面向癱瘓康復(fù)的氧化銥柔性可植入MEMS神經(jīng)接口器件研究.pdf

1、由脊髓損傷或者神經(jīng)病變引起的癱瘓對(duì)病人的日常生活造成了重大影響。針對(duì)癱瘓康復(fù)的現(xiàn)實(shí)與急迫需求，國(guó)內(nèi)外已有很多研究機(jī)構(gòu)致力于癱瘓康復(fù)方面的研究。基于微型機(jī)電系統(tǒng)（Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS）的可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)是目前癱瘓康復(fù)的研究熱點(diǎn)之一。MEMS的發(fā)展為可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)的小型化與集成化提供了可能。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，基于MEMS神經(jīng)接口器件的可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)，有潛力重建骨骼肌運(yùn)動(dòng)機(jī)能，

2、實(shí)現(xiàn)一定程度的癱瘓康復(fù)。
　　Nicholas A. Kotov和 Daryl R. Kipke等人2012年發(fā)表在《NATURE MATERIALS》上的文章“Ultrasmall implantable composite microelectrodes with bioactive surfaces for chronic neural interfaces”里指出神經(jīng)接口器件是基礎(chǔ)與應(yīng)用神經(jīng)科學(xué)中電生理記錄與電刺激的基礎(chǔ)，

3、同時(shí)Stuart F. Cogan2008年發(fā)表在《Annual Review of Biomedical Engineering》上的綜述文章“Neural Stimulation and Recording Electrodes”和 Daniel R. Merrill等人2005年發(fā)表在《Journal of Neuroscience Methods》上的綜述文章“Electrical stimulation of excitabl

4、e tissue: design of efficacious and safe protocols”里也提到神經(jīng)接口器件是溝通生物組織的離子導(dǎo)電機(jī)制與人工系統(tǒng)的電子導(dǎo)電機(jī)制的橋梁，其性能決定了癱瘓康復(fù)可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)的整體效能。
　　本文在國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究工作基礎(chǔ)上，主要研究了基于MEMS技術(shù)研制的柔性神經(jīng)接口器件，通過(guò)氧化銥修飾提高了電極—組織接口性能，利用獨(dú)特的優(yōu)化設(shè)計(jì)接口器件實(shí)現(xiàn)了電生理記錄與電刺激區(qū)域可控。在此基礎(chǔ)上，還

5、研究了神經(jīng)接口器件重建肌纖維運(yùn)動(dòng)的分子機(jī)制。論文的主要工作如下：
　　1、研究和建立了神經(jīng)接口器件模型，通過(guò)獨(dú)特優(yōu)化設(shè)計(jì)接口器件的中心刺激（記錄）電極與包圍的八個(gè)地（參比）電極配置，實(shí)現(xiàn)了電刺激（電生理記錄）的區(qū)域可控。針對(duì)癱瘓康復(fù)的具體需求，對(duì)MEMS神經(jīng)接口器件進(jìn)行了建模與仿真。通過(guò)在每個(gè)獨(dú)立通道中心的刺激電極與包圍的八個(gè)地電極，限制電流的分布范圍，只對(duì)網(wǎng)格區(qū)域內(nèi)的組織進(jìn)行電刺激，對(duì)網(wǎng)格外的組織影響極小。另一方面，通過(guò)在每個(gè)獨(dú)

6、立通道中心的記錄電極與包圍的八個(gè)參比電極，限制記錄的電壓范圍，只對(duì)網(wǎng)格區(qū)域內(nèi)的組織進(jìn)行電生理記錄，對(duì)網(wǎng)格外組織的電活動(dòng)有效的屏蔽。
　　2、系統(tǒng)研究了神經(jīng)接口器件的納米氧化銥表面改性方法，可有效提高界面接口特性。研制了三種氧化銥具體包括電化學(xué)激活氧化銥，Activated iridium oxide film(AIROF)；反應(yīng)濺射氧化銥，Sputtering iridium oxide film(SIROF)；電沉積氧化銥，El

7、ectrodeposited iridium oxide film(EIROF)。研究了從金屬銥激活為AIROF的詳細(xì)過(guò)程，得到了其電化學(xué)性能與加載激活循環(huán)次數(shù)的定量關(guān)系。AIROF具有穩(wěn)定與低的相角偏移，更適合應(yīng)用于神經(jīng)電信號(hào)記錄；研究了不同氧氣流量、氣壓對(duì)氧化銥的微觀結(jié)構(gòu)與電化學(xué)性能的影響，確定了使Lift-off工藝順利進(jìn)行的反應(yīng)濺射條件。SIROF與基底的結(jié)合力較好，表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性，有長(zhǎng)期應(yīng)用于神經(jīng)接口器件的潛力；研究了在含

8、有銥的絡(luò)合物沉積液中電沉積制備 EIROF的條件，得到了較好性能的氧化銥薄膜。EIROF具有較大的電荷存儲(chǔ)能力與較低的阻抗，較適合于較短時(shí)間的電刺激與電記錄應(yīng)用。
　　3、研制了立體型與平面型兩種柔性MEMS神經(jīng)接口器件：EIROF修飾的自應(yīng)力卷曲神經(jīng)接口器件和SIROF修飾的柔性平面神經(jīng)接口器件。傳統(tǒng)Cuff電極閉合、鎖定結(jié)構(gòu)的制備方法較為復(fù)雜，包含手工部分與多個(gè)微小部分的組裝，并伴隨有對(duì)神經(jīng)的外加壓力損傷問(wèn)題，基于MEMS技術(shù)

9、研制了一種自應(yīng)力卷曲神經(jīng)接口器件。通過(guò)兩層Parylene的自應(yīng)力，導(dǎo)致電極發(fā)生卷曲，形成環(huán)狀Cuff電極。進(jìn)一步通過(guò)電沉積的方法在立體型器件上進(jìn)行了氧化銥的修飾，提高了神經(jīng)接口器件的電化學(xué)性能。通過(guò)對(duì) Parylene薄膜進(jìn)行合適條件的退火處理，成功研制了 SIROF修飾的柔性Parylene神經(jīng)接口器件。結(jié)合了Parylene與SIROF的優(yōu)勢(shì)，該神經(jīng)接口器件表現(xiàn)出良好的電化學(xué)性能。
　　4、為驗(yàn)證研制的兩種柔性MEMS神經(jīng)接

10、口器件的可行性，進(jìn)行了大鼠動(dòng)物模型的電生理信號(hào)記錄與電刺激肌肉實(shí)驗(yàn)。利用EIROF自應(yīng)力卷曲神經(jīng)接口器件，可以通過(guò)拉伸調(diào)節(jié) Cuff直徑，對(duì)神經(jīng)的機(jī)械壓力也很小。由于獨(dú)特的中心記錄電極與包圍的八個(gè)參比電極設(shè)計(jì)，直接屏蔽了心電信號(hào)、肌電信號(hào)對(duì)復(fù)合動(dòng)作電位的影響，只對(duì)網(wǎng)格區(qū)域內(nèi)的坐骨神經(jīng)進(jìn)行了電生理記錄，得到了坐骨神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位的高質(zhì)量信號(hào)。利用SIROF柔性平面神經(jīng)接口器件，能夠滿足表面肌電信號(hào)較高信噪比與空間分辨率記錄的需求，同時(shí)也能

11、滿足較高空間分辨率與精細(xì)電刺激肌肉的需求。得益于特殊的中心記錄電極與包圍的八個(gè)參比電極設(shè)計(jì)，直接屏蔽了電刺激引起的刺激偽跡，只對(duì)網(wǎng)格區(qū)域內(nèi)的肌肉電活動(dòng)進(jìn)行了電生理記錄。同樣得益于這種特殊設(shè)計(jì)，可以對(duì)組織進(jìn)行網(wǎng)格狀的刺激，提高電刺激的空間分辨率與精細(xì)電刺激能力，各個(gè)刺激通道互相獨(dú)立，互不干擾。基于這些不同通道的力學(xué)響應(yīng)，有潛力配合調(diào)控出復(fù)雜的腿部運(yùn)動(dòng)。這些初步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 SIROF柔性平面神經(jīng)接口器件在電刺激應(yīng)用上的可行性，為實(shí)現(xiàn)大

12、鼠腿部的癱瘓康復(fù)打下了基礎(chǔ)。
　　5、首次研究了活體骨骼肌癱瘓恢復(fù)的分子層面證據(jù)。在同步輻射條件下，利用不同類型柔性神經(jīng)接口器件進(jìn)行大鼠腿部靜態(tài)力學(xué)實(shí)驗(yàn)的同時(shí)，收集不同條件下肌纖維收縮的X射線衍射數(shù)據(jù)。刺激頻率為75 Hz時(shí)骨骼肌能得到相對(duì)較好的力學(xué)響應(yīng)的分子機(jī)制是肌球蛋白M3峰的強(qiáng)度是所有刺激頻率中最大的。比較不同類型的神經(jīng)接口器件引起的肌球蛋白的移動(dòng)情況，給出了骨骼肌癱瘓恢復(fù)時(shí)選用對(duì)應(yīng)神經(jīng)接口器件的理論依據(jù)。即神經(jīng)接口器件的設(shè)