阿托伐他汀鈣母核的合成及工藝研究.pdf

1、阿托伐他汀鈣，是美國Warner-Lambert公司（現(xiàn)與Pfizer公司合并）在1985年8月合成的一種羥基甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。它能同時(shí)降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯的水平，對(duì)高血脂癥治療效果顯著，可降低心腦血管疾病的患病率和死亡率，也對(duì)心腦血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防起著重要作用。
　　4-氟-α-（2-甲基-1-氧丙基）-γ-氧-N,β-二苯基苯丁酰胺（1）是合成阿托伐他汀鈣的

2、母核結(jié)構(gòu)，本文主要對(duì)其的合成及工藝進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，建立了以甲基異丙基甲酮和苯乙酸為起始原料，經(jīng)過酯縮合（收率88％）、N-酰基化（收率91.9%）、酰氯化（收率97%）、 Friedel-Crafts?；ㄊ章?2%）、溴化（收率88%）、親核取代反應(yīng)（收率80%）6步反應(yīng)制得化合物1的合成路線，并對(duì)路線中的每步反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，在優(yōu)化條件下，化合物1的總產(chǎn)率達(dá)62.8%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的51.4%的收率。
　　在研究過程中，發(fā)現(xiàn)

3、在第一步縮合反應(yīng)過程中，存在甲基異丙基甲酮的羥醛縮合副產(chǎn)物，所得結(jié)構(gòu)經(jīng) GC-MS驗(yàn)證，可通過適當(dāng)控制甲基異丙基甲酮與氫化鈉的攪拌時(shí)間，減少副反應(yīng)的發(fā)生，并在反應(yīng)后處理中使用干燥的HCl氣體代替冰乙酸，操作簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。在第二步反應(yīng)中，使用三乙胺代替乙二胺，減少了副反應(yīng)，并通過蒸除反應(yīng)生成的甲醇，縮短了反應(yīng)時(shí)間。建立了氧化溴化法，提高溴化過程中溴原子的利用率。
　　在最后一步反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)溴化物脫溴的副產(chǎn)物，經(jīng)確認(rèn)為4