噬細胞的活化,巨噬細胞的激活,ADCC效應,（二）樹突狀細胞（dendritic cell）,,成熟DC的生物學特征及其功能,共同特征* 形態(tài)上呈樹突狀* 高表達MHC-II類抗原和多種粘附分子等* 吞噬功能較低,抗原提呈能力強;* 誘導初始T細胞活化唯一的APC,DC的生物學功能 * 抗原提呈功能：

11、吞噬（不成熟DC)：受體介導的吞噬、強大吞飲; 提呈抗原(成熟DC)：MHC分子提呈抗原； * 參與淋巴細胞的分化、發(fā)育：TDC-T Cell; * 參與免疫記憶：FDC-B Cell * 參與免疫調節(jié)：分泌CKs如IL-12等.,,（三）NK細胞（natural killer）,來源于骨髓淋巴樣干細胞主要分布于外周血和脾;表面標志：CD56、CD16；沒有TCR、mIg表達多種與殺傷活化或殺傷抑制有關的受體,

12、,NK細胞表面與其殺傷活化和殺傷抑制有關的受體（一）NK細胞表面識別HLA-Ⅰ類分子的活化或抑制性受體1、殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）2、殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）3、KIR和KLR的作用及其意義,1、殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）,2、殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）,3、KIR和KLR的作用及其意義 共表達、均結合HLAⅠ類分子； 生理情況下，抑制性受體作用占主導地位 原因： KL

13、R (CD94/ NKG2A )，KIR2DL/ 3DL與MHCⅠ類分子親和力高于活化受體；活化受體是抑制性受體的調節(jié)受體 意義：識別自己和非己,,NK細胞表面與其殺傷活化和殺傷抑制有關的受體（二）NK細胞表面識別非HLAⅠ類分子配體的殺傷活化受體 具有自然細胞毒作用的受體，通常在KIR/KLR喪失識別自我能力時發(fā)揮作用 1、NKG2D：識別的配體是MICA和MICB； 2、自然細胞毒性受體 （1

14、）NKp46和NKp30 （2）NKp44 識別的配體目前還不十分清楚；,識別的配體是MHC Ⅰ類鏈相關的A／B分子(MHC class Ⅰ chain—related molecules A／B，MICA／B)。MICA和MICB主要表達于乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌和肺癌等上皮腫瘤細胞表面，而在正常組織細胞表面缺失。,,,2、自然細胞毒性受體,,,NK細胞可殺傷“丟失自我（self-missing）”的靶細胞Se

15、lf-missing：表面MHC分子表達低下或缺失這是對特異性細胞免疫的重要補充效應T細胞作用受MHC限制性許多腫瘤細胞及病毒感染細胞MHC分子表達缺失,,特點： 不需抗原致敏直接殺傷； 無特異性抗原識別受體； 非特異性識別，殺傷作用出現(xiàn)早。 參與ADCC,,NK細胞的殺傷機制穿孔素/顆粒酶途徑Fas（死亡受體）與F

16、asL途徑TNF-α與TNFR-Ⅰ途徑主要生物學功能：抗感染、抗腫瘤、免疫調節(jié),,凋亡,,,NK細胞殺傷靶細胞電鏡圖,ADCC作用,抗體與靶細胞結合后，通過其Fc段與殺傷細胞表面的Fc受體結合，增強殺傷細胞對靶細胞的殺傷能力。,antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用,（四） NKT細胞,同時表達CD56（小鼠NK1.1）和TCR-CD3生物

17、學功能：細胞毒作用；分泌細胞因子，發(fā)揮免疫調節(jié)作用；參與炎癥反應。,特征： TCR 缺乏多樣性； 直接識別某些完整的多肽抗原； 無MHC限制性； 識別抗原種類有限；生物學功能： 抗感染、抗腫瘤、免疫調節(jié),（五）γδT細胞,其他固有免疫細胞,嗜酸性粒細胞胞漿內含嗜酸性顆?？辜纳x感染中起重要作用,嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞和肥大細胞可引起速發(fā)型超敏反應等。,其他固有免疫細胞,三、固有

18、免疫分子,補體系統(tǒng)細胞因子抗菌肽溶菌酶乙型溶素等,,,,,,溶菌酶分子及其鍵連水分子中H和D的三維排列結構,,,溶菌酶對斷奶仔豬生產性能的影響,,黃色部分為病毒膜，藍色部分為細胞膜紅色部分為防御素,固有免疫細胞的識別受體 模式識別受體（PRR） 直接： 病原相關（PAMP） 共有、高度保守 識別 分子模式

19、特定的分子結構 調理性受體（opsonic receptor） 通過FcR和CR識別攝取抗體、補體結合的病原體等抗原性異物。,第二節(jié) 固有免疫應答的分子識別,,一.模式識別受體（pattern recongnition receptor,PRR） 指存在于固有免疫細胞表面的一類能夠直接識別

20、結合病微生物或宿主凋亡細胞表面某些共有的特定分子結構的受體。PRR是胚系基因直接編碼，較少多樣性，包括： 模型PRR:甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體 分泌型PRR: MBL、C反應蛋白,二.病原相關分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP) 是PRR識別結合的配體分子，主要指病原微生物表面共有的高度保守的分子結構，也包括宿主凋亡細胞表面某些共有的特

21、定分子結構。 分布廣泛，包括：G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽、細菌和真菌的甘露糖、凋亡細胞表面的磷脂酰絲氨酸等。,模式識別受體介導的信號轉到途徑,,不表達特異性抗原識別受體； 特殊信號傳導途徑； 不經克隆擴增,三、固有免疫應答的識別特點,第三節(jié) 固有免疫應答,一、固有免疫應答作用時相瞬時或即刻固有免疫應答階段早期固有免疫應答階段適應

22、性免疫應答誘導階段階段,,1.瞬時固有免疫應答階段,1、作用發(fā)揮時間 感染0-4h之內2、參與成分 病原體 ↓ 體表屏障： 阻止病原體粘附——即刻免疫防衛(wèi) ↓ Mφ、N： 吞噬、補體旁路途徑——殺菌防衛(wèi)3、作用后果 絕大多數(shù)病原體感染終止于此時相,,2.早期固有免疫應答階段,1、作用發(fā)揮時間 感染4-96h之內2、參

23、與成分 吞噬細胞 →活化：吞噬、殺傷功能↑ 分泌功能：CKs 血管通透性↑：免疫分子進入感染部位 趨化作用：炎癥吞噬細胞進入感染部位 激活NK、γδT細胞 誘導特異性免疫應答 NK、TcRγδT細胞 免疫分子（C、Ab、急性期蛋白）3、作用后果 抗感染能力↑

24、；清除病原；炎癥反應,,3.適應性免疫應答誘導階段,1、作用發(fā)揮時間 感染96h之后2、參與成分 專職APC——活化Mφ——局部淋巴結 活化DC將加工處理的抗原——局部淋巴結 ↓ 抗原提呈細胞與抗原特異性淋巴細胞相互作用

25、 ↓ 特異性免疫應答3、作用后果 誘導產生特異性免疫應答,二、固有免疫的應答特點,1.非特異作用，抗原識別

26、譜廣；2.表面具有多種趨化因子的受體3.活化的細胞未經克隆擴增即可迅速產生免疫效應4.固有免疫細胞壽命較短，不產生免疫記憶，一般也不形成免疫耐受,第三節(jié) 固有免疫應答,三、固有免疫應答與適應性免疫應答的關系啟動適應性免疫應答 抗原提呈影響適應性免疫應答的類型 細胞因子、Th細胞,,固有免疫細胞啟動并參與適用性免疫應答,細胞因子和免疫調節(jié),第三節(jié) 固有免疫應答,三、固有免疫應答與適應性免疫應答的關系啟動適應性免疫應答