制劑處方工藝研究流程與關(guān)鍵項目解讀-孫亞洲

1、仿制藥一致性評價制劑處方工藝開發(fā)研究的流程和關(guān)鍵項目解讀,主講人：孫亞洲 2016.8.26,1,2,,處方前研究的重點內(nèi)容,2.3,關(guān)鍵項目分析方法的建立和驗證,與制劑相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)的研究及案例解析,2.4,參比制劑解析的意義、方法及案例解析,2.5,原料藥與參比制劑雜質(zhì)譜對比分析、原料藥的精制處理及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的建立,3,3.1,實驗室小試處方工藝研究的關(guān)鍵點解讀,中試處方工藝研究的關(guān)鍵點解讀,大

2、生產(chǎn)處方工藝研究的關(guān)鍵點解讀,工藝驗證的關(guān)鍵點解讀,3.2,3.3,3.4,3,制劑處方工藝開發(fā)研究的流程和關(guān)鍵點解讀,1.1 以中試水平注冊生產(chǎn)的原新藥/補充申請開發(fā)模式，轉(zhuǎn)變?yōu)橐宰罱K的大生產(chǎn)線制備的“生產(chǎn)水平合格樣品”進(jìn)行BE研究及生產(chǎn)注冊?。ㄒ恢滦栽u價要求與原生產(chǎn)線保持一致）---將對現(xiàn)有研發(fā)思維、體系、整體水平和費用帶來深層次的革命性巨變，必將淘汰掉一大批“劣質(zhì)的企業(yè)和研發(fā)公司”。 1.2 以藥學(xué)達(dá)到“質(zhì)量一致性”評價

3、為終點的原新藥開發(fā)/補充申請模式，轉(zhuǎn)變?yōu)橐浴芭R床效果一致”為終點的科學(xué)模式！---幾十年的“以投機取巧、弄虛作假完成藥學(xué)開發(fā)即是大功告成，BE/或臨床無論如何做都可以獲得生產(chǎn)批件”的新藥開發(fā)模式，導(dǎo)致整個研究體系和思維處于新藥開發(fā)研究的初級階段水平，只會“做藥學(xué)”！難以勝任現(xiàn)行新的研究模式。---要轉(zhuǎn)變到以臨床療效為評價終端的高度，“俯視性”的指導(dǎo)整個藥品的一致性評價研究。--- 企業(yè)及研發(fā)公司需要配備各專業(yè)的人員，僅憑藥學(xué)人員無

4、法勝任,1、仿制藥一致性評價制劑研究的核心點解讀,4,1.3 一致性評價研究的水平層次和結(jié)局（1）低水平研究者及其結(jié)局 ---大部分企業(yè)和研發(fā)公司仍然在以“藥學(xué)開發(fā)觀”開展一致性評價，不以制劑處方工藝研究為核心，而是從小試（甚至手工制備開始）就一頭扎進(jìn)溶出杯里，以4條溶出曲線f2是50、60、70還是必須達(dá)到80以上爭論不休，糾結(jié)在BE、注冊生產(chǎn)樣品是做2萬、5萬還是10萬片/粒之中。 離被淘汰的命運不遠(yuǎn)了??！

5、需要轉(zhuǎn)變觀念迎接挑戰(zhàn)?。?）中級水平研究者及其結(jié)局---少部分企業(yè)配備有較完善的技術(shù)力量和資金實力，并善于整合藥學(xué)行業(yè)的資源為其服務(wù)，BE試驗研究用樣品和注冊生產(chǎn)樣品達(dá)到大生產(chǎn)的規(guī)模和水平。 大部分產(chǎn)品可以通過一致性評價，但不一定在18年底能夠完成。（3）高級水平研究者及其結(jié)局---低于5%的企業(yè)具有超強的實力、科學(xué)的開發(fā)理念和為人類健康服務(wù)的倫理意識，產(chǎn)品不僅可通過一致性評價，并且朝上市后每批次產(chǎn)品仍然

6、可以達(dá)到與參比制劑等效的最高境界不懈努力和邁進(jìn)?。?！,5,,,---是在已完成全面、充分的文獻(xiàn)調(diào)研，提交出立項報告和項目研究計劃書的基礎(chǔ)上，開始進(jìn)行的實驗研究！ ---此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上來就

7、 直奔處方工藝研究而去??！ 但欲速則不達(dá)，仍將回到原點??！2.1關(guān)鍵項目分析方法的建立及目的---兵馬未動糧草先行?。?）需要建立方法的主要項目：有關(guān)物質(zhì)、聚合物、對映異構(gòu)體、溶出度及含量等。（2）目的和作用：為各項研究建立“適宜的”評價方法和手段。,2、處方前研究的重點內(nèi)容,6,,,（3）注

8、意事項和存在的問題：1）前期建立的方法并不一定與最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法一致。---體現(xiàn)藥品研發(fā)的研究過程變化和發(fā)展提高理念。2）有關(guān)物質(zhì)---檢測方法建立的原則是篩選出雜質(zhì)檢測能力強的色譜條件并進(jìn)行有針對性的部分項目方法學(xué)驗證！---因事先難以判斷哪些屬于工藝雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物，故盡可能將已有雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)有效檢出（可以通過獲得多批次原料藥的粗品、購買到已知雜質(zhì)、原料藥適當(dāng)破壞等方式的樣品進(jìn)行考察），通過前期研究到小試甚至中試樣

9、品的各種研究，尋找出哪些是屬于制劑的降解產(chǎn)物，對一般的工藝雜質(zhì)通過建立原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制；再建立針對高毒性雜質(zhì)及降解產(chǎn)物的制劑有關(guān)物質(zhì)檢測方法（可能同前期方法，也可能改為簡便的條件）。,7,3）溶出度---應(yīng)該在完成原料藥的溶解性、穩(wěn)定性等試驗考察后進(jìn)行；前期不局限在4條溶出曲線，主要是篩選出具有區(qū)分力的溶出度檢測條件。---如參比制劑易得并較為便宜，可在初期采用參比制劑篩選，小試階段用自制樣品確認(rèn)（最佳的方式）。如相反，則采

10、用自制小試樣品進(jìn)行篩選研究，參比制劑確認(rèn)。4）含量測定---在未知數(shù)較多的前期研究中，推薦采用專屬性高的HPLC等方法測定含量。5）其它---根據(jù)原料藥和制劑的特性選擇需要控制的項目建立方法。,8,2.2 原料藥與參比制劑雜質(zhì)譜對比分析、原料藥的精制處理及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的建立（1）雜質(zhì)譜的概念、對比的意義及技術(shù)要求1）雜質(zhì)譜：是指包括藥物中各種潛在雜質(zhì)的種類、來源、含量、結(jié)構(gòu)及活性等的信息總和。 ---切記：雜質(zhì)限度不是靠藥學(xué)

11、來確定的??！只是我們習(xí)慣了仿制藥的以被仿制品標(biāo)準(zhǔn)或樣品雜質(zhì)情況來制定限度的做法，以為雜質(zhì)限度是通過藥學(xué)研究來確定！2）雜質(zhì)譜對比：是對所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導(dǎo)原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的思路，重點研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。,9,眾多研究人員存在的最大誤區(qū)之一：不是所有出現(xiàn)的（如只有萬分之幾的）雜質(zhì)都必須一致?。?！,---即

12、分別對低于鑒定限的、低于質(zhì)控限的、高于質(zhì)控限的雜質(zhì)進(jìn)行對比，主要是對高于質(zhì)控限度（即屬于特定雜質(zhì)范疇）的雜質(zhì)嚴(yán)格控制，低的可以不一致?。。。。?！,10,（2）原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)研究的重點和建立---因制劑的有關(guān)物質(zhì)控制水平大幅提高，經(jīng)常出現(xiàn)與原料藥有關(guān)物質(zhì)控制水平“倒掛”現(xiàn)象，因此必須建立原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。---對各國藥典和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行對比研究，篩選出符合本制劑所用原料藥雜質(zhì)分析的最佳條件，對工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等進(jìn)行控制。---制劑

13、企業(yè)倒逼原料藥企業(yè)提高制備水平，但存在很多困難?。?）原料藥的精制處理及法規(guī)的非配套性帶來的困惑---誰來處理？誰有資格處理？ 藥審中心支持精制！但現(xiàn)場核查及動態(tài)生產(chǎn)考核時認(rèn)為不合法！---原料藥廠家處理：不同的劑型可能對雜質(zhì)的要求不同，精制的工藝也可能不同。是否有改變工藝的嫌疑？未申報批準(zhǔn)如何外售？---制劑廠家處理：原料藥是按品種認(rèn)證的，有該原料藥的GMP車間嗎？監(jiān)管部門會批準(zhǔn)用于精制的GMP車間嗎？,11,2.3 與制

14、劑性能相關(guān)的原料藥關(guān)鍵理化特性 （1）理化性質(zhì) 1）物理性質(zhì)：顯微形狀、堆密度、流動性、晶型、粒度及粒度分布、吸濕性、溶解性等。 2）化學(xué)性質(zhì)：穩(wěn)定性等。 ---需要全面考慮、篩選出與制劑 “有關(guān)的各項性質(zhì)”，都會影響制劑的處方和工藝的設(shè)計、制備過程和質(zhì)量，只是嚴(yán)重程度大小而已，不能“厚此薄彼”，但不同項目研究的工作量和難易程度差異極大?。?）生物藥劑學(xué)分類 ---主要是針對固體口服制劑。查詢

15、得到藥物是屬于BCSⅠ～Ⅳ的具體分類，會對藥物制劑的處方工藝研究和溶出度方法建立、測定結(jié)果分析，特別是BE研究具有極高的指導(dǎo)意義。---BE豁免不要抱過大希望，只有FDA和歐盟明確規(guī)定可以豁免的，才能以文獻(xiàn)資料為證據(jù)提交豁免申請；其它需要按照指導(dǎo)原則進(jìn)行依據(jù)的研究，而其并不比做BE簡單，甚至更為復(fù)雜！,12,2.4 原輔料相容性 （1）目的及前提等 ---目的：對于與參比制劑處方組成一致者，主要是考察輔料質(zhì)量；不一致者

16、是篩選輔料種類及質(zhì)量。 ---前提：是在對原料藥的理化性質(zhì)已充分了解和研究、并對輔料的特性有充分了解的基礎(chǔ)上進(jìn)行。 ---適用范圍：不是所有制劑都能夠進(jìn)行相容性試驗，如乳膏、一些注射劑等。需要根據(jù)劑型的特點、制劑中原料藥的特性、處方組成等合理設(shè)計。 ---設(shè)計原則：API與處方中每個輔料一一混合為受試品，但特殊情況下需要幾個輔料一并考察，如有穩(wěn)定劑等。 ---試驗條件：不局限于指導(dǎo)原則，可結(jié)合工藝過程設(shè)計。

17、 如通常采用將樣品加入約5%水密封、或放在RH75%的環(huán)境下，置于50-60℃ 加熱，最多30天；如期間已出現(xiàn)顯著性變化，則即可停止。,13,（2）不同劑型原輔料相容性試驗的設(shè)計特點 ---固體制劑：API與輔料混合后進(jìn)行。 ---液體制劑：API在水中溶解/或混懸，調(diào)節(jié)至穩(wěn)定的pH值后進(jìn)行。 （3）相容性試驗研究的主要問題 1）數(shù)據(jù)結(jié)果不穩(wěn)定，忽高忽低的鋸齒狀。 ---樣品混合不均勻，和/或取樣時未混

18、勻。（請注意具體的試驗設(shè)計！） 2）得到數(shù)據(jù)但無法判斷結(jié)果，或出現(xiàn)錯誤判斷。---沒有設(shè)計空白對照/API對照 、上市藥對照等參照物同時進(jìn)行對比試驗。 3）結(jié)論錯誤。A：不是出現(xiàn)變化該輔料即不可以使用---看的是相對變化程度。B：固體制劑，如5天檢測出現(xiàn)降解，下結(jié)論不能采用濕法制粒工藝！---與濕法制粒的干燥時間不具有可比性。5天不穩(wěn)定，不能說明1小時（流化干燥）或6小時（箱式干燥）內(nèi)不穩(wěn)定。,14,（4）案例分析

19、 1）阿托伐他汀鈣片特點：原料藥穩(wěn)定，但與多種輔料配合后穩(wěn)定性下降，需要添加碳酸鈣做穩(wěn)定劑。,15,16,2）XXX注射劑 考察輔料與主藥之間相容性，配制7組溶液，分別置高溫（60℃）、光照（12000Lux）條件下，于不同天數(shù)取樣檢測主藥的有關(guān)物質(zhì)、含量以及抗氧劑的含量，觀察溶液顏色與濁度以及檢測溶液的pH。 結(jié)果：A、抗氧劑Ⅰ顯著影響主藥的穩(wěn)定性，特別是在光照條件下，5天后主藥已完全降解；B、抗

20、氧劑Ⅱ?qū)χ魉幱斜Ｗo(hù)作用；C、在同時有抗氧劑Ⅰ、Ⅱ的條件下，主藥的穩(wěn)定性顯著提高。D、后續(xù)研究證明配液過程中充氮氣可以保護(hù)抗氧劑Ⅰ。 ---四連環(huán)套！,17,2.5、參比制劑分析的意義與方法 （1）參比制劑分析的重大意義---推薦采用反向工程。一般研究者的目的通常只是為了研究處方工藝；高水平者目的是為了研究參比的質(zhì)量控制！---對于固體制劑，研究溶出的目的

21、是為了提高仿制藥一致性評價通過BE的成功率，不是替代BE。---仿制品如果能達(dá)到在任何條件下與參比制劑溶出一致（不僅僅是4條），那通過BE的成功率就很高，但少數(shù)體內(nèi)吸收差異很大的藥物除外。,18,充分分析、研究清楚參比制劑的情況，可達(dá)事半功倍的效果?。。?（2）原研藥分析的內(nèi)容及方法1）內(nèi)容---物理性質(zhì)：如規(guī)格、重量、形狀等---處方組成：輔料種類、規(guī)格及資料來源，不同規(guī)格處方或比例是否一致等---工藝研究：是否微粉化，制

22、粒是干法、濕法、直接壓片、包衣目的等2）方法---常規(guī)方法：重量、水分測定、HPLC等---儀器分析：X-光衍射、掃描電鏡、熱分析等,19,3、制劑處方工藝開發(fā)研究的流程和關(guān)鍵點解讀,20,核心：從實驗室初期研究開始，一直到中試、大生產(chǎn)，至始至終都要站在今后大生產(chǎn)的角度出發(fā)，進(jìn)行處方工藝的研究。即牢牢與生產(chǎn)實際掛鉤！,關(guān)鍵點：研究和生產(chǎn)、質(zhì)控人員的素質(zhì)水平；原料藥性質(zhì)研究和質(zhì)量控制；參比制劑的反向分析解剖；輔料的質(zhì)量水平；從小試

23、到大生產(chǎn)研究過程中所用設(shè)備的質(zhì)量水平和配套程度等。均有“決定生死存亡”的影響！,樣本量：包括研究批數(shù)和批量。要在充分的研究基礎(chǔ)上獲得工藝、質(zhì)量控制的全面信息，想以手工制備、幾批次小試試制就實現(xiàn)大生產(chǎn)化是“癡心妄想”！,3.1、實驗室小試處方工藝開發(fā)研究 ---在了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上（如生產(chǎn)線設(shè)備類型、大小，檢測儀器的配備，人員水平等），深入進(jìn)行全面的基礎(chǔ)研究并模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程，掌握影響制劑處方工藝、質(zhì)量屬性”的方方面面

24、因素。 ---在對品種特性充分研究、了解的基礎(chǔ)上，確定現(xiàn)有的生產(chǎn)線設(shè)備條件是否能夠適應(yīng)研發(fā)項目的生產(chǎn)要求。 ---最好在與大生產(chǎn)原理一致的小型設(shè)備上摸索出基本參數(shù)范圍。,21,注意點： ---手工做工藝不是“處方工藝研究”，只能在最初期對基本性質(zhì)研究中少量采用，或盡量不采用； ---小試研究的批量需要根據(jù)大生產(chǎn)的批量合理配套設(shè)置，不能過低。 ---小試階段溶出度研究重點是通過尋找出有區(qū)分力的條件進(jìn)行樣品

25、的篩選考察，而不是“至始至終都一頭扎進(jìn)溶出杯中瞎撲騰”，對4條或更多曲線進(jìn)行無休無止的對比，要根據(jù)本制劑產(chǎn)品的特性“有所為而有所不為”！ 切記：制劑樣品才是決定質(zhì)量的最關(guān)鍵因素！溶出只是產(chǎn)品質(zhì)量體系中比較重要的一個項目，是反映制劑處方工藝質(zhì)量情況的一雙眼睛，對處方工藝的研究具有重大的指導(dǎo)作用！,22,3.2、中試處方工藝研究 ---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等）之間的差距

26、，進(jìn)行必要的逐級中試放大研究。至少最大規(guī)模中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一以上。 ---此時應(yīng)結(jié)合對工藝的了解，重點對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝參數(shù)。 ---對溶出度進(jìn)行詳細(xì)的研究，盡可能與參比制劑在各種條件下曲線一致，但千萬不要落入以溶出曲線為一切評判標(biāo)準(zhǔn)的絕對化陷阱！

27、---最關(guān)鍵點是確定處方組成是否可行，以及初步確定關(guān)鍵工藝參數(shù)！ ---根據(jù)處方工藝研究結(jié)果以及質(zhì)量研究結(jié)果，按照GMP規(guī)范制定出第一個版本的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程以及所有配套的質(zhì)量檢驗操作規(guī)程；并根據(jù)研究情況進(jìn)行必要的調(diào)整。,23,3.3、生產(chǎn)工藝研究及確認(rèn) ---根據(jù)中試研究或生產(chǎn)研究結(jié)果，按照GMP的規(guī)范由生產(chǎn)部門制定出注冊批樣品制備的“第n個版本”的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程，以及由質(zhì)量部門制定出原料藥進(jìn)廠標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、中間體

28、、成品等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和“第n個版本”的操作規(guī)程。即在BE樣品和/或注冊批生產(chǎn)前應(yīng)完成所有的標(biāo)準(zhǔn)和SOP，而不是在生產(chǎn)之后申報前完成！ 體現(xiàn)新藥注冊的GMP化，是實現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的保證！ ---在正式生產(chǎn)線上對經(jīng)中試研究確定的處方工藝進(jìn)行試制，對各工藝步驟參數(shù)進(jìn)行操作及檢驗確認(rèn)。,24,3.4 工藝驗證 ---可以與注冊生產(chǎn)批同時進(jìn)行，也可以后續(xù)進(jìn)行。 ---工藝驗證是指按照研究確定的工藝操作規(guī)程和參數(shù)、連續(xù)不