圖的染色與圖論方法在生物信息學中的應用.pdf

1、隨著生物技術的發(fā)展，越來越多的數學方法被用于解決生物問題。圖論是一門研究目標關系與結構的數學分支。在研究生物RNA-seq數據對比，蛋白質作用網絡分析，疾病-藥物關聯(lián)以及藥物-藥物相似性等問題中起到了重要的作用。這里，我們介紹生物數據的處理和分析，藥物重定位的重要性，基于圖論中連通度的考慮，提出了把擴散映射用于藥物重定位的新方法。并對疾病核心信號網絡進行發(fā)掘，對疾病的診斷和治療提供新的參考方法和工具。最后，我們介紹圖的[r，s，c，t]

2、-染色及一些特殊圖的[r，s，c，t]-色數。
　　 在第一章中，我們首先介紹生物數據的類型，處理方法及分析。我們給出基因表達數據，SNP數據，RNA-seq數據和DNA-甲基化數據的背景和處理方法。對于基因表達數據和SNP數據，我們在第四章實例分析中CONEXIC的方法利用髓母細胞瘤的樣本數據對疾病進行分類，找到差異表達基因和核心信號網絡，以及可用于重定位治療這一疾病的藥物。對于RNA-seq數據，我們與BaylorColle

3、geofMedicine合作，對乳腺癌腫瘤干細胞樣本的RNA-seq數據進行分析，找出腫瘤干細胞的生物標記和異常的信號作用網絡，并對作用于腫瘤干細胞的藥物作用圖譜進行分析，以找到藥物作用機制。對于DNA甲基化數據，我們與TheMethodistHospitalResearchInstitute的Choi，Dongsoon合作，探究治療乳腺癌干細胞的一種藥物組合。我們從多個方向探索藥物對干細胞的作用機制，其中之一就是通過對藥物治療前后干細

4、胞的DNA甲基化數據的分析，尋找藥物對于全局DNA甲基化程度的改變，基因轉錄起始點(transcriptionstartsite，TSS)附近的差異甲基化表現(xiàn)，以及最終估計藥物作用機制（基因功能與信號通路）。
　　 在第二章中，我們介紹藥物重新定位的背景和方法。要找到治療疾病的新藥物，需要我們花費大量的精力與成本。新藥物上市需要經過許多階段的測試，從目標識別到藥物批準需要10到17年的時間。藥物重新定位可以把10到17年的過程減

5、少到3到12年。由此可見，把已經經過臨床檢驗的藥物進行重新定位，是發(fā)掘藥物的快捷方法。我們首先介紹兩種可用于藥物重定位的方法，cMap和PRDICT。隨后，我們給出了把擴散映射用于藥物重定位的新方法，并在第四章中用于髓母細胞瘤的實例分析中。擴散映射的方法與圖論中兩點之間的聯(lián)通度緊密相連。連通度越高，擴散距離越小。我們用擴散距離來尋找與疾病反相關度最大的藥物，并進行實驗驗證。實驗結果顯示，與cMap方法相比，我們的方法更加有效。
　

6、　 第三章中，我們介紹了生物蛋白質作用網絡和信號通路網絡。蛋白質通過相互作用對細胞功能進行調控。我們介紹了許多蛋白質作用數據庫，這些數據庫為我們研究生物功能提供了很好的參照。但是，信號通路網絡包含的蛋白質太少，蛋白質-蛋白質作用網絡可靠性不高，所以，我們把網上的數據庫里的信號通路網絡和蛋白質作用網絡整合到一起，并給出信號作用的可靠度衡量，為基于網絡的生物分析方法提供了相對可靠和完備的背景參考。以它為背景，輸入疾病主導基因，應用擴散映射

7、的方法，我們可以找到疾病核心作用網絡，對疾病異常功能研究提供了很好地工具。
　　 在第四章中，我們把藥物重定位方法與最優(yōu)子網絡發(fā)掘方法用于髓母細胞瘤這一兒童惡性腫瘤上來發(fā)掘可重新定位的藥物和疾病核心信號網絡。髓母細胞瘤是最常見的惡性兒科腦瘤，包含許多不同的子類型。每種子類型的基因模式都不一樣。雖然組合治療方面有了一定的進步，比如手術切除，放射治療和化學療法，但是效果不是很好，而且高強度的治療會引發(fā)嚴重的神經或認知障礙。毒性比較小

8、的靶向藥物在治療髓母細胞瘤發(fā)面很有前景。髓母細胞瘤是罕見的疾病，對新藥物的發(fā)掘方面所做的投入比較有限。把已經存在的，可用于臨床的藥物重新定位于新的用途是藥物發(fā)掘的有效，快速的途徑，因為已存在的藥物已經有可以利用的臨床和藥物代謝的數據，并且經過了相關安全檢測。雖然一些信號通路抑制復合物已經被測試于髓母細胞瘤的SHH和Wnt信號通路功能異常的子類型，但是，對于剩余的髓母瘤細胞病人，被稱為非SHH非Wnt(NWS)子類型，重新定位己存在藥物是

9、個很大的挑戰(zhàn)，因為對于這一個子類型的病人，沒有發(fā)現(xiàn)主要的功能異常的信號通路。這里，我們打算結合可利用的髓母細胞瘤基因數據與connectivityMap(cMap)數據庫的藥物治療數據，重新定位現(xiàn)有的藥物用于治療NWS類的髓母細胞瘤。為了降低藥物治療高維數據空間的噪音，我們利用流形學習的方法對現(xiàn)有的治療藥物進行排序來抑制NWS類髓母細胞瘤。這種方法考慮藥物的全局效用距離。為了說明藥物對NWS類髓母細胞瘤潛在的作用機制，我們建立一個整合的

10、作用網絡。在這個網絡的基礎上，我們再次利用流行學習的方法去發(fā)掘一個核心信號網絡，用于聯(lián)接這些有效藥物的作用目標與NWS主導致病基因。為了驗證我們發(fā)現(xiàn)，我們在NWS髓母細胞瘤細胞株，MED8A，上測試作用于核心信號通路的藥物。令人驚喜的是，排名靠前的藥物顯示有效的抑制率。與cMap的藥物重新定位的方法相比，我們的方法有非常明顯的提高。另外，在我們預測的核心信號通路中的其他的有效目標基因與主導基因聯(lián)接很近。
　　 在第五章中，我們介