2010生物信息學(xué)新進(jìn)展

1、生物信息學(xué)新進(jìn)展一、正在出現(xiàn)的技術(shù)Klingler(LncytepharmaceuticalsPaloAltoCAUSA)強(qiáng)調(diào)基因組學(xué)正推動(dòng)制藥業(yè)進(jìn)入信息時(shí)代。隨著不斷增加的序列、表達(dá)和作圖數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，描述和開發(fā)這些數(shù)據(jù)的信息工具變得對(duì)實(shí)現(xiàn)基因組研究的任務(wù)至關(guān)重要。他談到了Incytepharmaceuticals對(duì)大規(guī)?；蚪M數(shù)據(jù)和生物信息學(xué)的貢獻(xiàn)。Lipshutz(AffymetrixSantaclaraCAUSA)描述了一種利用D

2、NA探針陣列進(jìn)行基因組研究的方法，其原理是通過更有效有作圖、表達(dá)檢測和多態(tài)性篩選方法，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)人類基因組的測序。光介導(dǎo)的化學(xué)合成法被應(yīng)用于制造小型化的高密度寡核苷酸探針的陣列，這種通過軟件包件設(shè)計(jì)的寡核苷酸探針陣列可用于多態(tài)性篩查、基因分型和表達(dá)檢測。然后這些陣列就可以直接用于并行DNA雜交分析，以獲得序列、表達(dá)和基因分型信息。Milosavljevic(CuraGenBranfdCTUSA)介紹了一種新的基于專用定量表達(dá)分析方法的基

3、因表達(dá)檢測系統(tǒng)，以及一種發(fā)現(xiàn)基因的系統(tǒng)GeneScape。為了有效地抽樣表達(dá)，特意制作片段模式以了解特定基因的子序列的發(fā)生和冗余程度。他在酵母差異基因表達(dá)的大規(guī)模研究中對(duì)該技術(shù)的性能進(jìn)行了驗(yàn)證，并論述了技術(shù)在基因的表達(dá)、生物學(xué)功能以及疾病的基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用。二、基因的功能分析Overton(UniversityofPennsylvaniaSchoolofMedicinePhiladelphiaPAUSA)論述了人類基因組計(jì)劃的下一階段的

4、任務(wù)——基因組水平的基因功能分析。這一階段產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的分析、管理和可視性將毫無疑問地比第一階段更為復(fù)雜。他介紹了一種用于脊椎動(dòng)物造血系統(tǒng)紅系發(fā)生的功能分析的原型系統(tǒng)EpoDB，它包括了用于集成數(shù)據(jù)資源的Kleisli系統(tǒng)和建立inter或intra上視覺化工具的bioWidget圖形用戶界面。EpoDB有可能指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)不可能用傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法得到的紅系發(fā)育的新的藥物靶，制藥業(yè)所感興趣的是全新的藥物靶，EpoDB提供了這樣一個(gè)機(jī)會(huì)，這可

5、能是它最令人激動(dòng)的地方。Sali(RockefelleruniversityNewYkNYUSA)討論了同源蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模建。比較蛋白質(zhì)模建（comparativeproteinmodeling）也稱為同源模建（homologymodeling），即利用實(shí)驗(yàn)確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)為模式（模型）來預(yù)測另一種具有相似氨基酸序列的蛋白質(zhì)（靶）的構(gòu)象。此方法現(xiàn)在已經(jīng)具有了足夠的精確性，并且被認(rèn)為效果良好，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)序列的一個(gè)微小變化通常僅僅導(dǎo)致其三維結(jié)

6、構(gòu)的細(xì)微改變。Babbitt(UniversityofCalifniaSanFranciscoCAUSA)討論了通過數(shù)據(jù)庫搜索來識(shí)別遠(yuǎn)緣蛋白質(zhì)的方法。對(duì)蛋白質(zhì)超家族的結(jié)構(gòu)和功能的相互依賴性的理解，要求了解自然所塑造的一個(gè)特定結(jié)構(gòu)模板的隱含限制。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)之間的最有趣的關(guān)系經(jīng)常在分歧的序列中得以表現(xiàn)，因而區(qū)分得分低（lowscing）但生物學(xué)關(guān)系顯著的序列與得分高而生物學(xué)關(guān)系較不顯著的序列是重要的。Babbit證明了通過使用BLAST檢索

7、，可以在數(shù)據(jù)庫搜索所工具的網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用軟件，也包括生物信息學(xué)應(yīng)用軟件。Overton不同意Glynias的這種想法，他強(qiáng)調(diào)說CBA僅對(duì)軟件集成有用，不兼容的數(shù)據(jù)庫軟件可能是計(jì)算生物學(xué)所面臨的最困難問題，一些制藥公司和數(shù)據(jù)庫倉庫最近資助了一項(xiàng)用OCRBA鏈接不同的數(shù)據(jù)庫的計(jì)劃。四、制藥先導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)Burgess(SturcturalbioinfmaticsSanDiegoCAUSA)討論了填補(bǔ)基因組學(xué)和藥物設(shè)計(jì)之間鴻溝的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的計(jì)算問題。

8、在缺乏主要疾病基因或藥物靶的精確描述數(shù)據(jù)的情況下，藥物設(shè)計(jì)者們不得不采用大規(guī)模表達(dá)蛋白質(zhì)篩選方法；而結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)則采用一種更為實(shí)用有效的計(jì)算方法直接從序列數(shù)據(jù)中確定靶蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn)的精細(xì)結(jié)構(gòu)特征，它利用一種集成專家系統(tǒng)從現(xiàn)實(shí)的或虛擬的化學(xué)文庫中進(jìn)行迅速的計(jì)算篩選，可以達(dá)到一個(gè)很大的規(guī)模。Elliston(GenelogicColumbiaMDUSA)討論了治療藥物開發(fā)中發(fā)現(xiàn)新的分子靶的過程，著重討論了基因發(fā)現(xiàn)方法。他認(rèn)為，隨著日益臨

9、近的人類基因組測序的完成，幾乎全部基因的特征將在序列水平得到揭示。但是，對(duì)基因的認(rèn)識(shí)將有賴于更多的信息而不僅僅是序列，需要考慮的第一類信息是轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平信息，而Genelogic公司的GeneExpress就是一個(gè)由mRNA表達(dá)譜、轉(zhuǎn)錄因子位點(diǎn)、新基因和表達(dá)序列標(biāo)簽組成的數(shù)據(jù)庫。Liebman(VysisDownessgroveILUSA)介紹了Vysis公司開發(fā)的計(jì)算和實(shí)驗(yàn)方法，這些主法不僅用于管理序列數(shù)據(jù)，而且被用于以下用途：分析臨

10、床數(shù)據(jù)庫和自然—突變數(shù)據(jù)庫；開發(fā)新的算法以建立功能同源性（區(qū)別于序列同源性）模擬生物學(xué)通路以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；藥物設(shè)計(jì)的靶評(píng)估；聯(lián)系復(fù)雜的通路特性以便識(shí)別副作用；開發(fā)疾病發(fā)展的定性模型并解釋臨床后果。隨著發(fā)現(xiàn)的新基因的日益增多，這個(gè)問題顯得格外重要：基因的功能是什么？Escobedo(ChirontechnologiesEmeryvilleCAUSA)提出了這個(gè)問題的一種方法：將分泌蛋白質(zhì)的基因的功能克隆與篩選這些克?。赡艿乃幬锇校┙Y(jié)合起

11、來。在這種方法中，在微粒體cDNA文庫池中進(jìn)行體外翻譯避免了勞動(dòng)密集的克隆、表達(dá)和純化步聚，對(duì)文庫池中的翻譯產(chǎn)物在細(xì)胞水平進(jìn)行篩選，測試其在細(xì)胞增殖和分化中的作用。例如，在用這種方法識(shí)別的111個(gè)克隆中，56個(gè)屬于已知的分泌蛋白質(zhì)，25個(gè)為膜相關(guān)蛋白，另外30個(gè)功能未知，可能是新的蛋白質(zhì)。一種相似的方法在轉(zhuǎn)移到小鼠模型系統(tǒng)中的基因傳導(dǎo)載體中構(gòu)建分泌蛋白質(zhì)的cDNA文庫來克隆特定的功能基因。Ffuchs(GlaxowellcomeRese

12、archTriangleParkNCUSA)討論了生物信息學(xué)更為廣義的影響：它不僅影響到新藥物靶基的發(fā)現(xiàn)，還對(duì)改善藥物開發(fā)的臨床前期和臨床期的現(xiàn)狀極具重要性。眾所周知，涉汲數(shù)以千計(jì)病人的臨床試驗(yàn)（可能是藥物開發(fā)最為花錢的部分）的設(shè)計(jì)不論多么仔細(xì)，也不能為正確的藥物選擇正確的病人。而在基因組水平劃分病人群體的方法可以大大改善發(fā)現(xiàn)新藥的效率。Fuchs介紹了一種將病人的基因型和表型標(biāo)志結(jié)合起來以改善臨床前期和臨床期藥物開發(fā)過程的系統(tǒng)Geic