固有免疫細(xì)胞

1、固有免疫細(xì)胞,Lisa,復(fù)習(xí),免疫系統(tǒng)的功能,免疫防御免疫自穩(wěn)免疫監(jiān)視,免疫防御固有免疫（非特異性免疫） —— 天然免疫： 生來即有，泛特異性，無記憶性適應(yīng)性免疫（ 特異性免疫）—— 特異性免疫： 后天獲得，高度抗原特異性，免疫記憶,吞噬細(xì)胞： 單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞： NK細(xì)胞、gdT細(xì)胞、B-1細(xì)胞、NK細(xì)胞 其他

2、固有免疫細(xì)胞：肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞,* 參與固有免疫的細(xì)胞,吞噬細(xì)胞是非常重要Phagocytes are the Most Important Cells,Influenced bythe work of Eli Metchnikoff,,George Bernard Shaw wrote: “There is at bottom only one genuine treatment for all diseases,…t

3、o stimulate the phagocytes. Drugs are a delusion. …(when) the phagocytes are stimulated; they devour the disease…”,,,Phagocyte Response to Infection,The SOS Signals——危險信號N-formyl methionine N－甲酰蛋氨酸Clotting system pep

4、tidesComplement products 補體產(chǎn)物Phagocyte responseVascular adherenceDiapedesisChemotaxisActivationPhagocytosis and killing,,中性粒細(xì)胞,吞 噬 細(xì) 胞,單核/巨噬細(xì)胞,1.募集：黏附、滲出、趨化2.識別3.吞噬和殺傷：,,,小結(jié),白細(xì)胞的滲出和遷移,由選擇素與路易斯寡糖介導(dǎo)的白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的

5、互相作用較弱，可使白細(xì)胞沿著血管內(nèi)皮表面向前滾動,血流,滾動黏附,緊密連接,滲出,遷移,基底膜,中性粒細(xì)胞的趨化,趨化：細(xì)胞沿著趨化因子濃度梯度，由低濃度向高濃度作定向運動。,小靜脈,吞噬細(xì)胞,趨化因子,趨化介質(zhì),炎性介質(zhì),活化,內(nèi)皮細(xì)胞,基底膜,內(nèi)皮細(xì)胞,炎性部位,返 回,吞噬細(xì)胞對病原體的識別和吞噬,*甘露糖受體： 識別微生物細(xì)胞壁糖蛋白、糖脂的甘露糖*補體受體*Toll樣受體：識別不同病原體組分（LPS)，傳遞危險信號

6、*IgG FcR,吞噬細(xì)胞表面有多種細(xì)胞表面成分受體,甘露糖受體,葡聚糖受體,清道夫受體,返 回,,氧依賴性殺傷機制：氧化酶系統(tǒng)和誘導(dǎo)型NO合酶,對胞外菌的殺傷,巨噬細(xì)胞氧化酶,含微生物的吞噬溶酶體,含溶酶體酶的溶酶小體,通過吞噬溶酶體內(nèi)的溶酶體酶殺傷微生物,通過吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的反應(yīng)性氧中介物和NO殺傷微生物,反應(yīng)性氧中介物,反應(yīng)性氧中介物,誘導(dǎo)型NO合成酶,精氨酸,胍氨酸,,一氧化氮依賴的殺傷Nitric Oxide Depe

7、ndent Killing,一氧化氮Nitric Oxide,非氧依賴性殺傷機制：溶酶體酶和其他酶,溶酶體,吞噬小體,胞核,吞噬小體和溶酶體融合,吞噬溶酶體釋放溶酶體酶，蛋白水解酶；產(chǎn)生過氧化氫，超氧化物，一氧化氮，降解細(xì)菌,釋放細(xì)菌碎片,細(xì)菌,返 回,吞噬細(xì)胞的作用,識別微生物,細(xì)胞應(yīng)答,功能效應(yīng),N－甲酰甲硫醇,,趨化因子,脂質(zhì)體介質(zhì),七次?螺旋的跨膜受體,整合素親和力升高,細(xì)胞骨架的改變,呼吸爆發(fā),巨噬細(xì)胞吞噬微生物形成吞噬溶

8、酶體,反應(yīng)性氧中介物,抗體調(diào)理的微生物,甘露糖受體,吞噬細(xì)胞受體,Toll樣受體,內(nèi)皮細(xì)胞黏附,向組織遷移,殺死微生物,殺死微生物,微生物,返 回,呼吸爆發(fā)Respiratory Burst,Oxygen Dependent Myeloperoxidase dependent reactions,,,NADPH oxidase： NADPH+2O2?NADP+2O-2+ H+

9、 2O-2 +2H+ ? H2O2 + O-2,抗原提呈細(xì)胞 antigen presenting cell, APC,單核吞噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞B細(xì)胞其他非專職APC,能攝取、加工、處理抗原成為多肽片段后，與MHC-I類和MHC-II類分子結(jié)合并提呈到細(xì)胞表面給T細(xì)胞識別的一類細(xì)胞，又稱為輔佐細(xì)胞。,,專職APC(professional APC) 能組成性表達(dá)MHC-II類分子和T細(xì)

10、胞活化的共刺激分子，抗原遞呈能力強，包括巨噬細(xì)胞(Mφ)、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)和B細(xì)胞等。非專職性APC(non-professional APC) 誘導(dǎo)性表達(dá)MHC-II類分子，抗原遞呈能力弱，包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。,抗原遞呈細(xì)胞,一、單核/吞噬細(xì)胞---是體內(nèi)具有最活躍生物學(xué)活性的細(xì)胞類別之一,單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）—— 前單核細(xì)胞（骨髓）

11、 單核細(xì)胞（外周血） 巨噬細(xì)胞（組織）,骨 髓,血 液,組 織,多能干細(xì)胞,髓樣干細(xì)胞,單核母細(xì)胞,前單核細(xì)胞,單核細(xì)胞,單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞 結(jié)締組織：組織細(xì)胞 肺：肺泡巨噬細(xì)胞 肝：枯否細(xì)胞 脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞 漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞 神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞 骨：破骨細(xì)胞 關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞,,,,,

12、,,,,單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布,,1. 表面標(biāo)志 MHC-I/II類抗原 粘附分子（LFA-1,ICAM-1)、 共刺激分子(B7,CD40) 補體受體(CR1/3/4) LPS受體(CD14) FcR CKR等　2. 分泌功能： -產(chǎn)生溶酶體酶、髓過氧化物酶、活性氧等 -分泌細(xì)胞因子、補體、凝血因子等 -產(chǎn)生前列腺素、白三烯、ACTH、內(nèi)

13、啡肽等,單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)生物學(xué)特征(mononuclear phagocyte system, MPS),MPS的主要生物學(xué)功能,抗感染：強大吞噬、殺傷功能 吞噬：吞噬顆?？乖?、受體（FcR和C3bR)介導(dǎo)的內(nèi)吞、吞飲；殺傷：氧依賴和非依賴機制殺傷和消化病原體；,Nitric Oxide Dependent Killing,Nitric Oxide,,,,免疫自穩(wěn)：清除衰老死亡細(xì)胞抗腫瘤 早期：直接殺傷、ADCC，抑制腫瘤

14、生長--抗瘤免疫； 晚期并伴有慢性炎癥：不同（p127）參與免疫應(yīng)答： -加工和遞呈抗原，提供第二活化信號； -參與Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫的效應(yīng)階段參與免疫調(diào)節(jié) -正調(diào)：產(chǎn)生IL-1/12，TNF-a 促T/B細(xì)胞活化、增殖 -負(fù)調(diào)：前列腺素、TGF-b 抑制免疫應(yīng)答介導(dǎo)炎癥反應(yīng):

15、 吞噬殺傷；溶酶體酶外漏；組織蛋白酶和彈力酶； 分泌各種炎癥介質(zhì)（ IL-1/8，TNF-a ）,抗原加工和提呈 ——是一類重要的抗原提呈細(xì)胞,,二、樹 突 狀 細(xì) 胞,,體內(nèi)最強的APC最大特點——能刺激初始T細(xì)胞增殖是機體免疫應(yīng)答的啟動者,樹突狀細(xì)胞的來源,,,樹突狀細(xì)胞分布與命名,朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cell）: 表皮和上皮間質(zhì)性DC（interstitial DC）: 心肺腎肝胃間質(zhì)

16、外周血DC(peripheral blood DC)隱蔽細(xì)胞（veiled cell）：輸入淋巴管和淋巴液并指狀DC（interdigitating DC） (IDC)：外周淋巴組織胸腺依賴區(qū)胸腺DC(thymic DC )(TDC)：胸腺髓質(zhì)濾泡DC(follicular DC) (FDC)：淋巴濾泡,幾類主要APC的分布及其主要特性,組織中未成熟DC- 強吞噬和吞飲作用- 處理抗原能力強 - 低水平的MHC- 缺乏共

17、刺激分子 - 遞呈抗原能力弱淋巴組織中成熟DC- 不再有吞噬能力- 表達(dá)共刺激分子 (B7-1, B7-2)- 高表達(dá)MHC和黏附分子- 抗原遞呈能力強,Dendritic Cell Maturation,DC的生物學(xué)功能,*強的吞飲作 用*受體介導(dǎo)的內(nèi)吞(FcR/CR/ 甘露糖受體）*吞噬作用*表面捕獲(FDC)FcR和C3bR,抗原提呈,免疫調(diào)節(jié),* 激活初始T細(xì)胞，啟動免疫應(yīng)答*分泌細(xì)胞因子，調(diào)

18、節(jié)免疫細(xì)胞分化發(fā)育*分泌趨化性細(xì)胞因子，趨化T/B細(xì)胞*利用未成熟DC誘導(dǎo)免疫耐受,,,,自然殺傷細(xì)胞,1、NK細(xì)胞：是第三類淋巴細(xì)胞；不依賴于抗原刺激，能自發(fā)得殺傷多種腫瘤細(xì)胞和被病毒感染的細(xì)胞。,NK細(xì)胞的來源,, CD3-、CD56+、CD16+（1）殺傷細(xì)胞活化受體（KAR） 結(jié)合靶細(xì)胞表面糖類配體，促使NK發(fā)揮殺傷作用。（2）殺傷細(xì)胞抑制受體（KIR） 識別自身細(xì)胞表面MH

19、C-I類分子，產(chǎn)生抑制信號。(3)CD16、CD56 CD16——Fc?R III——介導(dǎo)ADCC作用,,NK細(xì)胞識別正常細(xì)胞,,NK細(xì)胞識別靶細(xì)胞,NK 細(xì)胞的生物學(xué)作用1、細(xì)胞毒作用保護(hù)：抗病毒感染、抗腫瘤病理損傷：移植排斥、自身免疫病、超敏反應(yīng),NK 細(xì)胞的生物學(xué)作用,1.抗病毒、抗腫瘤（1）胞毒效應(yīng)：ADCC, 穿孔素和顆粒酶（2）分泌細(xì)胞因子：IFN-g增強其胞毒作用，誘導(dǎo)MΦ活化。,靶細(xì)胞,NK細(xì)胞,

20、ADCC,NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞電鏡圖,2、免疫調(diào)節(jié)～促進(jìn)Ig類別轉(zhuǎn)換 （NK細(xì)胞是機體IFN-?的主要來源）,IFN-?,IFN-?,,,IL-12,IFN-?,,,,,,,,,,Macrophage,NK cell,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IL-4,Mast cell,,,,Th1,,,Th2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Th0,,,,IFN

21、-?,影響Th1和Th2分化的因素,2、免疫調(diào)節(jié)～誘導(dǎo)T細(xì)胞極化 IFN-?,,固有免疫樣淋巴細(xì)胞,包括B-1細(xì)胞、 gdT、NKT細(xì)胞特點： 表達(dá)TCR、BCR， 抗原受體多樣性有限 與T、B細(xì)胞共同細(xì)胞來源,B1細(xì)胞,根據(jù)CD5分子表達(dá)與否,人B細(xì)胞分為B1細(xì)胞亞群：CD5+B2細(xì)胞亞群:CD5-,B-1細(xì)胞(CD5+),分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層抗原識別受體多樣性較少，主要針對TI2抗原,產(chǎn)

22、生IgM主要承擔(dān)腹腔、胸腔等體腔部位的非特異性免疫防御功能,B-1細(xì)胞結(jié)合胞壁成分夾膜多糖，接受活化信號,B-1細(xì)胞分泌IgM抗多聚糖抗體,IgM結(jié)合多聚糖,B-1細(xì)胞的主要生物學(xué)功能,-主要識別TI-2抗原的多糖類物質(zhì)，如莢膜多糖，聚合鞭毛素等；- 參與對多種細(xì)菌（尤其體腔中）的抗感染免疫；- 產(chǎn)生低親和力IgM類的生理性自身抗體，參與對衰老、蛻變自身細(xì)胞的清除；- 通過產(chǎn)生IgM類自身抗體參與某些自身免疫病的發(fā)生,gdT細(xì)胞

23、,分布：黏膜、上皮、外周血抗原識別受體多樣性較少，應(yīng)答較局限以非MHC的限制性方式識別完整的多肽抗原，還可識別CD1遞呈的非多肽抗原參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞內(nèi)菌和病毒感染的第一道防線,表面標(biāo)志：NK1.1，TCR/CD3定居肝臟、骨髓抗原識別譜較窄，主要針對CD1分子所遞呈的脂類和糖脂類抗原殺傷靶細(xì)胞的機制與CTL類似,NKＴ細(xì)胞,其他免疫細(xì)胞,中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞紅細(xì)胞,思考題：

24、,1、 名詞解釋：免疫細(xì)胞、造血干細(xì)胞、NK細(xì)胞、、TCR-CD3復(fù)合體、BCR復(fù)合物、抗原提呈細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、2、 簡述T細(xì)胞表面有哪些膜分子？它們的功能是什么？3、  簡述B細(xì)胞的膜表面分子主要有哪些？其功能如何？4、簡述單核巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能。5、簡述主要抗原提呈細(xì)胞的種類。,吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的作用,溶解靶細(xì)胞,吞噬殺傷靶細(xì)胞,INF-? IFN-? 和 IL-12 的產(chǎn)生,NK細(xì)胞介導(dǎo)的被感染細(xì)胞

25、殺傷,T細(xì)胞介導(dǎo)的被感染細(xì)胞殺傷,分布：鄰近血管、神經(jīng)、和腺體，易遭遇入侵的病原體 在LPS、C3a、C5a作用下→釋放生物活性介質(zhì)→發(fā)揮趨化、激活補體和致炎效應(yīng),肥大細(xì)胞,肥大細(xì)胞介質(zhì)的釋放,觸發(fā)機制,變應(yīng)原（特異性IgE),,,,介質(zhì),原發(fā)介質(zhì),新合成介質(zhì),小結(jié)：參與天然免疫的分子和細(xì)胞,C反應(yīng)蛋白甘露糖結(jié)合凝集素,細(xì)菌,補體,組氨,血管通透性增加,趨化性,吞噬細(xì)胞活化,吞噬細(xì)胞黏附,內(nèi)皮細(xì)胞活化,,討論與拓展,1.基于DC過