氟康唑的合成與有機(jī)物定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系研究.pdf

1、本文研究了抗真菌藥物氟康唑(Fluconazole，2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二(1H-1,2,4-三唑,1-基)-2-丙醇)的合成工藝，并提出了一個(gè)新的拓?fù)渲笖?shù)，采用其對(duì)一系列有機(jī)化合物的性質(zhì)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。 (1)確定了原料1,3-二氯丙酮的合成工藝。采用重鉻酸鈉／濃硫酸氧化劑體系氧化1,3-二氯-2-丙醇制備1,3-二氯丙酮，重鉻酸鈉與1,3-二氯-2-丙醇的摩爾比為1：2，將稀釋后的硫酸滴入1,3-二氯-2-丙醇與重

2、鉻酸鈉水溶液的混合物中，在溫度為23-27℃的條件下攪拌反應(yīng)5h，產(chǎn)率79.6％。產(chǎn)物為無(wú)色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)40-42℃，紅外光譜與目標(biāo)產(chǎn)物符合。本文還研究了其含Cr<'3+>廢液的處理方法，得到了工業(yè)生產(chǎn)的副產(chǎn)物Cr(0H)<,3>。 (2)確定了原料1，2，4-三唑的合成工藝。采用水合肼、甲酸與甲酰胺分兩步反應(yīng)制備1，2，4-三唑，其摩爾比為1:2.4:2。第一步為水合肼與甲酸反應(yīng)生成N，N’-二甲酸肼，第二步為N，N’-二甲

3、酸肼與甲酰胺高溫環(huán)合生成l，2，4-三唑。第二步環(huán)合時(shí)反應(yīng)溫度為170-180℃，產(chǎn)率73.6％，所得產(chǎn)物為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)117-119℃，紅外光譜與目標(biāo)產(chǎn)物符合。 (3)米用1，2，4-三唑、1，3-二氯丙酮與2，4-二氟溴苯為原料制備了氟康唑。 第一步為1，2，4-三唑與1，3-二氯丙酮在N，N-二甲基甲酰胺中發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酮。采用三乙胺調(diào)節(jié)溶劑pH為10，兩

4、原料摩爾比為1：1，反應(yīng)溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間12小時(shí)，產(chǎn)率58.1％。產(chǎn)物為一黃色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)192-195℃。本文還研究了該反應(yīng)的機(jī)理。 第二步為1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酮與2，4-二氟溴苯反應(yīng)制備氟康唑。在乙醚中，由鎂粉和2，4-二氟溴苯制備其Girgnard試劑，再將其與1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酮反應(yīng)，最后采用10％NH<,4>Cl水溶液水解。l，3-二(1H-l，2，4-三唑

5、-1-基)丙酮與2,4-二氟溴苯的摩爾比為1:1.2，反應(yīng)時(shí)間l小時(shí)，產(chǎn)率43.2％，，總產(chǎn)率25.1％(以原料1,3-二氯丙酮計(jì))。產(chǎn)物為一乳白色片狀結(jié)晶。采用硅膠(300-400目)柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，以三氯甲烷／甲醇(95:5)為洗脫劑，洗脫物為一灰白色粉末，熔點(diǎn)138-140℃，其<'1>HNMR譜和紅外光譜與目標(biāo)物符合。 (4)提出了一個(gè)新的拓?fù)渲笖?shù)，并用其關(guān)聯(lián)了一系列有機(jī)化合物的性質(zhì)。該拓?fù)渲笖?shù)由增廣的化合物的鄰接矩