2沐舒坦肺保護(hù)的理論基礎(chǔ)

1、沐舒坦肺保護(hù)作用的基礎(chǔ),,肺部疾病的病因及發(fā)病機(jī)制沐舒坦藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)沐舒坦5大作用機(jī)制的基礎(chǔ)及臨床研究,肺部疾病的病因及發(fā)病機(jī)制沐舒坦藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)沐舒坦5大作用機(jī)制的基礎(chǔ)及臨床研究,肺部疾?。ǚ螕p傷）的病因及發(fā)病機(jī)制,氧化應(yīng)激,病原微生物,炎癥,煙草、大氣污染、粉塵、氣候及理化因素,先天遺傳因素,變態(tài)反應(yīng)或自身免疫性疾病及其他,,,呼吸系統(tǒng)許多疾病存在著氧化-抗氧化失衡氣道炎癥與氧化失衡在肺部疾病中的相互作用,,炎癥和

2、氧化應(yīng)激存在于多種肺部疾病,氧化-抗氧化失衡致肺部疾病,ROS產(chǎn)生過(guò)量,自由基清除能力下降,損傷肺組織導(dǎo)致以下疾病發(fā)生 ：COPD 、 ARDS、特發(fā)性肺纖維化（IPF)、哮喘、矽肺、肺囊性纖維化(CF）等,Respiratory Medicine,1998,92:609.,高氧治療異物刺激；博來(lái)霉素、百草枯等缺血再灌注損傷氧化物致環(huán)境污染（吸煙等）,,炎癥與肺部疾病,內(nèi)源性和外源性炎性刺激（過(guò)敏原、細(xì)菌、病毒、免疫復(fù)合物…）,,

3、肺內(nèi)初級(jí)效應(yīng)系統(tǒng)活化（上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）,炎癥反應(yīng),多種炎性介質(zhì)：組胺、白三烯 B4、C4、D4、E4、PGD2、血栓素、IL-1\8、TNFa等,,,,,次級(jí)效應(yīng)系統(tǒng)活化（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）,,氧化劑負(fù)荷增加,,肺部疾病,Pneumologie,1992,46:461.,花生四烯酸,,環(huán)氧合酶、脂氧化酶,磷脂（磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲胺酸）,膜相關(guān)磷脂酶A2,,

4、磷脂酶A2：在炎性組織反應(yīng)中起重要作用，是近端和遠(yuǎn)端效應(yīng)系統(tǒng)之間的介質(zhì),持續(xù)的炎癥和感染是COPD的特點(diǎn),Sanjay Sethi,N ENGLJ MED 359;22, Novermber 27,2008,持續(xù)的炎癥和感染是COPD的特點(diǎn),Steven Shapino, Advanced studies in Medicine, 2003(3)2B,s91Amir Sharafkhaneh, Proceedings of th

5、e American thoracic society Vol 5, 2008, 475,中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、MMP 參與炎癥反應(yīng),COPD的發(fā)病與氧化抗氧化失衡,龔益,國(guó)際呼吸雜志 2009年10月第29卷第19期1173李虹,中國(guó)臨床醫(yī)生,2004年第32卷第1期,氧化物,COPD 及肺部損傷,肺損傷的病因和機(jī)制,急性肺損傷的診治現(xiàn)狀和進(jìn)展，中國(guó)急診醫(yī)學(xué)雜志2009年5月第18卷5期急性肺損傷/呼吸窘迫綜合癥進(jìn)展，上海醫(yī)學(xué)20

6、07年第30卷9期,感染、煙霧、休克、機(jī)械通氣、膿毒血癥等,,氧化應(yīng)激、炎癥細(xì)胞因子、TNFa、IL-1、IL-6 等,肺泡上皮損傷肺泡上皮2型細(xì)胞損壞肺毛細(xì)血管內(nèi)皮受損肺泡通透性增加,,肺損傷（ ALI/ARDS）,,SIRS,心肺肝腎功能損傷,MODS,,,,,,機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的機(jī)理,牟戎,醫(yī)學(xué)綜述 2009年5月第15卷第10期1535,機(jī)械通氣刺激,趨化因子\細(xì)胞因子募集(IL-1,IL-8,IL-6,IL-2,

7、 MIP-2,TNF-a, NF-kB),中性粒細(xì)胞\單核\巨噬\淋巴細(xì)胞,肺部炎癥,張力敏感器,陽(yáng)離子通道開(kāi)放,細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加,血管通透性增加,肺水腫,直接牽拉肺泡表面,磷脂膜斷裂,PS 失活,肺泡上皮細(xì)胞膜損傷,細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加,激活蛋白激酶C,肺部疾病的病因及發(fā)病機(jī)制沐舒坦藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)沐舒坦5大作用機(jī)制的基礎(chǔ)及臨床研究,沐舒坦,鹽酸氨溴索(又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇)化學(xué)名稱：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴芐基)氨基]環(huán)

8、己醇鹽酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：      分子式：C13H18Br2N2O?HCl分子量：414.57,藥物代謝動(dòng)力學(xué),Tmax為1.6小時(shí)血漿蛋白結(jié)合率：成人為90％，新生兒為60~70%分布容量高（410 L） ，肺臟聚集的氨溴索濃度是血濃度的17倍清除半衰期長(zhǎng)（10小時(shí)）血漿清除率為660ml/分鐘，其中腎臟清除率（53 ml/min）只占8％，主要通過(guò)

9、在肝臟生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行消除尚無(wú)藥物之間不良的相互作用的報(bào)道,人體實(shí)驗(yàn)：靜滴沐舒坦1g后的肺及血藥濃度,,J Emerg Surg and Intensive Care, 1990;13:179.,J Emerg Surg and Intensive Care, 1990;13:179.,人體實(shí)驗(yàn)：靜滴沐舒坦1g后的肺及血藥濃度比值,肺部疾病的病因及發(fā)病機(jī)制沐舒坦藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)沐舒坦5大作用機(jī)制的基礎(chǔ)及臨床研究,沐舒坦獨(dú)特的保護(hù)機(jī)制,,

10、,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強(qiáng)纖毛擺動(dòng)，促進(jìn)痰液排出,,,與抗生素協(xié)同,,抗炎、抗氧化,,增加表面活性物質(zhì),沐舒坦獨(dú)特的保護(hù)機(jī)制,,,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強(qiáng)纖毛擺動(dòng)，促進(jìn)痰液排出,,,與抗生素協(xié)同,,抗炎、抗氧化,,增加表面活性物質(zhì),,,,,,沐舒坦調(diào)節(jié)漿液與粘液的分泌,促進(jìn)排痰,沐舒坦裂解痰液中酸性粘多糖纖維；選擇性抑制氣道上皮細(xì)胞對(duì)Na+的吸收，使氣道表面的水含量增加；增加支氣管粘膜分泌中性粘

11、多糖，加強(qiáng)了對(duì)水分的結(jié)合，從而降低痰粘度。增加溶膠層的深度 , 恢復(fù)纖毛的活動(dòng)空間及物理支持,J Pharm Pharmacol. 1991;43:841.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2001;21:59.,1,3,5,7,沐舒坦降低痰液的粘稠度,Respiration 1987;51(Suppl.1):37,,沐舒坦獨(dú)特的保護(hù)機(jī)制,,,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強(qiáng)纖毛擺動(dòng)，促進(jìn)痰液排出,,,與抗生素協(xié)同,,抗炎、抗氧化,,增加表面

12、活性物質(zhì),沐舒坦顯著改善黏液纖毛傳輸功能,一項(xiàng)在急性支氣管炎豚鼠模型進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，觀察藥物對(duì)黏液纖毛傳輸(MCT)功能的影響,Jpn J Pharmacol. 2000;83:191.,慢支病人氣道放射性標(biāo)記物（ 99mTc）對(duì)照實(shí)驗(yàn)提示，氨溴索使纖毛擺動(dòng)頻率明顯提高，廓清速率明顯增加,沐舒坦增強(qiáng)纖毛活動(dòng)擺動(dòng),Eur J Respir Dis . 1987; 71(suppl153): 145.,沐舒坦獨(dú)特的保護(hù)機(jī)制,,,調(diào)節(jié)漿液粘液

13、的分泌，降低痰液的粘稠度,增強(qiáng)纖毛擺動(dòng)，促進(jìn)痰液排出,,,與抗生素協(xié)同,,抗炎、抗氧化,,增加表面活性物質(zhì),支氣管分泌物中抗生素的濃度顯著提高,支氣管分泌物中阿莫西林濃度,**p<0.01 與安慰劑比較,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第一天,第七天,mcg/ml,1,0.5,0,4h,8h,4h,8h,**,,,,,**,Curr Ther Res, 1988,43:734.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,第一天,第七天,mcg/ml,3,2,0,4h,8h,4h,8h,1,*,*,*,*,,,,,*p<0.05 與安慰劑比較,支氣管分泌物中的紅霉素濃度,,,沐舒坦®組,安慰劑組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第一天,第七天,mcg/ml,2,0,1,**,*,**,4h,8h,4h,8h,支氣管分泌物中的頭孢呋辛濃度,,P <0.05,P <0.05,P >0.05,P &

15、gt;0.05,沐舒坦提高肺組織氧氟沙星的濃度,Biopharm Drug Dispos. 1995;16.393.,沐舒坦+抗生素提前消除肺部感染,,*,80,60,0,安慰劑+抗生素,沐舒坦®+抗生素,治療后胸片評(píng)分改善率（%）,70,50,Int J Clin Pharm Res 1986; 6: 369.,40,30,20,10,,,,,,,,恢復(fù)正常,好轉(zhuǎn),未改善,抗生素包括阿莫西林，氨芐青霉素和紅霉素，兩組抗生素分

16、布情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p<0.05,*p<0.01,沐舒坦獨(dú)特的保護(hù)機(jī)制,,,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強(qiáng)纖毛擺動(dòng)，促進(jìn)痰液排出,,,與抗生素協(xié)同,,抗炎、抗氧化,,增加表面活性物質(zhì),,,時(shí)間(小時(shí)),時(shí)間(小時(shí)),**與0小時(shí)相比，P<0.01*與生理鹽水組相比，P<0.05＃與生理鹽水組相比，P<0.01## 與0小時(shí)相比，P<0.05,Intensive Care Med.20

17、04;30:133.,沐舒坦抑制脂多糖誘發(fā)ALI小鼠模型的炎癥反應(yīng),沐舒坦90mg/kg/d組體重增長(zhǎng)明顯優(yōu)于對(duì)照組和地塞米松組,,,*P<0.05 vs 對(duì)照組$P<0.01 vs 地塞米松#P<0.01 vs 對(duì)照組,沐舒坦地塞米松,時(shí)間（小時(shí)）,體重（g）,Intensive Care Med.2004;30:133.,沐舒坦降低肺組織出血、水腫、滲出、粒細(xì)胞浸潤(rùn),,,,,Intensive Care M

18、ed.2004;30:133.,肺濕干重比值明顯低于對(duì)照組,,Intensive Care Med.2004;30:133.,沐舒坦抑制免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子合成,Inflamm res. 1999; 48: 86.,一項(xiàng)人體體外研究，從人類增殖腺和皮膚中分離出肥大細(xì)胞，嗜酸粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞分離自健康捐血者的血沉棕黃層，乙酰半胱氨酸和氨溴索分別加入細(xì)胞培養(yǎng)液中，觀察細(xì)胞因子的分泌情況,沐舒坦抑制組胺的釋放和白三烯合成,一項(xiàng)人體體外研

19、究，從人類增殖腺和皮膚中分離出肥大細(xì)胞，嗜酸粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞分離自健康捐血者的血沉棕黃層，乙酰半胱氨酸和氨溴索分別加入細(xì)胞培養(yǎng)液中，觀察細(xì)胞因子的分泌情況,Inflamm res. 1999; 48: 86.,沐舒坦有效抑制炎癥介質(zhì)IL-12, 調(diào)節(jié) IL-12與IL-10的比例,提高IL-12/10比例，促進(jìn)Th-1的反應(yīng),Respiration 2000;67:662.,沐舒坦減輕呼吸道的炎癥和病理?yè)p害程度,SD雄性大鼠16

20、只，隨機(jī)分為COPD模型組和沐舒坦干預(yù)組沐舒坦：腹腔注射，35mg/kg,第2-13天\15-28天注射,沐舒坦提高COPD大鼠氣道中TFF3mRNA的表達(dá),陶玉堅(jiān)，中華結(jié)核和呼吸雜志2006年3月第29卷第3期209,沐舒坦對(duì)放射性肺損傷的肺保護(hù),雄性小鼠,240只隨機(jī)分為三組:空白對(duì)照組(C)\單純照射組(SI)\照射加組沐舒坦組(SI+A)沐舒坦50mg/kg/d, 口服照射總劑量為50 G,分無(wú)次照射后1-9個(gè)月取肺組

21、織,結(jié)果：三組中以 SI組最重，SI+A組膠原纖維細(xì)胞明顯減少,喬文波，中國(guó)放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志2006年4月第26卷第2期137頁(yè),沐舒坦對(duì)放射性肺損傷的肺保護(hù),沐舒坦可以明顯減少肺組織中的羥脯胺酸和血漿TGF-β1的濃度，預(yù)防肺纖維化,喬文波，中國(guó)放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志2006年4月第26卷第2期137頁(yè),沐舒坦對(duì)慢性阻塞性肺疾病大鼠模型氣道重塑的干預(yù)研究,目的應(yīng)用COPD大鼠模型，檢測(cè)支氣管肺組織羥脯氨酸含量以及TGF—B1的表達(dá)，

22、觀察沐舒坦對(duì)COPD氣道重塑的干預(yù)作用。方法32例雄性大鼠,觀察期為40天對(duì)照組: 腹腔注射生理鹽水1ml,qd模型組: 1天和第21天氣管內(nèi)注入脂多糖各200微克，其余被動(dòng)吸煙，熏煙前0．5 h腹腔注射生理鹽水1 ml，qd沐舒坦組：腹腔注入沐舒坦40mg/kg，qd測(cè)定肺組織勻漿中羥脯氨酸、 TGF—B1組織切片觀察肺泡炎及肺纖維化程度,王鏡鑾,國(guó)際呼吸雜志2008年第28卷第21期1300頁(yè),肺羥脯氨酸與氣道重塑和

23、氣流阻塞的關(guān)系,肺羥脯氨酸含量與支氣管肺組織TGF-β1mRNA表達(dá)的相關(guān)性,小支氣管壁厚度與TGF-β1mRNA表達(dá)的相關(guān)性,,,王鏡鑾,國(guó)際呼吸雜志2008年第28卷第21期1300頁(yè),肺組織羥脯氨酸及TGF-B1 水平,注：與對(duì)照組比較。*P<0．05，**P<O．01；與模型組比較##P<O．01,注:TGF-Bl，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B1;與對(duì)照組比較**P<O．01;與模型組比較#P<O．05,王

24、鏡鑾,國(guó)際呼吸雜志2008年第28卷第21期1300頁(yè),沐舒坦有效減輕氣道重塑和氣流阻塞的形成,健康組, TGF-β1mRNA表達(dá),弱陽(yáng)性,沐舒坦組, TGF-β1mRNA在氣道上皮\肺小動(dòng)脈\巨噬細(xì)胞的表達(dá),強(qiáng)陽(yáng)性,模型組, TGF-β1mRNA表達(dá),強(qiáng)陽(yáng)性,陰性對(duì)照組, 無(wú)表達(dá),,王鏡鑾,國(guó)際呼吸雜志2008年第28卷第21期1300頁(yè),小結(jié),沐舒坦使支氣管肺組織羥脯氨酸含量的減少，從而減少膠原蛋白的合成，支氣

25、管壁變薄和氣流阻塞的減輕。沐舒坦通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)，減少潛活TGF-B1的活化，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成和平滑肌細(xì)胞的增殖。,王鏡鑾,國(guó)際呼吸雜志2008年第28卷第21期1300頁(yè),沐舒坦®的總體抗炎效應(yīng),Eur J Med Res. 2008; 13: 557.,沐舒坦抑制超氧陰離子和HOCL生成，減小組織毒性作用,Br J Pharmacol 2003 ; 140 : 736.,沐舒坦抑制脂多糖介導(dǎo)的過(guò)氧化氫和一氧化氮,P

26、harmacol Toxicol. 2003 ; 92 (4): 173.,沐舒坦的總體抗氧化效應(yīng),Respiratory Med. 1998;92:609.,沐舒坦獨(dú)特的保護(hù)機(jī)制,,,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強(qiáng)纖毛擺動(dòng)，促進(jìn)痰液排出,,,與抗生素協(xié)同,,抗炎、抗氧化,,增加表面活性物質(zhì),沐舒坦刺激肺泡II型細(xì)胞合成及分泌表面活性物質(zhì),刺激肺泡II型上皮細(xì)胞的板層小體內(nèi)磷脂酰膽堿的組裝合成，為PS的親水端；并加速3H-棕

27、櫚酸進(jìn)入板層小體，形成飽和脂肪酸的疏水端。此時(shí)即為PS的主要活性成分：二棕櫚酸磷脂酰膽堿 - DPPC 。 抑制溶酶體中磷脂酶A對(duì)磷脂酰卵磷脂的降解作用,Lung 1983;161:349.Lung 1985;163:337.,沐舒坦促進(jìn)肺泡II型細(xì)胞表面活性物質(zhì)生成,一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，給予斯普拉格-道利鼠腹膜注射氨溴索75 mg/kg，每12小時(shí)1次，分別在20、24、和36小時(shí)收集肺泡2型細(xì)胞樣本進(jìn)行檢測(cè),Toxicol Appl

28、 Pharmacol .2005;203:27.,SP-C蛋白在肺泡II型細(xì)胞中的濃度,沐舒坦顯著提高肺表面活性物質(zhì),Biol Chem 2004 ; 385 : 1029 .,一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，針對(duì)H3N2病毒感染的鼠模型，探討氨溴索對(duì)其支氣管肺泡灌洗液中肺表活性物質(zhì)及病毒感染力的影響,小結(jié)：沐舒坦肺保護(hù)的概念,祛痰治療提高抗菌藥物肺部濃度，抗感染協(xié)同作用肺部抗炎抗氧化增加肺泡表面活性物質(zhì),肺部感染性疾病COPD等ARDS術(shù)后

29、肺部并發(fā)癥,病例,病人基本情況： 男性75歲 COPD病史30年，合并肺心病10年。 三年反復(fù)在我科住院，近一個(gè)月曾經(jīng)接受過(guò)抗生素治療。 半個(gè)月前再次發(fā)作，表現(xiàn)為咳嗽咳痰加重，伴有呼吸困難，在社區(qū)醫(yī)院抗生素治療一周未見(jiàn)改善。,治療經(jīng)過(guò),4月10日入住我科4月15日痰中檢出 銅綠假單孢菌，對(duì)美平敏感4月18日痰中檢出耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌4月19日給予斯沃0.6g/12h,美平1.0g/8h,威凡0