流行性出血熱課件_15

1、流行性出血熱（腎綜合征出血熱）,Epidemic Hemorrhagic Fever，EHF(Hemorrhagic Fever with renal syndrome,HFRS),流行性出血熱—概述,流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fever）屬于病毒性出血熱中的腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome HFRS),是以鼠為主要傳染源的自然疫源性疾病。

2、臨床表現(xiàn)——發(fā)熱、休克、出血和腎功能衰竭流行于許多國家，我國為重疫區(qū)。,【定義與概述】,病毒性出血熱共13種，分為有腎損及無腎損兩大類。在我國主要為腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS）。我國稱流行性出血熱(epidemic hemorrhagic fiver,EHF)；朝鮮稱朝鮮出血熱(Korean hemorrhagic fever,KHF)；蘇聯(lián)稱出血性

3、腎病腎炎(hemorrhagic nephrosonephritis,HNN)；特異性血清學診斷及病原學的確立，1982年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)一定名為腎綜合征出血熱。,病毒性出血熱分類,,流行性出血熱發(fā)病簡史（1）,流行性出血熱（EHF）：在我國的發(fā)生情況應當追溯到1935年，日本士兵在我國東北森林草原地帶發(fā)生EHF，曾誤診為“出血性子斑”、“異型猩紅熱”、“急性腎炎”和“出血性斑疹傷寒”。1938年7月在綏芬河流域的二道崗，有20名士

4、兵患EHF，當時稱“二道崗熱”。1939年9~12月日本騎兵在孫吳演習，20人患EHF，6人死亡，當時稱“孫吳熱”；1940年在黑河附近日本士兵236人患EHF，死亡26人，當時稱“黑河病”；同時期在日本駐軍所在地，如永安、三江、北安和延邊等地均發(fā)生EHF，當時延邊地區(qū)稱EHF為“間島熱”。,流行性出血熱發(fā)病簡史（2）,1941年日本軍隊曾報告，在出兵東北的百萬日軍中有12000人患EHF，病死率高達30%；1942年虎林發(fā)生102

5、例EHF，死亡15人，當時稱“虎林熱”。1942年日本陸軍軍醫(yī)部將上述不同名稱的疾病，統(tǒng)稱為流行性出血熱。我國自1950年黑龍江省發(fā)生18例EHF病人后，年年都有EHF病例發(fā)生，只不過當時是一種農村?。ㄒ簿褪?0%以上的病例都是農民），對廣大人民群眾來說，可能是有點陌生。,流行性出血熱—病原學,,早期出血熱病原研究,日本軍國主義侵略和統(tǒng)治我國東北期間，日軍侵略軍進入疫源地后，曾遭受自然疫源性疾病出血熱等的威脅。 1940年

6、由日本軍醫(yī)中將石井四郎主持成立了關東軍第731部隊，本部設在哈爾濱平房，外地設有4個支隊，孫吳為其中支隊之一，番號為“673”部隊。 “731”部隊1938年新定的課題:《關于探索“孫吳熱”病原體的研究》。北野政次,楊柏林.屠刀下的「馬路大」-「731」在孫吳(之四).黑河日報 1985年8月28日第4版.,1940年建的731部隊孫吳支隊（673部隊）實驗場遺址。,流行性出血熱—病原學,1976年李鎬汪發(fā)現(xiàn)黑線姬鼠肺組織攜帶本病相關

7、病毒1978年首次成功分離1981年我國宋干、嚴玉臣等黑線姬鼠分離到漢灘病毒（A9及A16株），當年分離到我國首批家鼠型抗原（R22）確定一個型：在一個基因片段中25%的核苷酸序列與其他所有一致HV不同確定一個亞型：5%~24%不同確定同一個亞型：差異小于4%,流行性出血熱—病原學,流行性出血熱病毒（EHFV）屬布尼亞病毒科（Bunyaviridae），漢坦病毒屬（Hantavirus，HV），現(xiàn)統(tǒng)稱漢坦病毒（HV）。本病毒為

8、有膜RNA病毒，形態(tài)有圓形，或卵圓形，病毒核心為基因組RNA和核殼，外層為脂質雙層包膜，表面是糖蛋白，直徑70～210nm。,病原學（Etiology）,RNA病毒，圓形或卵圓形有核心，雙層包膜、 外膜有突,流行性出血熱—病原學,病毒的基因組、結構蛋白及其功能：漢坦病毒的基因組由L、M和S三個片段組成。S片段編碼病毒核蛋白，有較強的免疫原性和穩(wěn)定的抗原決定簇。核蛋白可誘導機體產(chǎn)生非中和抗體，有利于早期診斷。,流行性出血熱—病

9、原學,M基因編碼膜蛋白，分為G1和G2。G1區(qū)有抗原決定簇的主要部位，毒力基因可能也在G1區(qū) 膜蛋白可能是產(chǎn)生中和抗體、血凝抑制抗體、細胞融合和細胞免疫等的主要功能部位。L片段編碼病毒多聚酶（或轉錄酶）蛋白，在病毒復制中起主要作用。,流行性出血熱—病原學,漢坦病毒的血清分型 ：Ⅰ型--漢灘病毒（Hantaan virus HTNV），病毒分離來自韓國的黑線姬鼠，又稱野鼠型。病情屬重型。Ⅱ型--漢城病毒（Seoul v

10、irus SEOV）,病毒分離來自韓國漢城褐家鼠和日本實驗室大鼠，又稱家鼠型，病情屬中型.我國以Ⅰ 、Ⅱ型為主,流行性出血熱—病原學,Ⅲ型是普馬拉病毒（Puumala virus PUUV），病毒分離來自芬蘭棕背鼠，主要宿主動物是歐洲棕背，流行于北歐地區(qū)。病情屬輕型。Ⅳ型是希望山病毒（Prospect Hill virus PHV），病毒分離來自美國草原田鼠，主要宿主動物是美國田鼠，又稱田鼠型，但迄今未見致病。以上4個血清型已被WH

11、O認定。,流行性出血熱—病原學,近年來又發(fā)現(xiàn)漢坦病毒新的血清型，貝爾格萊德-多布拉伐病毒（Belgrade-Dobrava Virus）;泰國病毒（Thai virus Thaiv）;索托帕拉雅病毒（Thottapatayam virus TPMV）;莫爾托-卡尼翁病毒（Muerto-Canyon virus）等;未被WHO認定。,病原學（3）,敏感的細胞培養(yǎng)：Vero E6 IgM抗體發(fā)病1—3天檢出，5—6病日達到高峰，10-14

12、病日開始下降，半年后多轉為陰性。IgG抗體，一般在病后10-14天達到高峰，以后仍繼續(xù)升高，半年后可檢出高滴度抗體，其后，可緩慢降低，但多可長期存在。黑線姬鼠接種HV10天后試驗（尿、糞便、唾液排毒）：查出病毒時間：血液（7~12天）、唾液（9~40天）、尿（9~360天）、糞便（12~40天）、肺（12~180天）、腎（15~18天）、唾液腺（12~40天）腮腺（12~46天）。將HTNV陽性鼠的血、尿、糞便涂布于布、紙、草片

13、上，在PH6.5~7.5、4~15℃條件下，48h仍有感染性。病毒滴加于水、米飯和饅頭中48h仍有較強感染性。,,圖注：漢灘病毒的超薄切片以及它的負染原始型EHF病毒（漢灘76-118株），感染Vero-E6細胞14天后的超薄切片。細胞間隙中見到的病毒顆粒從形態(tài)上與中國分離的EHF病毒相同，細胞病變也相似，在粗面內質網(wǎng)（RER）系統(tǒng)增生的同時，次級溶酶體增多，胞漿基質內微管（Mt）和微絲（Mf）也顯著增多。插圖分別用負染（左）,流行性出

14、血熱—病原學,理化特性本病毒對脂溶劑敏感，乙醚、氯仿、丙酮、苯、氟化碳，去氧膽酸鹽等均可滅活。一般消毒劑及戊二醛也可滅活。在pH5.0以下，溫度60℃1小時，紫外線照射30分鐘可使之滅活。,流行性出血熱—流行病學,,流行病學 –傳染源（1）,鼠類是主要傳染源。黑線姬鼠是亞洲地區(qū)的主要傳染源，歐洲棕背是歐洲地區(qū)的主要傳染源。在國內農村的主要傳染源是黑線姬鼠和褐家鼠。東北林區(qū)的主要傳染源是大林姬鼠。城市的主要傳染源是褐家鼠，實驗動物室的主

15、要傳染源是大白鼠。此外，黃胸鼠、小家鼠、巢鼠、普通田鼠等亦可為本病的傳染源。 迄今世界上已發(fā)現(xiàn)173種陸棲脊椎動物感染HV，我國發(fā)現(xiàn)67種。我國EHF發(fā)病數(shù)占全世界的90%以上，九十年代以來全國發(fā)病數(shù)波動在5萬-6萬例之間。,流行性出血熱相關鼠種,社鼠,小家鼠,大倉鼠,流行性出血熱相關鼠種,黑家屬,流行性出血熱相關鼠種,鼢鼠,流行性出血熱相關鼠種,花鼠,流行性出血熱相關鼠種,臭句青：屬于食蟲目，體重40-60克，體細長，吻尖，耳較大

16、，尾基部粗，末端細。全身煙灰色，體側有臭腺，可散發(fā)特殊臭味。家野兩棲。,流行性出血熱相關鼠種,東方田鼠：中型野鼠，成鼠體長可達150ｍｍ，尾長略超過體長的1/3。后足有5個足墊。背部黑褐色，腹部灰白色，尾毛上下兩色。喜居潮濕處，故稱沼澤田鼠。善游泳，可潛水。,流行性出血熱相關鼠種,巢鼠（Micromys minutus Pallas）,流行性出血熱相關鼠種,棕背平：中小型野鼠，體型粗胖，尾短而細，僅為體長1/3；耳大，四肢較短。背部紅棕

17、色，體側及腹部灰白色，尾毛上灰黑，下灰褐色。喜居林區(qū)地勢高而干燥處。每年繁殖2-4次，每胎4-13只。,流行性出血熱相關鼠種,紅背平：腳掌前部有毛，耳較小，匿于毛下；夏毛背部銹紅或棕紅，腹部污白，尾毛上側與背毛近似，下側土黃；冬毛較淺，背部銹紅色的毛區(qū)變窄，尾的下側呈白色。喜居于低洼潮濕處。每年2-3胎，每胎5-6只。,流行性出血熱相關鼠種,黑線倉鼠,流行性出血熱相關鼠種,褐家鼠：實驗大白鼠是褐家鼠的變種，成鼠體重150ｇ左右，最重可達

18、850ｇ；多疑；每年繁殖6-8次，每胎7-10只，壽命可達2年。,流行性出血熱相關鼠種,黑線姬鼠:體長65—117ｍｍ，喜居于向陽、潮濕、近水處；每年繁殖3—5胎，每胎5—7只；仔鼠約需3個月成熟，平均壽命一年半。,流行性出血熱相關鼠種,黃喉姬鼠,流行性出血熱相關鼠種,小林姬鼠,流行性出血熱相關鼠種,五趾跳鼠,流行性出血熱相關鼠種,大林姬鼠：體型比黑線姬鼠粗壯，耳較大，前折及眼，前后足均有6個掌墊。背部無條紋，腹部灰白色，尾毛上棕黑而下

19、白。,流行性出血熱相關鼠種,三趾跳鼠,流行病學 –傳播途徑,1 呼吸道傳播：即通過攜帶病毒的鼠類的排泄物（尿、糞便、唾液）污染塵埃形成的氣溶膠吸入，被認為是主要的傳播方式。2 傷口傳播：即鼠類的排泄物、分泌物由破損的皮膚或粘膜侵入人體。3 消化道傳播：HV可在水和食物中存活較長時間，進食被HV污染的水和食物，經(jīng)口腔或消化道粘膜發(fā)生傳播。4 蟲媒傳播：帶病毒的革螨、恙螨的叮咬。已證實螨體可分離出病毒，病毒可經(jīng)卵傳代，但其在傳

20、播中的實際意義還有待進一步確證。5 垂直傳播：孕婦可通過胎盤將病毒傳給胎兒。尚未發(fā)現(xiàn)人－人傳播和醫(yī)院內傳播。,流行病學 –易感人群（1）,不同性別、年齡、職業(yè)和種族的人群對漢坦病毒具有普遍的易感性，均能引起發(fā)病，但感染病毒后僅小部分人發(fā)病，大部分呈隱性感染狀態(tài)。國內監(jiān)測結果證實：家鼠型疫區(qū)人群自然感染率最高，其次為混合型疫區(qū)，姬鼠型疫區(qū)最低。性別分布：人群隱性感染率，姬鼠型和混合型疫區(qū)男性高于女性；而家鼠型疫區(qū)則女性高于男性。

21、年齡分布：在姬鼠型疫區(qū)和以姬鼠型為主的混合型疫區(qū)，以16—45歲人群隱性感染率高，0—6歲及60歲以上較低；但家鼠型疫區(qū)則以36歲以上的隱性感染率高，0—15歲的也有較多的感染。職業(yè)分布：農民隱性感染率較高，其次為中小學生和工人，其他職業(yè)感染較少。,流行病學 –易感人群（2）,隱性感染者IgG抗體滴度1：10—1：80者占90%以上，說明自然隱性感染者抗體滴度絕大多數(shù)處于較低水平。該病病后可獲得持久性免疫力，極少見到二次感染病例的報道

22、。病后可獲持久而穩(wěn)固免疫力，極少見二次感染報告，短者一年，長者達36年以上，重型病例比輕型病例持續(xù)時間長。,流行病學 ——流行特征（1）,本病廣泛分布于亞洲、歐洲、非洲、南北美洲和大洋洲，包括中國、朝鮮，日本、蘇聯(lián)、芬蘭，丹麥、瑞典、挪威、荷蘭、波蘭，捷克斯洛伐克、匈牙利、羅馬尼亞、保加利亞、前南斯拉夫、希臘、瑞士、比利時、英國、法國等78個國家。我國目前除青海、新疆外，其他省、自治區(qū)、直轄市均有病例發(fā)生。 國家雙峰：春（夏）峰（

23、3~6月），（秋）冬峰（10月~次年1月）我省雙峰：春（夏）峰（4~6月），（秋）冬峰（10月~12月）,世界動物感染漢坦病毒的分布,1930~2002年腎綜合征出血熱報告病例在世界的分布,中國各?。ㄖ陛犑?、自治區(qū)）流行性出血熱病例首發(fā)年,中國流行性出血熱疫區(qū)1985~1995年病人血清學分型結果,1950－2004年腎綜合征出血熱的發(fā)病率和病死率,2001-2004我國出血熱高發(fā)省份比較,我國腎綜合征出血熱的高發(fā)省份,2004年

24、遼寧、黑龍江、山東、吉林、河北和陜西6省病例數(shù)達到全國病例數(shù)的79%。,2002-2004年全國HFRS病例數(shù),我國HFRS高發(fā)省份2004年病例數(shù),高危人群中易感HV的人員,流行性出血熱—發(fā)病機制,,流行性出血熱—發(fā)病機制,本病發(fā)病機理尚未完全闡明。 病毒→人體→臟器組織細胞（特別在血管內皮細胞中）增殖→入血→病毒血癥（發(fā)熱、中毒癥狀）當小血管和毛細血管受到損害→血管通透性增加，血漿外滲，有效循環(huán)血量下降， →低血壓休克。,流行性

25、出血熱—發(fā)病機制,在血管損害、血小板損害、聚集、破壞和功能障礙，凝血機制失調，DIC形成等→全身廣泛性出血。腎血管損害→血管通透性↑ →腎間質水腫。腎小球基底膜損傷，腎小管上皮細胞變性，壞死、脫落和腎小管阻塞等→蛋白尿、少尿和腎功能衰竭等。,發(fā)病過程,流行性出血熱—發(fā)病機制,內皮血管 骨髓 肝脾 腎 淋巴結,增殖,病毒血癥,感染,隱性感染,顯性感染,EHF,,,,,,,,入血,入血,流行性出血熱—發(fā)病機制,目前認為發(fā)病機制與

26、 病毒直接作用 免疫 有關 細胞因子和介質,,,流行性出血熱—發(fā)病機制,病毒直接作用依據(jù)： ①臨床上患者有病毒血癥期。所有臟器組織中，均能檢出EHF病毒抗原②體外培養(yǎng)證實，無免疫因素的參與下感染EHFV后出現(xiàn)細胞膜和細胞器的損害。③不同血清型的病毒，所引起的臨床癥狀輕重也不同。④病程中患者免疫成分或免疫功能是繼發(fā)的病理機制,流行性出血熱—發(fā)

27、病機制,免疫反應  I型變態(tài)反應： 早期血清IgE和組織胺明顯增高 肥大細胞有脫顆?，F(xiàn)象 血液中存在IgE-IC Ⅱ型變態(tài)反應： 血小板中存在免疫復合物 腎小管基底膜有線狀IgG沉著,流行性出血熱—發(fā)病機制,Ⅲ型變態(tài)

28、反應： 小血管和毛細血管壁、腎小球和腎小管基底膜有特異性免疫復合物沉積， 血清補體下降，血循環(huán)中存在特異性免疫復合物Ⅳ型變態(tài)反應： 淋巴細胞攻擊腎小管上皮細胞 外周血CD4/CD8比例下降或倒置。,細胞因子和介質,①急性期外周血CD8明顯上升.②各種免疫細胞表面標志物增加呈活躍狀態(tài)③漢坦病毒可侵犯T、B

29、細胞.④機體清除病毒感染主要靠機體免疫機制,尤其是細胞免疫機制，其中T細胞系統(tǒng)，細胞毒T細胞，自然殺傷細胞（NK）白細胞介素，白細胞介素受體，腫瘤壞死因子，前列腺素E2，內皮素、血管緊張素Ⅱ等明顯增加。,流行性出血熱—發(fā)病機制,休克的發(fā)生機理 發(fā)病,,3~7d,血管通透性增加,血漿外滲,血液濃縮,血容量下降,,原發(fā)性休克,少尿期,,血粘稠度增加,DIC的形成,微循環(huán) 障礙,出血、感染,水、電解質不足,,繼發(fā)性休克,流行性出血熱

30、—發(fā)病機制,出血 血管損傷 血小板減少、功能障礙 肝素類物質增加 DIC等,流行性出血熱—發(fā)病機制,腎功能衰竭 腎血流量↓,腎小球和腎基底膜損傷,腎間質水腫、出血,腎小球微血栓形成缺血壞死,腎素、血管緊張素↑,腎小管管腔被阻塞,流行性出血熱—病理,血管病變 本病的基本病理變化是全身小血管（包括小動脈，小靜脈和

31、毛細血管），廣泛性損害，血管壁內皮細胞腫脹、變性，重者管壁可發(fā)生纖維蛋白樣壞死和破裂等，內臟毛細血管高度擴張，瘀血，管腔內可見血栓形成，引起各組織、器官的充血、出血、變性，甚至壞死。血漿外滲使周圍組織水腫、出血。,流行性出血熱—病理,腎臟病變 腎臟腫大，脂肪囊有水腫及出血，尤以皮髓交界處最為嚴重，二者分界明顯乃病理特征之一。由于小血管的廣泛損害，血漿外滲，血液濃縮，入球動脈發(fā)生痙攣，促使皮髓質間動靜脈短路開放，以致髓質血管

32、極度擴張充血，尤以皮髓交界處的直小動脈較為嚴重。鏡下見腎小球基膜增厚，腎小管明顯腫脹，變性和壞死，管腔變窄和閉塞。,流行性出血熱—病理,心臟 右心房有特征性的內膜下大片狀出血，左心房和左心室的出血則遠較右心房為輕，可能與右心房壓力較低，心房壁小血管易于出血有關。鏡下見心臟細胞有灶性肌溶和脂肪變性，間質有水腫伴淋巴細胞、單核細胞浸潤。,流行性出血熱—病理,其他臟器 腦垂體：特點是前葉出血壞死。

33、肝、胰、腦實質有充血、出血和壞死。 腹膜后膠凍樣水腫是本病的特征。 免疫組化檢查 血管內皮及多臟器組織中發(fā)現(xiàn)EHF抗原。,EHF病毒感染細胞的概觀,低倍鏡下的EHF病毒感染細胞的概觀示EHF 病毒（R22株）感染的Vero-E細胞的低倍放大的電鏡圖像。胞質內大小不等的顆粒絲狀包涵體（IB），細胞器的超微病變：粗面內質網(wǎng)(RER)擴大，核糖核蛋白體(Pr)大量增加，高氏器空泡變性以及細胞間隙中積聚的

34、EHF病毒顆粒(v)。,流行性出血熱,EHF病人尸解后見大腦腦回血管普遍擴張、充血,流行性出血熱—臨床表現(xiàn),潛伏期4～46天，一般為2周。約10%～20%的患者有前驅癥狀，表現(xiàn)為上呼吸道卡他癥狀或胃腸道功能失調。臨床上可分為發(fā)熱期，低血壓期，少尿期，多尿期，恢復期等五期，但也有互相重疊。,流行性出血熱— 發(fā)熱期臨床表現(xiàn),本病早期必有的癥狀。大多數(shù)病人起病急驟，畏寒或寒顫，繼之高熱?！岫龋后w溫一般在38～40℃以上，最高可達41.5

35、 ℃。熱度越高，病情越重?！嵝停阂猿趶埣盎魹槎嘁?，高熱稽留型患者，病情較重。　熱程：通常為4～6天，少數(shù)持續(xù)2～13天。高熱超過6天者，提示病情危重。若熱程超過10天以上，或熱降后又復上升者，應考慮繼發(fā)感染的可能。典型患者熱退后病情反而加重，輕型患者，熱度低，熱程短，熱退后癥狀隨之緩解。,臨床表現(xiàn)—發(fā)熱期（2）,全身中毒癥狀：高度乏力，全身酸痛，頭痛和劇烈腰痛、眼眶痛，稱為“三痛”。胃腸道癥狀也較為突出，常有食欲有振、惡心、嘔吐

36、、腹痛及腹瀉等。重者可有嗜睡、煩燥及譫語等?！　　岫认陆岛笕碇卸景Y狀并未減輕或反而加重，是不同于其他熱性病的臨床特點。,臨床表現(xiàn)—發(fā)熱期（3）,毛細血管中毒癥狀：主要表現(xiàn)為充血、滲出和出血現(xiàn)象?！?、“三紅”表現(xiàn)：顏面、頸部及上胸部皮膚顯著充血，潮紅，狀如日曬，似酒醉貌，稱為“三紅”?！?、滲出現(xiàn)象：由于毛細血管中毒性損傷而引起血漿外滲，表現(xiàn)為球結膜、眼瞼水腫及面部浮腫。球結膜水腫越明顯，顯示毛細血管及小血管損傷越嚴重，低血壓

37、休克發(fā)生的機會越多，其病情越重。,臨床表現(xiàn)—發(fā)熱期（4）,3、出血現(xiàn)象：隨毛細血管及小血管損壞加重，血小板減少及功能降低，血腫抗凝物質增加，可表現(xiàn)不同程度的出血熱，一般在病程2～3日即可出現(xiàn)?！≌衬こ鲅貉什亢蛙涬窨梢娋W(wǎng)狀充血、散在點狀、簇狀出血；口腔粘膜、球結膜及瞼結合膜見點狀及片狀出血。,臨床表現(xiàn)—發(fā)熱期（5）,皮膚出血點和淤斑：皮膚出血點以腋下及腋前線最多，其次為前胸、肩背部、上肢和腹部，為條索狀、串珠狀或搔抓樣細小的出血點。重

38、癥病例可見淤斑，或在注射部位出現(xiàn)地圖樣出血斑，甚至形成皮下水腫。出血點開始呈鮮紅色，2～3日后變成暗紅色?！∏坏莱鲅喊l(fā)熱后期個別病人可出現(xiàn)鼻出血，重癥病人可出現(xiàn)喀血、嘔血、便血、腹腔出血，陰道出血及嚴重的尿血。　　　如皮膚出現(xiàn)迅速加重的大片淤斑，或腔道出血，提示病情較重。家鼠型病人腔道出血較少。,臨床表現(xiàn)—發(fā)熱期（6）,腎臟損害癥狀：病后1～2日即可出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿和少尿。有時尿中可排除膜狀物。發(fā)熱晚期出現(xiàn)少尿和無尿的

39、病人，血中尿素氮及肌酐可升高。,流行性出血熱,流行性出血熱,流行性出血熱,流行性出血熱,流行性出血熱,,流行性出血熱—發(fā)熱期實驗室檢查,周圍血象白細胞一般約15000/mm3，少數(shù)病人有類白血病反應；分類中淋巴細胞增多，有異常淋巴細胞，血小板減少。尿中有蛋白質、紅細胞、白細胞及管型。 本期一般持續(xù)5～6天。,臨床表現(xiàn)—低血壓休克期(1),一般在發(fā)熱4～6日，隨病程發(fā)展，毛細血管及小血管損傷加重，血漿大量滲出，血容量進一步減少，體溫開

40、始下降時或退熱后不久，患者出現(xiàn)低血壓，重者發(fā)生休克?！　　∪砦⒀h(huán)障礙，組織器官灌注量不足，致組織缺氧，引起代謝紊亂、血凝障礙和臟器功能損害?！　　”酒谝话愠掷m(xù)1～3日，重癥可達6日以上。且常因心腎功能衰竭造成死亡，此期也可不明顯而迅速進入少尿或多尿期。,臨床表現(xiàn)—低血壓休克期(2),血壓改變：血壓波動不穩(wěn)，收縮壓下降低于13.3kPa，脈壓縮小到3.47kPa以內。心功能改變：心率增快。心肌受損者可出現(xiàn)第一心音低鈍、期前收縮、

41、奔馬率等。末梢灌注不良：表現(xiàn)為組織缺氧、缺血，脈搏細弱，面色蒼白，皮膚濕冷，口唇及四肢末端發(fā)紺，皮膚出現(xiàn)花紋；呼吸急促；嚴重休克病人，靜脈塌陷，取血困難。其他臨床表現(xiàn)：合并DIC、心力衰竭、水電解質平衡失調，肢端發(fā)涼，尿量減少，煩燥不安，意識不清，出血加重。,流行性出血熱—低血壓休克期實驗室檢查,周圍血象白細胞總數(shù)及分類中異常淋巴細胞增多，紅細胞總數(shù)和血紅蛋白量上升，血小板明顯減少。尿變化顯著。血中尿素氮輕度滯留。纖維蛋白原，凝血酶

42、原時間、凝血酶時間、白陶土部分凝血活酶時間、魚精蛋白副凝試驗、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物等，可有不同程度的異常。本期一般持續(xù)1～3天。,臨床表現(xiàn)—少尿期（1）,少尿期與低血壓期常無明顯界限，二者經(jīng)常重疊或接踵而來，也有無低血壓休克，由發(fā)熱期直接進入少尿期者。24小時尿少于1000ml者為少尿傾向，少于500ml為少尿，少于50ml者為無尿。本期多始于6～8病日，血壓上升，尿量銳減甚至發(fā)生尿閉，重者尿內出現(xiàn)膜狀物或血尿。此期常有不同程度

43、的尿毒癥表現(xiàn)、酸中毒、電解質平衡失調、高血壓。重者可伴發(fā)心衰、肺水腫及腦水腫。同時出血傾向加重，常見皮膚大片瘀斑及腔道出血等。本期一般持續(xù)2--5日，重者無尿長逾1周。,臨床表現(xiàn)—少尿期（2）,尿毒癥表現(xiàn)：　1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭暈、頭痛、失眠、煩躁、譫妄、嗜睡、甚至昏迷。部分病人可出現(xiàn)呃逆及抽搐?！?、消化系統(tǒng)癥狀：厭食、惡心、嘔吐。部分病人可出現(xiàn)腹瀉及便血?？诟?、唇舌干裂、舌苔厚及口腔粘膜潰瘍等?！?、出血及貧血：皮膚及粘膜

44、出血加重，可出現(xiàn)大塊出血斑及血腫。部分病人可出現(xiàn)腔道大出血：鼻出血、喀血、嘔血、便血、陰道出血等。痊愈后出現(xiàn)明顯的貧血。,臨床表現(xiàn)—少尿期（3）,電解質紊亂：　1、血鉀改變：有些病人可出現(xiàn)高血鉀，但進食少，嘔心、嘔吐、腹瀉及用排鉀利尿劑者，亦可出現(xiàn)低血鉀?！?、低鈉、低鈣、低氯血癥，以及高鎂，高磷血癥。,臨床表現(xiàn)—少尿期（4）,酸中毒：　1、血漿二氧化碳結合力降低，PH值降低。　2、呼吸改變：輕度酸中毒時呼吸增快，口唇呈櫻桃紅色

45、。嚴重時呼吸深長，出現(xiàn)潮式呼吸。　3、嗜睡、昏迷。　4、心肌收縮無力、血壓下降。高血容量綜合癥：　頭部脹痛、脈搏洪大。淺表靜脈充盈，血壓進行性增高，脈壓差增大，心音亢進。由于血液稀釋，紅細胞、血紅蛋白及紅細胞壓積下降,臨床表現(xiàn)—少尿期（5）,高血壓：　部分病人7～11病日出現(xiàn)不同程度的高血壓。持續(xù)時間短者僅一天，長者可達1個月或更長。　原因：一方面是由于高血容量，另一方面是由于腎臟損害，導致腎激素繼而血管緊張素II增高。因此

46、，腎臟損害越嚴重，高血壓發(fā)生的機會就越多。,流行性出血熱—少尿期實驗室檢查,尿中深褐色或紅色，有大量蛋白、紅細胞和管型，可排出膜樣組織。血中尿素氮顯著升高，二氧化碳結合力降低，血鉀升高，鈣和鈉降低。纖維蛋白原降低，魚精蛋白副凝試驗陽性，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物增高。本期一般持續(xù)1～4天。,臨床表現(xiàn)—多尿期（1）,腎臟組織損害逐漸修復，但由于腎小管回吸收功能尚未完全恢復，以致尿量顯著增多，24小時尿量達2000ml者為進入多尿期，3000

47、ml為多尿，尿量一般4000～6000ml，也可多達10，000ml以上。腎臟損害越嚴重，尿量越多，持續(xù)時間越長。按照臨床癥狀可分為移行階段、多尿初期和多尿后期三個階段。移行階段：少尿期向多尿期移行，一般為2～5日，腎臟損害嚴重者移行時間可延長。日尿量在500～2000ml之間，多數(shù)病人，特別是危重病人，血尿素氮繼續(xù)上升，酸血癥、水和電解質平衡紊亂、出血傾向及其他尿毒癥表現(xiàn)更加嚴重。最容易發(fā)生各種尿毒癥而導致死亡。,臨床表現(xiàn)—多尿期（

48、2）,多尿初期：為日尿量達2000ml以上的最初3天。氮質血癥、高血壓和高血容量仍可繼續(xù)存在，甚至加重?！《嗄蚝笃冢憾嗄?～4天后，隨著尿液大量排除，高血容量得以解除，血壓逐漸下降，尿毒癥、酸中毒、高血鉀等癥狀亦可逐漸解除。本期易發(fā)生各種并發(fā)癥，如嚴重繼發(fā)感染、大出血、脫水及電解質紊亂等，可使循環(huán)功能再度發(fā)生障礙，導致二次腎功能衰竭，可因尿毒癥及其合并癥導致死亡。本期大多持續(xù)1～2周，少數(shù)長達數(shù)月。,臨床表現(xiàn)—多尿期（3）,尿量增加

49、三種類型：突然增加型：24小時1500ml以上，對利尿劑反應好，多為輕型經(jīng)過，預后良好。逐漸增加型：尿量逐漸增加，平均每日增加200～500ml，這是最常見的類型，預后較好。停滯型：尿量增至一定數(shù)量后不再增加，如每日尿量維持在1000～2000ml左右不再增加，表示腎功能損害嚴重，預后較差。,流行性出血熱—多尿期實驗室檢查,由于尿液大量排出，可出現(xiàn)失水和電解質紊亂，特別是低鉀血癥。在多尿初期，代謝紊亂和氮質血癥可十分顯著。 實驗

50、室檢查  各項化驗逐步恢復正常，但尿比重仍低，血鉀偏低。 本期一般持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。,臨床表現(xiàn)—恢復期,多數(shù)于病后3～4周開始恢復。隨著腎功能的逐漸恢復，尿量減至3000ml以下時，即進入恢復期。尿液稀釋與濃縮功能逐漸恢復，精神及食欲逐漸好轉，體力逐漸恢復。少數(shù)重癥病人，恢復時間較長，一般需經(jīng)1～3月或更久，病人仍感衰竭、無力、頭暈、頭痛、食欲不振、腰痛、持續(xù)多尿及夜尿癥增多等。,臨床分型（1）,根據(jù)發(fā)熱高低、中毒癥

51、狀輕重和出血、休克、腎功能損害的嚴重程度，本病可分為5型。輕型：體溫39℃以下，中毒癥狀輕，除出血點外無其他出血現(xiàn)象，腎損害輕，無休克和少尿。中型：體溫39－40℃，中毒癥狀較重，有明顯的球結膜水腫，病程中收縮壓低于12kPa或脈壓差小于3.46kPa。有明顯的出血及少尿期，尿蛋白＋＋＋。重型：體溫≥40℃，中毒癥狀及滲出嚴重，可出現(xiàn)中毒性神經(jīng)癥狀。有皮膚瘀斑和腔道出血，出現(xiàn)休克，少尿持續(xù)5日以內或無尿2日以內。,臨床分型（2）,

52、危重型：在重型的基礎上并出現(xiàn)以下6項病變之一情況者，包括難治性休克，有重要臟器出血，少尿超出5日或畢閉尿2日以上和BUN超出42.84mml/L，出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫，出現(xiàn)腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經(jīng)癥狀，嚴重感染。非典型：發(fā)熱38℃以下，皮膚粘膜有散在出血點，尿蛋白±，血、尿特異抗原或抗體陽性者。,流行性出血熱—臨床分型,,,,分型,,臨床表現(xiàn),輕型,重型,中型,危重型,非典型,<39°C,發(fā)熱,<

53、;39°C,39°C~40°C,<39°C,<39°C,中毒滲出,+,++,+++,++++,±,,血壓,<12KPa壓差<3.46KPa,—,休克,難治性休克,—,尿量,—,少尿,少尿/無尿,少尿/無尿,—,出血,皮膚,重,加重,腔道,散在,腎臟損害,—,BUN/Cr,,BUN/Cr,,BUN>42.84mmol/L,—,并發(fā)癥,—,—,—

54、,NS,出血/腦疝/肺水腫,臨床表現(xiàn)—特殊臨床類型,急腹癥型：腹痛為突出癥狀急性胃腸炎型：發(fā)熱、腹痛、腹瀉腦膜腦炎型：高熱、頭痛、嘔吐，頸項強直，意識障礙、甚至昏迷、抽搐眼病型：結膜充血、出血，視物模糊,（一）腔道出血 （二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并癥 （三）肺水腫是很常見的合并癥，臨床上有兩 種情況。 1．成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）常見于休克期和少尿期。

55、2．心衰性肺水腫由高血容量或心肌受損所引起，主要為肺 泡內滲出。 （四）其他包括繼發(fā)性呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感 染，自發(fā)性腎破裂，心肌損害和肝損害,【并發(fā)癥】,【實驗室檢查】,1．血常規(guī)檢查:,WBC升高可達15～30x109/L，少數(shù)重癥患者可達50～100xl09／L。重癥患者可見幼稚細胞呈類白血病反應。第4～5病日后淋巴細胞增多，并出現(xiàn)異型淋巴細胞。

56、血小板從第2病日開始減少，并可見異型血小板。,2．尿常規(guī)檢查,病程第2天可出現(xiàn)尿蛋白4～6病日尿蛋白常為＋＋＋～ ＋＋＋＋對明確診斷有意義。尿中出現(xiàn)膜狀物，為大量蛋白和脫落上皮的凝聚物。尿沉渣中可發(fā)現(xiàn)巨大的融合細胞，能檢出EHF病毒抗原尿鏡檢可發(fā)現(xiàn)管型和紅細胞。,3．血液生化檢查,血BUN和Cr低血休克期開始上升，少數(shù)發(fā)熱期開始升高。發(fā)熱期血氣分析以呼吸性堿中毒多見。休克期和少尿期以代謝性酸中毒為主。血鉀在發(fā)熱期和休克期處

57、于低水平，少尿期升高，多尿期又降低。,4．凝血功能檢查,發(fā)熱期開始血小板減少伴功能降低高凝期出現(xiàn)凝血時間縮短。消耗性低凝血期則纖維蛋白原降低，凝血酶原時間延長和凝血酶時間延長。進入纖溶亢進期則出現(xiàn)纖維蛋白降解物（FDP)升高。,5，免疫學檢查特異性抗原檢查,免疫熒光或ELISA法早期病人的血清及周圍血多種細胞以及尿沉渣細胞均可檢出EHF病毒抗原。特異性抗體檢查：包括血清IgM和IgG抗體。IgM 1 ： 20為陽性， I

58、gG 1 ： 40為陽性，1周后滴度4倍上升有診斷價值。,6．其他檢查,血清ALT約50％患者升高心電圖心肌損害表現(xiàn)眼壓常增高腦水腫肺淤血和肺水腫表現(xiàn)胸腔積液和胸膜反應。,診斷標準（1）,1. 流行病學史在出血熱疫區(qū)及流行季節(jié)，或發(fā)病前兩個月內有疫區(qū)旅居史，或發(fā)病前兩個月內有與鼠類或其排泄物（尿、糞）/分泌物（唾液）直接或間接接觸史。2. 臨床表現(xiàn)2.1早期癥狀和體征：起病急，發(fā)冷，發(fā)熱（38℃以上）；2.2 全

59、身酸痛，乏力，呈衰竭狀；2.3 頭痛，眼眶痛，腰痛（三痛）；2.4 面、頸、上胸部充血潮紅（三紅），呈酒醉貌；2.5 眼瞼浮腫、結膜充血，水腫，有點狀或片狀出血；2.6 上腭粘膜呈網(wǎng)狀充血，點狀出血；2.7 腋下皮膚有線狀或簇狀排列的出血點；2.8 束臂試驗陽性。,診斷標準（2）,3. 病程經(jīng)過典型病例有發(fā)熱期、低血壓期、少尿期、多尿期和恢復期五期經(jīng)過。前三期可有重疊，并存在有大量五期不全的異型或輕型非典型病例。4. 實

60、驗室檢查4.1 血檢查早期白細胞數(shù)低或正常，3～4病日后明顯增多，桿狀核細胞增多，出現(xiàn)較多的異型淋巴細胞；血小板明顯減少。4.2 尿檢查尿蛋白陽性，并迅速加重，伴顯微血尿、管型尿。4.3 血清特異性IgM抗體陽性4.4 恢復期血清特異性IgG抗體比急性期有4倍以上增高4.5 從病人血清中分離到漢坦病毒和/或檢出漢坦病毒RNA,診斷標準（3）,5. 病例分類5.1 疑似病例：具備1、2.1、2.2和2.3～2.8之一以上者

61、；或雖無明確流行病學史但臨床癥狀典型者。5.2 臨床診斷病例：疑似病例加3、4.1、4.2。5.3 實驗室確診病例：臨床診斷病例加4.3、4.4、4.5中的任一項。,流行性出血熱—鑒別診斷與預后,鑒別診斷 發(fā)熱期—上呼吸道感染、敗血癥、急性胃腸炎、 菌痢等 休克期—其他感染系休克 少尿期—其他原因引起的急性腎功能衰

62、 竭 出血多者—消化道出血、血小板減少性 紫癜預后 病死率由10%降為3% ~5%。,鑒別診斷（1）,感冒、流感及上呼吸道感染：多呈群發(fā)，上呼吸道癥狀特別顯著，且呈熱退病減，無出血熱的滲出（腫）、出血及尿的突出改變，血清學檢查可鑒別。斑疹傷寒：該病常表現(xiàn)為午后寒熱如瘧，頭痛如裂，于第4-5病日在胸、背、肩、臂依次出現(xiàn)鮮紅色、壓之退

63、色的斑疹為其突出特點，白細胞尤其嗜酸性血細胞常顯著養(yǎng)活用特效抗生素（四環(huán)素、強力霉素、氯霉素等）后多于24-48小時內熱退病愈，外斐氏反應陽性。,鑒別診斷（2）,鉤體?。翰“l(fā)季節(jié)為夏末秋初，具有“寒熱酸痛一身乏，腰酸腿痛淋巴大”的突出特征，眼結膜出血雖重而不腫脹，腓腸肌疼痛如刀割，白細胞呈低、中度增高，血小板正常，青霉素有特效，血清抗體測定如血凝、ELLSA、間接血凝、血溶，或間接熒光抗體、補體結合試驗陽性可鑒別，有條件時也可進行血、腦

64、脊液或尿培養(yǎng)。 4.敗血癥：常見于呼吸、消化、泌尿道與皮膚等，有原發(fā)感染病灶。常表現(xiàn)有發(fā)冷、發(fā)熱、汗出三個過程，多形性皮疹，白細胞與/或中性粒細胞顯著增高，并有中毒顆粒，進行性貧血，血培養(yǎng)陽性，大劑聯(lián)合應用抗菌劑有效。,早期發(fā)現(xiàn)EHF（1）,早期發(fā)現(xiàn)流行性出血熱是指發(fā)病后4天內做出明確診斷，早期診斷以便早期合理治療，是降低本病病死率的關鍵環(huán)節(jié)之一。在本病流行季節(jié)，遇有下列情況，應想到本病的可能：（1）急起發(fā)熱，全身高度衰弱無力，伴有消

65、化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。（2）發(fā)熱伴有頭痛、腰痛、眼眶痛（“三痛”）及全身疼痛不適，腎區(qū)有叩擊痛。（3）發(fā)熱伴有面、頸、上胸充血潮紅（“三紅”），眼結膜、咽部充血潮紅。若出現(xiàn)球結膜水腫，則更有診斷價值。,早期發(fā)現(xiàn)EHF（2）,（4）發(fā)熱伴有出血現(xiàn)象：咽部、軟腭、球結膜及腋下可見細小出血點，多呈簇狀、條索狀或抓痕樣。束臂實驗陽性。（5）血象檢查，有血小板減少。出現(xiàn)較多的桿狀核白細胞及異型淋巴細胞，有助于診斷。（6）發(fā)

66、熱尿蛋白陽性，且迅速增加。（7）發(fā)熱伴血清丙氨酸轉氨酶（ALT）增高，用其他原因不能解釋。對以上患者應及時采血檢測特異性IgM和IgG抗體、抗原和病毒RNA或特異性病毒，以便確診。,流行性出血熱—治療,原則 早發(fā)現(xiàn) 早治療 早休息 就近治療方法 早期抗病毒 中晚期對癥治療,,,治療-發(fā)熱期（1）,本期主要

67、針對病毒血癥，全身小血管和毛細血管的損傷麻痹、擴張、脆性、滲透性增強，腎臟的損傷等進行抗病毒、抗?jié)B出、抗出血及防止低血壓休克的發(fā)生和減輕腎臟損傷為主的預防性治療措施。,治療-發(fā)熱期（2）,一般支持療法： 患者應臥床休息，給高熱量、高維生素半流質飲食。應補充足夠的液體，輸液應以鹽液為主，常用平衡鹽液、葡萄糖鹽水等。腎上腺皮質激素治療： 激素具有抗炎和保護血管壁的作用，可減輕炎癥滲出和水腫，并能穩(wěn)定溶酶體膜，減少各種水解酶、組胺、5-羥色胺

68、和內源性致熱原等的釋放；改善毛細血管擴張和血管通透性；降低體溫中樞對內源性致熱源的敏感性等。早期(發(fā)熱最初3d)應用對降熱、減輕中毒癥狀和改善病情有一定效果?？蛇x用氫化可的松100~200mg，加入葡萄糖液作靜脈滴注，每日1次，或地塞米松5～10mg，加入溶液內滴注等。,治療-發(fā)熱期（3）,液體療法：本期最重要而有效的基本治療措施。免疫藥物治療： 根據(jù)本病的免疫發(fā)病機理應用免疫抑制劑或免疫增強劑治療，可調整機休免疫功能，減輕病情。環(huán)磷

69、酰胺、　植物血凝素(PHA)。,治療-發(fā)熱期（4）,抗病毒治療（早期應用）： 干擾素：α-1b型基因工程干擾素，成人每日用量100萬～300萬單位，肌肉注射，療程一般需5～7天。 病毒唑為一種廣譜抗病毒藥物，對RNA病毒和DNA病毒均有作用，對本病毒尤為敏感。主要通過抑制肌苷酸6-磷酸脫氫酶、阻斷肌苷酸轉變?yōu)轼B苷酸，從而抑制病毒核酸合成。劑量為750～1000mg，溶于10％葡萄糖液100ml內，靜脈滴注，每日1次，療程5