利用計(jì)算方法研究疾病突變的分子調(diào)控機(jī)制.pdf

1、隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生海量生物數(shù)據(jù)，但是如何從生物大數(shù)據(jù)中挖掘出所蘊(yùn)含生物規(guī)律是一個巨大的挑戰(zhàn)。生物信息學(xué)是一門利用統(tǒng)計(jì)分析、計(jì)算方法以及其他學(xué)科來分析研究生物學(xué)的交叉學(xué)科。基因表達(dá)是一個高度調(diào)控的過程，一直是生物信息學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。基因表達(dá)過程可以分為轉(zhuǎn)錄和翻譯兩大部分，在每一階段都有眾多的調(diào)控元件、蛋白質(zhì)分子參與其中，任何一個階段出現(xiàn)異常，都有可能導(dǎo)致基因功能失活，影響基因的表達(dá)，最后導(dǎo)致疾病的發(fā)生。調(diào)控元件在基因組上廣泛

2、分布，深入?yún)⑴c基因的表達(dá)，調(diào)控元件的功能活性變化情況對基因表達(dá)有重要作用。落在調(diào)控元件上的基因突變可以改變元件的功能活性，對基因表達(dá)產(chǎn)生異常影響，是重要的分子致病機(jī)制之一。為了定量度量不同調(diào)控元件突變對基因表達(dá)的影響程度，本文對四類不同疾病的相關(guān)突變的分子調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)不同種類的疾病突變具有不同特異性的分子調(diào)控機(jī)制。另外，利用序列模式挖掘建模方法，對調(diào)控元件中的啟動子序列和增強(qiáng)子序列進(jìn)行建模研究，進(jìn)一步分析啟動子和增強(qiáng)子突變致

3、病機(jī)制。
　　本文主要研究工作和創(chuàng)新之處如下:
　　(1)不同種類的疾病突變富集于不同的調(diào)控元件區(qū)域。首先從FANTOM、ENCODE項(xiàng)目組公布的數(shù)據(jù)中獲取九類調(diào)控元件，發(fā)現(xiàn)不同類型調(diào)控元件在基因組上的分布顯著差異;然后從OMMI，GWAS，ClinVar，VarDi等數(shù)據(jù)庫獲取四類疾病突變數(shù)據(jù):遺傳疾病突變，癌癥誘發(fā)性生殖細(xì)胞突變，癌癥體細(xì)胞突變和復(fù)雜疾病突變;統(tǒng)計(jì)四類疾病突變在九類調(diào)控元件上的發(fā)布，發(fā)現(xiàn)遺傳疾病突變富集于

4、啟動子，癌癥突變富集于啟動子、甲基化區(qū)域和染色體物理互作區(qū)域，復(fù)雜疾病在九類調(diào)控元件上的分布均勻。
　　(2)利用序列模式挖掘模型，對啟動子和增強(qiáng)子的突變致病機(jī)制進(jìn)行研究，量化突變對啟動子和增強(qiáng)子功能活性的影響程度?；蛐蛄袛?shù)據(jù)上蘊(yùn)含著豐富的調(diào)控序列，它們能夠在基因表達(dá)過程中發(fā)揮調(diào)控功能，產(chǎn)生不同的蛋白產(chǎn)物。結(jié)合序列的差異性以及保守性特征，本文融合頻繁模式挖掘與PSSM模型，對啟動子和增強(qiáng)子進(jìn)行建模研究，實(shí)現(xiàn)了對啟動子信號強(qiáng)度和增