新型鎳金屬配合物的化學(xué)核酸酶活性及其在癌癥治療中的潛在應(yīng)用.pdf

1、人工核酸酶又稱為化學(xué)核酸酶,它是一類由人工設(shè)計、合成的DNA或RNA定位斷裂工具。開展化學(xué)核酸酶的研究無論是在理論上還是在實際應(yīng)用中都具有十分重要的意義。本論文考察了九個結(jié)構(gòu)相近大環(huán)席夫堿鎳配合物(NiL1a-3a,NiL1b-3b, NiL1c-3c)與DNA之間的相互作用。在過氧化氫的存在下,NiL1a-3a和NiL1b-3b均可在近生理條件下(37℃,pH 7.0)切割DNA。其中NiL3b顯示出最強的DNA切割能力。機理研究顯示

2、配合物NiL3b與質(zhì)粒DNA之間的切割反應(yīng)涉及到的活性氧基團為羥自由基。在無過氧化氫存在時,只有Ni3a在特定的條件下(酸性或弱酸性、低離子強度以及高配合物濃度)表現(xiàn)出了一定的DNA切割能力。對于NiL1c-3c而言,無論是有無過氧化氫存在均沒有明顯的DNA切割能力。 此外,本論文還考察了配合物NiL1a-3a及NiL1b-3b對G-四聯(lián)體的穩(wěn)定作用以及對端粒酶活性的抑制作用。由于端粒酶特異地表達于大部分腫瘤細胞,并且為大多數(shù)腫

3、瘤細胞持續(xù)分裂所必需,因此抑制端粒酶活性就成了一種治療腫瘤的特異靶點。G-四聯(lián)體不能作為端粒酶的底物,從而抑制了其活性。這一發(fā)現(xiàn)使G-四聯(lián)體成為抗腫瘤藥物的新靶點,而能促使G-四聯(lián)體形成或穩(wěn)定該結(jié)構(gòu)的物質(zhì)則可能對癌癥有潛在的治療意義。結(jié)果表明上述六種配合物中僅Ni3a能在-定程度上穩(wěn)定G-四聯(lián)體以及抑制端粒酶的活性,結(jié)合它的DNA損傷能力,因此它可以作為一種毒性很小的端粒酶活性抑制藥物,同時也可以作為一種先導(dǎo)化合物來合成既能有效抑制端粒