免疫系統(tǒng)疾病及其藥物治療

1、免疫系統(tǒng)疾病及其藥物治療,北京大學(xué)第三醫(yī)院胡永芳,主要內(nèi)容,免疫應(yīng)答 免疫抑制 免疫抑制劑 免疫刺激 免疫刺激劑 （生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑）,,,器官移植,自身免疫性疾病,先天性免疫（天然性）適應(yīng)性免疫（獲得性）,,,腫瘤，感染和免疫抑制,免疫器官和組織,免疫系統(tǒng)(Immune system)是人和高等動物識別自我和非己、引發(fā)免疫效應(yīng)和最終維持自身穩(wěn)定的組織系統(tǒng),免疫器官,免疫器官,,中樞免疫

2、器官(central immune organ),外周免疫器官(Peripheral immune organ),胸腺、骨髓，多能造血干細(xì)胞在這些部位產(chǎn)生、并發(fā)育、陳熟為免疫細(xì)胞,淋巴結(jié)、脾臟及皮膚/黏膜系統(tǒng)，陳熟免疫細(xì)胞定居發(fā)生免疫應(yīng)答的場所,免疫細(xì)胞,,淋巴細(xì)胞,單核巨噬細(xì)胞B細(xì)胞樹突狀細(xì)胞,,免疫效應(yīng)免疫調(diào)節(jié),輔佐細(xì)胞,,,,T淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞,,抗原提呈細(xì)胞 (APC),其他參與某一環(huán)節(jié)的免疫應(yīng)答的細(xì)胞,

3、,,Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的肥大細(xì)胞、噬堿粒細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的中性粒細(xì)胞、噬酸粒細(xì)胞,,抗原提呈細(xì)胞(APC)染色,,抗原提呈細(xì)胞(APC)電鏡照片,免疫分子,抗體,補(bǔ)體,細(xì)胞因子,免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子免疫系統(tǒng)內(nèi)部、免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)間信息傳遞的介質(zhì)對免疫識別與排斥、對機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起著重要的協(xié)調(diào)作用,抗原(Antigen, Ag) 一類能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)使之產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答、并能 與相應(yīng)免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體和致敏淋巴細(xì)胞）在體內(nèi)

4、發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)，亦稱免疫原(immunogen) 抗體(Antibody, Ab) 是由抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生的具有特異性的免疫球蛋白?？贵w由所含氨基酸的種類和排列順序的不同組成了400多種。依據(jù)理化性質(zhì)和免疫學(xué)性質(zhì)分為5種類型，IgG，IgA，IgM，IgE，IgD,抗原的兩種基本特性,免疫原性(Immunogenicity)抗原能刺激特異性免疫細(xì)胞、使之活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)(抗體或免疫效應(yīng)細(xì)胞)

5、 ?？乖?Antigenicity)抗原與相應(yīng)的免疫效應(yīng)物質(zhì)(抗體或免疫效應(yīng)細(xì)胞)發(fā)生特異性結(jié)合,完全抗原(complete antigen) 具有免疫原性和抗原性的物質(zhì)，如大多數(shù)蛋白質(zhì)、細(xì)菌、病毒等。 半抗原(hapten)或不完全抗原(incomplete antigen) 多為小分子物質(zhì)，單獨(dú)作用時無免疫原性，但與蛋白質(zhì)載體結(jié)合后可具有免疫 原性，如大多數(shù)多糖、類脂、某些藥物等 免疫耐受(immun

6、e tolerance)，耐受原(tolerogen) 抗原可誘導(dǎo)相應(yīng)淋巴細(xì)胞克隆對該抗原表現(xiàn)為特異性無免疫應(yīng)答狀態(tài) 超敏反應(yīng)(hypersentivity)，變應(yīng)原(allergen) 抗原引起機(jī)體發(fā)生病理性免疫應(yīng)答,抗原-基本概念,抗原的類型,根據(jù)抗原性質(zhì)：完全抗原、半抗原根據(jù)抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體是否需要Th細(xì)胞輔助：胸腺依賴性抗原(Thymus-dependent antigen, TD-Ag)：如：多

7、數(shù)蛋白質(zhì)抗原 胸腺非依賴性抗原(Thymus-independent antigen, TI- Ag)：如：細(xì)菌脂多糖，聚合毛素,,醫(yī)學(xué)上常用抗原,狂犬病病毒,腺病毒,口蹄疫病毒,病毒（viruses）,流感病毒,真菌,,,白色念珠菌 (1,000X oil),瘧原蟲,T細(xì)胞表位(T cell epitope),抗原決定簇 (antigenic determinant, AD)，抗原分子中決定抗原特異性的特殊化

8、學(xué)基因，又稱表位(epitope) T細(xì)胞表位， T細(xì)胞受體(TCR)所識別的表位 10-20個左右氨基酸組成的小分子多肽 主要存在于抗原分子的疏水區(qū)，不位于抗原分子的表面 須由APC將抗原加工處理為小分子多肽并與MHC分子結(jié)合，然后才 能被TCR識別,B細(xì)胞表位(B cell epitope),與抗體和BCR結(jié)合的表位(約6～7個氨基酸殘基或糖基),天然抗原(多價-多個抗原決定簇),抗原分子中的T細(xì)胞抗原決定表

9、位和B細(xì)胞抗原決定表位,,,,B細(xì)胞表位,T細(xì)胞表位,免疫應(yīng)答,免疫應(yīng)答(immune response, Ir)是指機(jī)體免疫系統(tǒng)接受抗原刺激后，淋巴細(xì)胞特異性識別抗原（表位），發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的全過程。,,體液免疫,先天性和適應(yīng)性免疫,先天性免疫及天然免疫初級的、不需要接觸抗原作用廣泛，特異性差效應(yīng)器：補(bǔ)體、粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞獲得性免疫及適應(yīng)性免疫

10、需抗原接觸，特異性高效應(yīng)器：T淋巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞,免疫應(yīng)答的類型主要取決于抗原的質(zhì)和量 機(jī)體免疫功能狀態(tài)和反應(yīng)性,免疫應(yīng)答的類型,非己,機(jī)體,自身,,,,生理性免疫應(yīng)答(免疫保護(hù)）,非己,機(jī)體,自身,,,,病理性免疫應(yīng)答(免疫損傷）,正常,異常,超敏反應(yīng),免疫功能低下或缺失,自身免疫疾病,X-PO4,DG PIP2,,,,,,,,,,,,,,,,,,PKC,PLCγ1,,,,,,,,

11、v,,,,,,,,,,,,T細(xì)胞受體,IL-2受體,,-PO4,蛋白酪氨酸激酶(Src,lck,fyn,zap70),,IP3,,X,Ras,Raf-1,Mek,絲裂原活化蛋白激酶,Vav或GRB2/sos,PO4-,Fos/jun表達(dá)增高,NFATc,NFATc,,NFATn,NFATc,,,,[Ca2+] 增高,,X鈣調(diào)磷酸酶,,,,,,Cdk2,,增殖,IL-2 mRNA,,,IL-2 蛋白,免疫抑制,免疫抑制劑用于器

12、官移植和自免疫性疾病 腎上腺皮質(zhì)激素 甲潑尼龍、潑尼松 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 環(huán)孢素、他克莫司和西羅莫司 抗代謝/抗增殖 硫唑嘌呤、咪唑立賓 抗體制劑 抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗胸腺細(xì)胞球蛋 白、抗細(xì)胞因子受體單克隆抗體 其它 百令膠囊、 雷公藤總甙,,,免疫抑制藥物作用于細(xì)胞周期的時相,局部損傷 活化信號 靜止期 T細(xì)

13、胞 OKT3，ALG CsA,FK506 Rapamycin MM

14、F, AZA 活化早期 活化后期 DNA合成 有絲分裂,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,G0,G1,s,M,G2,The cyclosporin story,Jean Francois Borel,,,第三個時代：1972年Borel 發(fā)現(xiàn)了環(huán)孢素1978年Calne用于腎臟移植1983年FDA批準(zhǔn)上市器官移植

15、劃時代的革命性變化,,Sir Roy Calne,,環(huán)孢素常用制劑,山地明注射劑 250 mg/5 mL新山地明軟膠囊 10 mg×60新山地明軟膠囊 25 mg×50田可膠囊 25 mg×50新賽斯平 25 mg×50,環(huán)孢素 (cyclosporine, CsA),器官

16、移植。 治療和預(yù)防移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD)。 自身免疫性疾病(T 細(xì)胞介導(dǎo)的各種疾?。?,強(qiáng)直性脊柱炎Ankylosing spondylitis,3-6mg/kg/d，分兩次服用待癥狀明顯改善后緩慢減量至3-6mg/kg/d療程一般為3-6個月,Psoriasis of the hand （銀屑病）,Psoriasis（銀屑?。?Dermatitis Herpetiformis:   M

17、outh Mucosa （口腔黏膜皰疹樣皮炎）,Uveitis（眼色素層炎、葡萄膜炎）,,環(huán)孢素不良反應(yīng),毛發(fā)增生,腎臟毒性,高血壓,抽筋,抽筋,痤瘡,抽搐,頭痛,牙齦增生,腹瀉,白細(xì)胞減少,感覺異常,惡心/嘔吐,,,,,治療藥物監(jiān)測,治療藥物監(jiān)測(Therapeutic Drug Monitoring, TDM) 藥物治療過程中，觀察藥物療效的同時，定時采集患者的體液，測定其中的藥物濃度，以藥動學(xué)和藥效

18、學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，使給藥方案個體化達(dá)到滿意的療效和避免發(fā)生毒副反應(yīng)為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的實(shí)驗(yàn)室依據(jù),環(huán)孢素的治療反應(yīng)：腎臟移植,發(fā)生反應(yīng)者的%,環(huán)孢素谷血濃度,環(huán)孢素谷血濃度(C0)的靶范圍,( kahan 2002, Keown 2002, Levy, 2001 ),環(huán)孢素給藥后2小時全血(C2ng/mL)目標(biāo)水平,Pfeffer P. et al. ATC2002:1038,環(huán)孢素C2治療窗濃度,C2: 1200

19、 ? 1400 ng/mL,C2: 1000 ? 1200 ng/mL,C2: 800 ? 1000 ng/mL,理想治療窗濃度：1000 ? 1400ng/mL,環(huán)孢素在肝臟的代謝,環(huán)孢素與其他藥物相互作用,,降低環(huán)孢素藥物濃度的藥物（CYP3A誘導(dǎo)劑） 卡馬西平 苯妥英 苯巴比妥類 St John’s wort、 利福平,避免與具有潛在腎毒性的藥物合用 例如，氨基糖苷類抗生素、抗真菌藥和非甾體類抗炎

20、藥與可能引起高血鉀的藥物合用時須注意 例如，ACE抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、保鉀利尿劑,環(huán)孢素與其他藥物相互作用,增加環(huán)孢素藥物濃度的藥物 氯喹、膽汁酸（增加吸收）。 鈣通道阻滯劑、大環(huán)類抗生素（CYP3A的抑制劑） 皮質(zhì)激素（最重要是這些藥物常合并使用) 雌二醇。 葡萄柚汁、酮康唑、伊曲康唑和西咪替丁等（CYP3A的 抑制劑）,他克莫司（普樂可復(fù)） (Tac

21、rolimus, Fk506),預(yù)防實(shí)體器官排斥反應(yīng)的發(fā)生。 排斥反應(yīng)發(fā)生后的補(bǔ)救治療 腎移植患者：口服每日０.1～0.3mg/kg,分兩次服用；肝移植患者：口服每日０.15～0.2mg/kg,分兩次服用,他克莫司不良反應(yīng),高血糖（影響胰島β細(xì)胞，糖耐量降低 腎臟毒性、神經(jīng)毒性（震顫、頭痛、 運(yùn)動障礙和癲癇發(fā)作） 高血壓 高血脂,他克莫司谷血濃度(ng/ml)靶范圍,西羅莫司(sirolimus)雷帕霉素(rapa

22、mycin, RPM),與環(huán)孢素和皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，預(yù)防實(shí)體器官排斥反應(yīng)的發(fā)生 對于已發(fā)生或很可能與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相關(guān)的腎毒性患者，常用RPM與MMF或Pred聯(lián)合應(yīng)用避免永久性的腎損害 預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎和巨細(xì)胞病毒感染 13歲以上兒童，體重小于40kg 初始劑量：每日1mg/m2 負(fù)荷劑量：每日3mg/m2 肝功能損害患者維持劑量減少1/3,西羅莫司的不良反應(yīng),劑量依賴

23、性的高膽固醇和高血脂腎毒性數(shù)據(jù)不充足貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少低血鉀和高血鉀發(fā)熱和胃腸道癥狀,麥考酚嗎乙酯 (Mycophenolate Mofetil, MFF )霉酚酸酯，驍悉(Cellcept),預(yù)防和治療腎、肝、心臟及骨髓移植的排斥反應(yīng)常與糖皮質(zhì)激素類藥及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑合用腎移植患者：每日2次，每次1g黑種人的腎臟和心臟移植: 每日2次，每次1.5g進(jìn)食可使Cmax降低近40%，空腹服藥,藥物相互作用,與抗酸

24、劑氫氧化鋁或氫氧化鎂合用，減少霉酚酸酯的吸收，應(yīng)分開服用影響肝腸循環(huán)的藥物如考來烯胺，可與霉酚酸酯的代謝活性產(chǎn)物霉酚酸(MPA)結(jié)合，降低血漿中MPA的濃度更昔洛韋和阿昔洛韋可與MPA的無活性代謝產(chǎn)物葡萄糖苷酸酚(MPAG)競爭從腎小管排泄,霉酚酸酯的不良反應(yīng),胃腸道系統(tǒng)的癥狀：腹瀉和嘔吐血液系統(tǒng)的癥狀：白細(xì)胞減少巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的膿毒血癥機(jī)會增加,硫唑嘌呤（依木蘭）

25、 (Azathioprine, Aza),器官移植血管炎、系統(tǒng)紅斑性狼瘡、多動脈炎結(jié)節(jié)、皮肌炎、韋格納肉芽腫類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎性腸疾?。o征候）重癥肌無力用于急性白血病細(xì)胞毒的維持治療通常維持量在2.0-2.5 mg/kg,硫唑嘌呤的不良反應(yīng),劑量依賴性的骨髓抑制，5%的病人由于骨髓抑制需要減少劑量或撤藥肝臟毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高或膽汁淤積性黃疸過敏現(xiàn)象，例如發(fā)燒、僵直、皮疹和間質(zhì)性的腎炎較常見（2%病人）長期治療增加了

26、腫瘤的危險性（特別是淋巴瘤）藥物合用時的不良反應(yīng)別嘌呤顯著抑制了其代謝，與別嘌呤合用時，劑量減少75%與抑制葉酸代謝的抗生素（甲氧芐氨嘧啶和復(fù)方新諾明）合用時，骨髓抑制的危險增加,硫唑嘌呤的安全性,在以下情況需停藥白細(xì)胞計數(shù)<4.0×109/L或中性粒細(xì)胞計數(shù)<2.0×109/L血小板計數(shù)<150×109/L或出現(xiàn)血小板減少的臨床體征天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或堿性磷

27、酸酶高于正常值的2倍如果病人肝、腎功能不全應(yīng)該增加檢測血樣的次數(shù)。少數(shù)病人為硫唑嘌呤純合子慢代謝者（通過硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶），骨髓抑制的危險性特別大,咪唑立賓（布累迪寧，布雷青霉素） (Mizoribine),抑制器官移植時的排斥反應(yīng) 骨髓抑制等不良反應(yīng)較硫唑嘌呤小 口服：初始劑量為每日2～3mg/kg,分2～3服用 維持劑量為每日1～2mg/k

28、g,分2～3服用,抗體制劑,單克隆抗體的制備,,抗胸腺細(xì)胞球蛋白抗淋巴細(xì)胞球蛋白,Structures of Antilymphocyte Antibodies 抗淋巴細(xì)胞抗體的結(jié)構(gòu),Basiliximab(chimeric monoclonal),Daclizumab(humanized monoclonal),OKT3(monoclonal),Atgam, Thymoglobulin(polyc

29、lonal),MouseHumanHorse, Rabbit,,T細(xì)胞全面抑制劑,抗淋巴細(xì)胞血清(Antilymphocyte serum, ALS)抗淋巴細(xì)胞球蛋白(Antilymphocyte globulin, ALG)抗胸腺細(xì)胞球蛋白(Antithymocyte globulin, ATG),臨床應(yīng)用,治療、預(yù)防急性排斥反應(yīng)治療耐激素性排斥反應(yīng)，即激素沖擊未逆轉(zhuǎn)的排斥反應(yīng)血管性排斥反應(yīng)Scr迅速升高或出現(xiàn)無尿,每日

30、1.5mg/kg（給藥時間超過4-6h)，療程7-14d,抗CD3單克隆抗體(Anti-CD3 monoclonal antibody, anti-CD3MAb, OKT3),治療難治性急性器官排斥反應(yīng)術(shù)后早期腎功能不良，發(fā)生、發(fā)生急性腎小管壞死 成人推薦劑量：每日5mg；兒童體重<30kg，每日2.5mg。加入生理鹽水中外周靜脈輸注。療程7-14d 治療期間CsA減量或停用，治療結(jié)束前2-3d加用CsA,抗細(xì)

31、胞因子受體單克隆抗體 抗IL-2R(抗-CD25)抗體達(dá)克珠單抗（塞尼哌）(ZENAPAXR, Daclizumab)巴利昔單抗（舒萊）(SimulectR, Basiliximab),T細(xì)胞表面IL-2R的a 亞單位結(jié)合，阻斷T細(xì)胞增值和分化預(yù)防急性期排斥反應(yīng)移植當(dāng)天及術(shù)后4d各一次舒萊，每次15-20mg每隔14d靜脈給予賽尼哌1mg/kg，共5次,器官移植免疫抑制的目標(biāo),主要目標(biāo)– 預(yù)防同種異源移植物由于排斥而丟失新

32、的目標(biāo) – 防止所有急性排斥事件急性排斥事件影響長期存活率治療急性排斥花費(fèi)較高急性排斥反應(yīng)與死亡相關(guān),,免疫抑制的危險性,免疫低下 感染 器官移植后淋巴細(xì)胞增值引起的疾病與藥物免疫無關(guān)的毒性 高血壓 糖尿病 高血脂 骨髓抑制 腎臟毒性,,免疫抑制,免疫抑制誘導(dǎo)免疫抑制維持,,誘導(dǎo)免疫抑制藥物,糖皮質(zhì)激素抗淋巴細(xì)胞抗體 單克隆抗體 多克隆抗體鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,,糖皮質(zhì)激素,高劑量誘導(dǎo)快速

33、梯度減量有效的抗炎和免疫抑制作用,,糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng),代謝性的不良反應(yīng)肥胖高血脂糖尿病骨質(zhì)疏松兒童生長遲緩,,維持免疫抑制,常用方案糖皮質(zhì)激素 (強(qiáng)的松)抑制淋巴細(xì)胞增殖 硫唑嘌呤 (Imuran & generics) 霉酚酸脂 (MMF, CellCept) 西羅莫司(Rapamune)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 環(huán)孢素 (Sandimmune, Neoral & generics

34、) 他克莫司(Prograf),,常用免疫抑制劑的范圍,常用免疫抑制劑不良反應(yīng)比較,CsA FK506 RAP Pred Aza MMF 腎 毒 性 + + ？ – – – 肝 毒 性 + +

35、+ – + – 骨髓抑制 – – ± – + ± 高 血 壓 + + – + – – 高 血 脂

36、 + + + + – –高尿酸血癥 + + – – ± –,,,,器官移植患者給藥方案,單劑： CsA （或 FK506）二聯(lián)： CsA（或FK506）+ Pred CsA（

37、或FK506）+ Aza（或MMF）三聯(lián)： CsA（或FK506）+ Aza（或MMF）+ Pred CsA（或FK506）+ RAP + Pred四聯(lián)： ALG（或ATG、OKT3）+ 三聯(lián) Zenapax（或Simulect）+ 三聯(lián)序貫： ALG（或ATG、OKT3）三聯(lián)、或二聯(lián),腎移植免疫抑制劑使用方案評估,A: FK506, MMF and PredB:

38、 CsA, MMF and PredC: CsA, Aza and PredD: CsA and Pred2000年，上海，87例腎移植的報道,2.17 Induction therapy,Intensive immunosuppression 2 weeks immediately post-operatively To reduce the likelihood of accelerated rejection

39、 and acute rejection. Reducing exposure to calcineurin inhibitors in the early stages after transplantation when the graft may be particularly vulnerable to their nephrotoxic effectsThe term inductiontherapy has usual

40、ly been linked with the use of the following agents ATG, ALG, and the monoclonal antibodymuromonab-CD3 (previously known as OKT3),2.18 Initial therapy,Treatment given to all recipients (except where the donor is an ident

41、ical twin) 0–3 months after transplantationInitial therapy ‘triple therapy’, a calcineurin inhibitor (traditionally ciclosporin)‘primary agent’ in combination with a corticosteroid (prednisolone) and azathioprineOc

42、casionally, dual therapy (ciclosporin plus corticosteroid) is used,2.19 Maintenance therapy,Treatment that patients receive long-term throughout the duration of allograft survivalMaintenance therapy is identical to init

43、ial therapy but at a reduced dosage because the transplanted kidney becomes immunologically more stable with increasing timeTo be altered in response to the development of acute rejectionsevere infections or toxicity

44、Poor tolerability leading to non-adherence to treatment is another possible reason for changing drugs,2.20 Acute rejection therapy,Maintenance therapies are sometimes adjusted either temporarily or permanently following

45、acute rejection and especially following multiple rejection episodesShort courses of high-dose corticosteroids are the standard treatment for episodes of acute rejectionIn most cases, corticosteroids will treat the pro

46、blem quickly and effectively, although it is not unusual for two courses of corticosteroids to be required‘corticosteroid-resistant acute rejection’ALG or ATG or the monoclonal antibody muromonab-CD3, or by switching t

47、he calcineurin inhibitor to high-dose tacrolimus,HAR是異種移植的首要障礙，是人體內(nèi)一些天然抗體（natural antibody）所介導(dǎo)的這些天然抗體識別豬組織細(xì)胞表面的異種抗原（xenoantigen），尤其是表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷 (Gala-1,3Gal)天然抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后激活補(bǔ)體，手術(shù)后幾分鐘至數(shù)小時之內(nèi)就可導(dǎo)致移植器官血管栓

48、塞、壞死,異種移植過程中的超急排斥反應(yīng)（HAR）,手術(shù)后幾分鐘至數(shù)小時之內(nèi)就可導(dǎo)致移植器官血管栓塞、壞死。,天然抗體 [人],激活補(bǔ)體,半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷 (Gala-1,3Gal) [豬],血管內(nèi)皮細(xì)胞,,Transgenic pig (animals),敲除a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因,基因敲除 ( knock out ),,半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因,,mutation,,,,transfection,Homo-recom

49、bination,,半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因缺陷細(xì)胞株,screening,胚胎干細(xì)胞（Embryonic stem cells,ES）,表達(dá)人CD46、CD55和CD59,轉(zhuǎn)基因動物,半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因缺陷細(xì)胞株,**Engineering animals,Transgenic pig,CD46(CD55,CD59),,,,,,,,,,,ovum,,,Transgenic pig (animals),半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因–,人CD46

50、、CD55和CD59基因+,,,,,,,,,,,,,,,,,,受精卵,DNA,敲除a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)人CD46、CD55和CD59等*** ***,“轉(zhuǎn)基因工程豬”的制備,轉(zhuǎn)基因技術(shù)取得突破 ，數(shù)千病人有望換上動物器官,2002年曾經(jīng)因培育出世界第一頭克隆羊“多利”而聞名的英國蘇格蘭羅斯林研究中心又爆出新聞：該中心的子公司PPL醫(yī)療公司培育出了一批轉(zhuǎn)基因小豬，它們的一個能引發(fā)人體排斥的基因被關(guān)閉，從而使異種器官移植技術(shù)向

51、前邁出重大的一步,免疫刺激劑（增強(qiáng)藥）,,,,Ag,改變抗原分子構(gòu)型或電荷改變抗原的釋放時間,激活一種或多種免疫活性細(xì)胞,免疫增強(qiáng)藥的類型,免疫佐劑(Immune adujuvants) 植物血凝素、刀豆素A免疫恢復(fù)劑(Immune normalizing agents) 恢復(fù)免疫功能至正常，如左旋咪唑免疫調(diào)節(jié)劑(Immune modulating agents),免疫增強(qiáng)藥依據(jù)來源不同分為,生物制劑

52、 疫苗、球蛋白、細(xì)胞因子多糖類 香菇多糖、靈芝多糖、茯苓多糖、豬苓多糖、黃芪多糖等合成藥 左旋咪唑、沙利度胺,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,修飾機(jī)體免疫功能的藥物稱為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(Biological response modifier, BRM)增強(qiáng)、調(diào)節(jié)和修復(fù)機(jī)體免疫應(yīng)答的非特異性成分，如滅活病毒或細(xì)菌、細(xì)菌脂多糖干擾素和干擾素誘生劑胸腺激素、胸腺因子細(xì)胞因子單克隆抗體及其交聯(lián)物重新被激活的免疫活性細(xì)胞腫瘤

53、抗原及其疫苗,干擾素 (Interferon, IFN),干擾素是1957年被發(fā)現(xiàn)的先天存在的肽類細(xì)胞因子根據(jù)產(chǎn)生干擾素細(xì)胞來源不同、理化性質(zhì)和生物學(xué)活性的差異，可分為α-干擾素β-干擾素γ干擾素,干擾素的類型,I型干擾素α (淋巴細(xì)胞干擾素)淋巴細(xì)胞等干擾素 β (成纖維細(xì)胞干擾)成纖維細(xì)胞, 上皮細(xì)胞等 II型干擾素γ (免疫干擾素)活化的T細(xì)胞, 自然殺傷細(xì)胞(NK cells),干擾素的作用機(jī)制,干擾素抗

54、病毒作用機(jī)制,,,干擾素的作用,抗病毒( RNA 病毒、雙螺旋RNA 病毒） 抑制某些細(xì)胞的生長，如抑制成纖維細(xì) 胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖 免疫調(diào)節(jié)作用 抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞,干擾素的適應(yīng)證,干擾素α 治療乙型肝炎和丙型肝炎 毛細(xì)胞白血病 艾滋病相關(guān)的卡波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma）干擾素β 反復(fù)復(fù)發(fā)的多發(fā)性硬化癥干擾素γ 慢性肉芽腫,治療病毒性感染干擾素對乙肝

55、、丙肝、病毒性角膜炎、慢性宮頸炎、新生兒病毒性腦炎以及病毒性感冒治療腫瘤干擾素對多種腫瘤近期有良好療效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾滋病干擾素的常用方案是5-10MU萬單位，每周3次，療程為3-6個月，皮下或肌肉注射,干擾素的臨床應(yīng)用,干擾素的不良反應(yīng),流感樣綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、頭痛、惡心、嘔吐和不舒服注射部位的局部反應(yīng)也很常見下列不良反應(yīng)并不常見，但一旦發(fā)生十分嚴(yán)重 骨髓抑制 肝毒性 超敏反應(yīng) 精

56、神方面的反應(yīng)，包括自殺傾向 甲狀腺功能障礙（干擾素β1b）,常用干擾素的制劑,重組α－1b干擾素（IFNα1b）（賽若金、干擾靈、運(yùn)德素） 重組α－２ａ干擾素（ IFNα2a）（因特芬、?？堤?、淑潤、貝爾芬、迪恩安、奧平、萬復(fù)洛等）聚乙二醇α－２ａ干擾素 （派羅欣® Pegasys®）重組α－2b干擾素（ IFNα2b ）（萊福隆，甘樂能）聚乙二醇干擾素α-2b（佩樂能）,佩樂能: 聚乙二醇甘樂能,12 K