阿托伐他汀鈣多晶型及球形結(jié)晶研究.pdf

1、阿托伐他汀鈣（Atorvastatin calcium），商品名立普妥（Lipitor），因其對高膽固醇血癥和混合型高脂血癥良好的臨床治療效果，創(chuàng)造了世界單藥的銷售記錄。據(jù)已申請的專利來看，阿托伐他汀鈣存在30多種晶型，其最重要的I和II晶型的晶型專利將于2016年到期，屆時，國內(nèi)有能力的廠家將會推出其仿制藥，因此，本文選取其I/II晶型作為研究對象。
　　從阿托伐他汀內(nèi)酯合成得到了阿托伐他汀鈣I晶型，由I晶型得到了II晶型，并對

2、這兩種晶型做了對比分析，包括粉末衍射分析，熱分析，水含量分析，吸濕性分析，固體紅外光譜分析；結(jié)果表明，I和II晶型均為三水合物，但I(xiàn)晶型中三個水分子中包含一個結(jié)合水，兩個通道水，而 II晶型中的三個水分子則均為通道水。
　　通過懸浮轉(zhuǎn)晶實(shí)驗(yàn)，測定了25℃時阿托伐他汀鈣在甲醇-水混合溶劑體系中的穩(wěn)定晶型和溶解度以及25℃時其在乙醇-水混合溶劑體系中的穩(wěn)定晶型，并計算了25℃時上述甲醇-水混合溶劑和乙醇-水混合溶劑中的水活度，結(jié)果表明

3、：一定溫度下，阿托伐他汀鈣穩(wěn)定晶型由溶液中的水活度決定，25℃時，當(dāng)水活度為0.696時，I和II晶型是共同穩(wěn)定存在的，水活度大于0.696，I晶型穩(wěn)定存在，水活度小于0.696，I晶型會轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮榉€(wěn)定的II晶型；通過離線取樣分析的方法研究了I晶型溶劑介導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變過程中固相組成和液相濃度的變化，表明了此過程為“成核-生長控制”，同時利用聚焦光束反射測量儀（FBRM）研究了溫度、溶劑組成以及攪拌速度對晶型轉(zhuǎn)變誘導(dǎo)期的影響，結(jié)果表明，混合溶