圖的染色與圖論方法在生物信息學中的應用.pdf

1、隨著生物技術的發(fā)展，越來越多的數(shù)學方法被用于解決生物問題。圖論是一門研究目標關系與結(jié)構(gòu)的數(shù)學分支。在研究生物RNA-seq數(shù)據(jù)對比，蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡分析，疾病-藥物關聯(lián)以及藥物-藥物相似性等問題中起到了重要的作用。這里，我們介紹生物數(shù)據(jù)的處理和分析，藥物重定位的重要性，基于圖論中連通度的考慮，提出了把擴散映射用于藥物重定位的新方法。并對疾病核心信號網(wǎng)絡進行發(fā)掘，對疾病的診斷和治療提供新的參考方法和工具。最后，我們介紹圖的[r，s，c，t]

2、-染色及一些特殊圖的[r，s，c，t]-色數(shù)。
　　 在第一章中，我們首先介紹生物數(shù)據(jù)的類型，處理方法及分析。我們給出基因表達數(shù)據(jù)，SNP數(shù)據(jù)，RNA-seq數(shù)據(jù)和DNA-甲基化數(shù)據(jù)的背景和處理方法。對于基因表達數(shù)據(jù)和SNP數(shù)據(jù)，我們在第四章實例分析中CONEXIC的方法利用髓母細胞瘤的樣本數(shù)據(jù)對疾病進行分類，找到差異表達基因和核心信號網(wǎng)絡，以及可用于重定位治療這一疾病的藥物。對于RNA-seq數(shù)據(jù)，我們與BaylorColle

3、geofMedicine合作，對乳腺癌腫瘤干細胞樣本的RNA-seq數(shù)據(jù)進行分析，找出腫瘤干細胞的生物標記和異常的信號作用網(wǎng)絡，并對作用于腫瘤干細胞的藥物作用圖譜進行分析，以找到藥物作用機制。對于DNA甲基化數(shù)據(jù)，我們與TheMethodistHospitalResearchInstitute的Choi，Dongsoon合作，探究治療乳腺癌干細胞的一種藥物組合。我們從多個方向探索藥物對干細胞的作用機制，其中之一就是通過對藥物治療前后干細

4、胞的DNA甲基化數(shù)據(jù)的分析，尋找藥物對于全局DNA甲基化程度的改變，基因轉(zhuǎn)錄起始點(transcriptionstartsite，TSS)附近的差異甲基化表現(xiàn)，以及最終估計藥物作用機制（基因功能與信號通路）。
　　 在第二章中，我們介紹藥物重新定位的背景和方法。要找到治療疾病的新藥物，需要我們花費大量的精力與成本。新藥物上市需要經(jīng)過許多階段的測試，從目標識別到藥物批準需要10到17年的時間。藥物重新定位可以把10到17年的過程減

5、少到3到12年。由此可見，把已經(jīng)經(jīng)過臨床檢驗的藥物進行重新定位，是發(fā)掘藥物的快捷方法。我們首先介紹兩種可用于藥物重定位的方法，cMap和PRDICT。隨后，我們給出了把擴散映射用于藥物重定位的新方法，并在第四章中用于髓母細胞瘤的實例分析中。擴散映射的方法與圖論中兩點之間的聯(lián)通度緊密相連。連通度越高，擴散距離越小。我們用擴散距離來尋找與疾病反相關度最大的藥物，并進行實驗驗證。實驗結(jié)果顯示，與cMap方法相比，我們的方法更加有效。
　

6、　 第三章中，我們介紹了生物蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡和信號通路網(wǎng)絡。蛋白質(zhì)通過相互作用對細胞功能進行調(diào)控。我們介紹了許多蛋白質(zhì)作用數(shù)據(jù)庫，這些數(shù)據(jù)庫為我們研究生物功能提供了很好的參照。但是，信號通路網(wǎng)絡包含的蛋白質(zhì)太少，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡可靠性不高，所以，我們把網(wǎng)上的數(shù)據(jù)庫里的信號通路網(wǎng)絡和蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡整合到一起，并給出信號作用的可靠度衡量，為基于網(wǎng)絡的生物分析方法提供了相對可靠和完備的背景參考。以它為背景，輸入疾病主導基因，應用擴散映射

7、的方法，我們可以找到疾病核心作用網(wǎng)絡，對疾病異常功能研究提供了很好地工具。
　　 在第四章中，我們把藥物重定位方法與最優(yōu)子網(wǎng)絡發(fā)掘方法用于髓母細胞瘤這一兒童惡性腫瘤上來發(fā)掘可重新定位的藥物和疾病核心信號網(wǎng)絡。髓母細胞瘤是最常見的惡性兒科腦瘤，包含許多不同的子類型。每種子類型的基因模式都不一樣。雖然組合治療方面有了一定的進步，比如手術切除，放射治療和化學療法，但是效果不是很好，而且高強度的治療會引發(fā)嚴重的神經(jīng)或認知障礙。毒性比較小

8、的靶向藥物在治療髓母細胞瘤發(fā)面很有前景。髓母細胞瘤是罕見的疾病，對新藥物的發(fā)掘方面所做的投入比較有限。把已經(jīng)存在的，可用于臨床的藥物重新定位于新的用途是藥物發(fā)掘的有效，快速的途徑，因為已存在的藥物已經(jīng)有可以利用的臨床和藥物代謝的數(shù)據(jù)，并且經(jīng)過了相關安全檢測。雖然一些信號通路抑制復合物已經(jīng)被測試于髓母細胞瘤的SHH和Wnt信號通路功能異常的子類型，但是，對于剩余的髓母瘤細胞病人，被稱為非SHH非Wnt(NWS)子類型，重新定位己存在藥物是

9、個很大的挑戰(zhàn)，因為對于這一個子類型的病人，沒有發(fā)現(xiàn)主要的功能異常的信號通路。這里，我們打算結(jié)合可利用的髓母細胞瘤基因數(shù)據(jù)與connectivityMap(cMap)數(shù)據(jù)庫的藥物治療數(shù)據(jù)，重新定位現(xiàn)有的藥物用于治療NWS類的髓母細胞瘤。為了降低藥物治療高維數(shù)據(jù)空間的噪音，我們利用流形學習的方法對現(xiàn)有的治療藥物進行排序來抑制NWS類髓母細胞瘤。這種方法考慮藥物的全局效用距離。為了說明藥物對NWS類髓母細胞瘤潛在的作用機制，我們建立一個整合的

10、作用網(wǎng)絡。在這個網(wǎng)絡的基礎上，我們再次利用流行學習的方法去發(fā)掘一個核心信號網(wǎng)絡，用于聯(lián)接這些有效藥物的作用目標與NWS主導致病基因。為了驗證我們發(fā)現(xiàn)，我們在NWS髓母細胞瘤細胞株，MED8A，上測試作用于核心信號通路的藥物。令人驚喜的是，排名靠前的藥物顯示有效的抑制率。與cMap的藥物重新定位的方法相比，我們的方法有非常明顯的提高。另外，在我們預測的核心信號通路中的其他的有效目標基因與主導基因聯(lián)接很近。
　　 在第五章中，我們介