圖的染色與圖論方法在生物信息學(xué)中的應(yīng)用.pdf

1、隨著生物技術(shù)的發(fā)展，越來越多的數(shù)學(xué)方法被用于解決生物問題。圖論是一門研究目標(biāo)關(guān)系與結(jié)構(gòu)的數(shù)學(xué)分支。在研究生物RNA-seq數(shù)據(jù)對(duì)比，蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)分析，疾病-藥物關(guān)聯(lián)以及藥物-藥物相似性等問題中起到了重要的作用。這里，我們介紹生物數(shù)據(jù)的處理和分析，藥物重定位的重要性，基于圖論中連通度的考慮，提出了把擴(kuò)散映射用于藥物重定位的新方法。并對(duì)疾病核心信號(hào)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行發(fā)掘，對(duì)疾病的診斷和治療提供新的參考方法和工具。最后，我們介紹圖的[r，s，c，t]

2、-染色及一些特殊圖的[r，s，c，t]-色數(shù)。
　　 在第一章中，我們首先介紹生物數(shù)據(jù)的類型，處理方法及分析。我們給出基因表達(dá)數(shù)據(jù)，SNP數(shù)據(jù)，RNA-seq數(shù)據(jù)和DNA-甲基化數(shù)據(jù)的背景和處理方法。對(duì)于基因表達(dá)數(shù)據(jù)和SNP數(shù)據(jù)，我們?cè)诘谒恼聦?shí)例分析中CONEXIC的方法利用髓母細(xì)胞瘤的樣本數(shù)據(jù)對(duì)疾病進(jìn)行分類，找到差異表達(dá)基因和核心信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，以及可用于重定位治療這一疾病的藥物。對(duì)于RNA-seq數(shù)據(jù)，我們與BaylorColle

3、geofMedicine合作，對(duì)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞樣本的RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，找出腫瘤干細(xì)胞的生物標(biāo)記和異常的信號(hào)作用網(wǎng)絡(luò)，并對(duì)作用于腫瘤干細(xì)胞的藥物作用圖譜進(jìn)行分析，以找到藥物作用機(jī)制。對(duì)于DNA甲基化數(shù)據(jù)，我們與TheMethodistHospitalResearchInstitute的Choi，Dongsoon合作，探究治療乳腺癌干細(xì)胞的一種藥物組合。我們從多個(gè)方向探索藥物對(duì)干細(xì)胞的作用機(jī)制，其中之一就是通過對(duì)藥物治療前后干細(xì)

4、胞的DNA甲基化數(shù)據(jù)的分析，尋找藥物對(duì)于全局DNA甲基化程度的改變，基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)(transcriptionstartsite，TSS)附近的差異甲基化表現(xiàn)，以及最終估計(jì)藥物作用機(jī)制（基因功能與信號(hào)通路）。
　　 在第二章中，我們介紹藥物重新定位的背景和方法。要找到治療疾病的新藥物，需要我們花費(fèi)大量的精力與成本。新藥物上市需要經(jīng)過許多階段的測(cè)試，從目標(biāo)識(shí)別到藥物批準(zhǔn)需要10到17年的時(shí)間。藥物重新定位可以把10到17年的過程減

5、少到3到12年。由此可見，把已經(jīng)經(jīng)過臨床檢驗(yàn)的藥物進(jìn)行重新定位，是發(fā)掘藥物的快捷方法。我們首先介紹兩種可用于藥物重定位的方法，cMap和PRDICT。隨后，我們給出了把擴(kuò)散映射用于藥物重定位的新方法，并在第四章中用于髓母細(xì)胞瘤的實(shí)例分析中。擴(kuò)散映射的方法與圖論中兩點(diǎn)之間的聯(lián)通度緊密相連。連通度越高，擴(kuò)散距離越小。我們用擴(kuò)散距離來尋找與疾病反相關(guān)度最大的藥物，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與cMap方法相比，我們的方法更加有效。
　

6、　 第三章中，我們介紹了生物蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)和信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)。蛋白質(zhì)通過相互作用對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)控。我們介紹了許多蛋白質(zhì)作用數(shù)據(jù)庫(kù)，這些數(shù)據(jù)庫(kù)為我們研究生物功能提供了很好的參照。但是，信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)包含的蛋白質(zhì)太少，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)可靠性不高，所以，我們把網(wǎng)上的數(shù)據(jù)庫(kù)里的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)整合到一起，并給出信號(hào)作用的可靠度衡量，為基于網(wǎng)絡(luò)的生物分析方法提供了相對(duì)可靠和完備的背景參考。以它為背景，輸入疾病主導(dǎo)基因，應(yīng)用擴(kuò)散映射

7、的方法，我們可以找到疾病核心作用網(wǎng)絡(luò)，對(duì)疾病異常功能研究提供了很好地工具。
　　 在第四章中，我們把藥物重定位方法與最優(yōu)子網(wǎng)絡(luò)發(fā)掘方法用于髓母細(xì)胞瘤這一兒童惡性腫瘤上來發(fā)掘可重新定位的藥物和疾病核心信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。髓母細(xì)胞瘤是最常見的惡性兒科腦瘤，包含許多不同的子類型。每種子類型的基因模式都不一樣。雖然組合治療方面有了一定的進(jìn)步，比如手術(shù)切除，放射治療和化學(xué)療法，但是效果不是很好，而且高強(qiáng)度的治療會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)或認(rèn)知障礙。毒性比較小

8、的靶向藥物在治療髓母細(xì)胞瘤發(fā)面很有前景。髓母細(xì)胞瘤是罕見的疾病，對(duì)新藥物的發(fā)掘方面所做的投入比較有限。把已經(jīng)存在的，可用于臨床的藥物重新定位于新的用途是藥物發(fā)掘的有效，快速的途徑，因?yàn)橐汛嬖诘乃幬镆呀?jīng)有可以利用的臨床和藥物代謝的數(shù)據(jù)，并且經(jīng)過了相關(guān)安全檢測(cè)。雖然一些信號(hào)通路抑制復(fù)合物已經(jīng)被測(cè)試于髓母細(xì)胞瘤的SHH和Wnt信號(hào)通路功能異常的子類型，但是，對(duì)于剩余的髓母瘤細(xì)胞病人，被稱為非SHH非Wnt(NWS)子類型，重新定位己存在藥物是

9、個(gè)很大的挑戰(zhàn)，因?yàn)閷?duì)于這一個(gè)子類型的病人，沒有發(fā)現(xiàn)主要的功能異常的信號(hào)通路。這里，我們打算結(jié)合可利用的髓母細(xì)胞瘤基因數(shù)據(jù)與connectivityMap(cMap)數(shù)據(jù)庫(kù)的藥物治療數(shù)據(jù)，重新定位現(xiàn)有的藥物用于治療NWS類的髓母細(xì)胞瘤。為了降低藥物治療高維數(shù)據(jù)空間的噪音，我們利用流形學(xué)習(xí)的方法對(duì)現(xiàn)有的治療藥物進(jìn)行排序來抑制NWS類髓母細(xì)胞瘤。這種方法考慮藥物的全局效用距離。為了說明藥物對(duì)NWS類髓母細(xì)胞瘤潛在的作用機(jī)制，我們建立一個(gè)整合的

10、作用網(wǎng)絡(luò)。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，我們?cè)俅卫昧餍袑W(xué)習(xí)的方法去發(fā)掘一個(gè)核心信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，用于聯(lián)接這些有效藥物的作用目標(biāo)與NWS主導(dǎo)致病基因。為了驗(yàn)證我們發(fā)現(xiàn)，我們?cè)贜WS髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞株，MED8A，上測(cè)試作用于核心信號(hào)通路的藥物。令人驚喜的是，排名靠前的藥物顯示有效的抑制率。與cMap的藥物重新定位的方法相比，我們的方法有非常明顯的提高。另外，在我們預(yù)測(cè)的核心信號(hào)通路中的其他的有效目標(biāo)基因與主導(dǎo)基因聯(lián)接很近。
　　 在第五章中，我們介