簡介：第五章,單基因疾病的遺傳MONOGENICINHERITANCE,孟德爾分析的關(guān)鍵性名詞概念,基因1、基因（GENE2、基因座（LOCUS）3、等位基因ALLELES）4、顯性基因DOMINANTGENE）5、隱性基因（RECESSIVEGENE）6、基因型（GENOTYPE）7、表型（PHENOTYPE）8、純合體（HOMOZYGOTE）9、雜合體（HETEROZYGOTE）,單基因遺傳病,某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。,單基因遺傳病概念,系譜與系譜分析法,系譜是從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。,系譜與系譜分析法,先證者（PROBAND）是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。,系譜與系譜分析法,單基因遺傳病分類,①常染色體遺傳常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳②X伴性遺傳X伴性顯性遺傳X連鎖隱性遺傳③Y連鎖遺傳,單基因遺傳病,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體顯性遺傳典型系譜,常染色體完全顯性遺傳的特征,①由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機會均等②患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；③系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；④雙親無病時，子女一般不會患病（除非發(fā)生新的基因突變）。,常染色體顯性遺傳病的遺傳,染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,常染色體顯性遺傳病的遺傳,成骨不全,常染色體顯性遺傳病的遺傳,HUNTINGTON舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥,常于3040歲發(fā)病，患者有大腦基底質(zhì)神經(jīng)節(jié)變性，主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域?氨基丁酸（GABA）（抑制性遞質(zhì)）含量降低60→神經(jīng)系統(tǒng)處于過度興奮狀態(tài)→臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運動等過度興奮癥狀。解釋學(xué)說三核苷酸重復(fù)的擴增導(dǎo)致復(fù)制不穩(wěn)定,,HUNTINGTON舞蹈癥,短指癥,常染色體顯性遺傳病的遺傳,短指癥系譜,,,軟骨發(fā)育不全癥,常染色體隱性遺傳典型系譜,,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體完全隱性遺傳的特征,①由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機會相等；②系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者；③患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；④近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,常染色體顯性遺傳病的遺傳,嬰兒黑朦性癡呆,常染色體顯性遺傳病的遺傳,1．為什么小家庭中AR病的同胞發(fā)病比例偏高1/4）一對夫婦（都是攜帶者AA）→只生一個孩子→子女100正?；?00發(fā)病。一對夫婦（都是攜帶者AA）→共生兩個孩子→分析兩個孩子都無病概率為3/4?3/49/16；兩個孩子中一個患病的概率為（1/4?3/4）（3/4?1/4）6/16；兩個孩子都患病為1/4?1/41/16，共生兩個孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于1/2。在計算AR病的發(fā)病比例時需要用一定方法校正。常用方法是WEINBERG先征者法，校正公式為C∑AR1/∑AS1,常染色體隱性遺傳病分析時應(yīng)注意的問題,2、近親婚配情況下，子女中AR發(fā)病風(fēng)險增高近親婚配指34代內(nèi)有共同祖先的個體之間的婚配親緣系數(shù)指兩個血緣親屬攜帶相同等位基因的概率，用通式表示R（1/2）N一級親屬1/2親子、同胞二級親屬1/4祖孫、外祖孫、叔伯姑侄、舅姨外甥三級親屬1/8堂表兄妹,常染色體隱性遺傳病分析時應(yīng)注意的問題,致病基因（A）頻率為001即Q001攜帶者（AA）頻率2PQ0021/50隨機婚配1/50?1/50?1/41/10000攜帶者隨機婚配1?1/50?1/41/200攜帶者表親婚配1?1/8?1/41/32隨機個體表親婚配1/50?1/8?1/41/1600對比之下，表親婚配比隨機婚配所生AR病患兒的風(fēng)險要高625倍,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險的計算,計算如圖Ⅲ1Ⅲ2結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險,（1/31/31/41/36）,計算Ⅲ2Ⅲ3結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險,（2/31/41/41/24）,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險的計算,計算Ⅲ3Ⅲ4結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險,（1/21/81/41/64）,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險的計算,計算Ⅲ1Ⅲ2結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險,（1/41/41/41/64）,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險的計算,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,X連鎖顯性遺傳病典型系譜,X連鎖顯性遺傳特點,①人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；②患者的雙親中必有一名是該病患者；③男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常④女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；⑤系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致。,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,X連鎖顯性遺傳病婚配圖解,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,色素失調(diào),X連鎖顯性遺傳病,抗維生素D佝僂病,抗維生素D佝僂病,X連鎖顯性遺傳病,抗維生素D佝僂病,,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜,X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點,①人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；②雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；④如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,血友病,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,魚鱗病,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,DMD患兒從臥位到站位的GOWER征,Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,Y連鎖遺傳病的遺傳特點,具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,外耳道多毛,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,影響單基因遺傳病分析的因素,表現(xiàn)度外顯率擬表型基因的多效性遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)從性遺傳限性遺傳,遺傳印記延遲顯性X染色體失活不完全顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺傳同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變,不完全顯性遺傳,不完全顯性或半顯性雜合子（AA）患者在表型上介于純合子（AA）患者與純合子（AA）正常人之間。例如軟骨發(fā)育不全（圖44）、鐮刀形細(xì)胞貧血、家族性高膽固醇血癥（FH）或ⅡA型高脂血癥（圖45）,共顯性遺傳,概念雜合子（AA）可以分別表達(dá)其基因產(chǎn)物，形成相應(yīng)表型，沒有顯隱性關(guān)系。例1MN血型定位于4Q28Q31例2、ABO血型復(fù)等位基因指一對基因座位上在群體中有兩個以上的等位基因。ABO血型基因型的書寫。法醫(yī)學(xué)利用雙親和子女之間ABO血型的遺傳關(guān)系進(jìn)行親權(quán)鑒定。,,不規(guī)則顯性遺傳,指雜合子（AA）的顯性基因A由于某種原因而不表現(xiàn)相應(yīng)的形狀，在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳；主要由于遺傳背景或修飾基因的作用。（圖49多指系譜）,,,,外顯率,外顯率指在一個群體中有致病基因的個體中，表現(xiàn)出相應(yīng)病理表型人數(shù)的百分率。1）完全外顯外顯率1002）不完全外顯外顯率較高7080，外顯率低2030。,表現(xiàn)度,表現(xiàn)度指一種致病基因的表達(dá)程度（輕度、中度和重度）。例1MARFAN綜合征（馬凡綜合征）（圖410）患者主要受累器官為骨骼、眼和心血管系統(tǒng)。病變機制是原纖蛋白異常。例2成骨不全癥Ⅰ型（圖411）臨床主要特征為骨脆性、蘭色鞏膜、耳聾。分為三種類型（胎兒型、嬰兒型、少年型）,成骨發(fā)育不全癥,延遲顯性,雜合子（AA）早年時致病基因并不表達(dá)，到達(dá)一定年齡以后才表達(dá)發(fā)病。例1HUNTINGTON舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥（圖412）常于3040歲發(fā)病，患者有大腦基底質(zhì)神經(jīng)節(jié)變性，主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域?氨基丁酸（GABA）（抑制性遞質(zhì)）含量降低60→神經(jīng)系統(tǒng)處于過度興奮狀態(tài)→臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運動等過度興奮癥狀。解釋學(xué)說三核苷酸重復(fù)的擴增導(dǎo)致復(fù)制不穩(wěn)定,,基因的多效性,一個基因可以決定或影響多個性狀。原因初級效應(yīng)基因產(chǎn)物直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝功能。次級效應(yīng)在基因初級效應(yīng)的基礎(chǔ)上通過連鎖反應(yīng)引起的一系列效應(yīng)。,遺傳異質(zhì)性,一種性狀可以由多個不同的基因控制是指幾種不同的基因分別作用于同一器官的發(fā)育過程，產(chǎn)生相似的表型效應(yīng)。先天性聾啞典型的遺傳異質(zhì)性病例。有35個不同的基因座位資料統(tǒng)計70AR、810?、15XR還有20環(huán)境因素。,遺傳早現(xiàn),一些遺傳病在連續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。,遺傳印記,一對等位基因由于其來源不同，而表現(xiàn)出功能上的差異。,從性遺傳,位于常染色體上的基因，由于特別的差異而顯示出男女性分配比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。,限性遺傳,位于常染色體上的基因，由于表達(dá)性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。,X染色體失活,顯示雜合子,擬表型,由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似。如風(fēng)疹病毒等環(huán)境因素對發(fā)育中的胚胎細(xì)胞的損傷類似于基因突變的作用，使表型發(fā)生同樣的改變。,同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變,同一基因的不同突變可引起顯性或隱性遺傳病。,

簡介：第四章基因突變的分子細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng),本章重點內(nèi)容,遺傳性酶病和分子病等基本概念基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能改變的機制基因突變引起性狀改變的分子機制,蛋白質(zhì)的合成與運輸途徑,蛋白質(zhì)的合成與運輸途徑,SRP,,第一節(jié)基因突變對蛋白質(zhì)產(chǎn)生的影響,影響蛋白質(zhì)的生物合成改變蛋白質(zhì)的功能效應(yīng)改變蛋白質(zhì)的細(xì)胞定位,突變對蛋白質(zhì)合成的影響,影響MRNA和蛋白質(zhì)合成的突變影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位的突變影響蛋白質(zhì)與其它蛋白質(zhì)結(jié)合的突變影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性,原發(fā)性損害繼發(fā)性損害,突變對蛋白質(zhì)合成的影響,影響MRNA和蛋白質(zhì)合成的突變原發(fā)性缺陷①Β地中海貧血↓②遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)癥↑繼發(fā)性缺陷急性間歇性卟啉癥（AIP）,突變對蛋白質(zhì)合成的影響,影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變原發(fā)性缺陷血紅蛋白疏水區(qū)被極性氨基酸取代留下間隙繼發(fā)性缺陷EHLERSDANLOS綜合征Ⅱ型（賴氨酸羥化酶缺陷）,突變對蛋白質(zhì)合成的影響,影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位的突變原發(fā)性缺陷甲基丙二酸尿癥,甲基丙二酰輔A羧基變位酶與琥珀酰COA的合成,影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位的突變,繼發(fā)性缺陷包涵體細(xì)胞病Α甘露糖酶缺乏溶酶體中的水解分子帶有獨特的標(biāo)記甘露糖6磷酸M6P，它是溶酶體水解酶分選的重要識別信號,,突變對蛋白質(zhì)合成的影響,影響蛋白質(zhì)與其它多肽鏈結(jié)合的突變原發(fā)性缺陷親和力PROΑ1Ⅰ和PROΑ2Ⅰ基因突變→形成Ⅰ型膠原困難→骨發(fā)育不良。繼發(fā)性缺陷ZELLWEGER綜合征胎盤鐵轉(zhuǎn)運功能障礙過氧化物酶體,突變對蛋白質(zhì)合成的影響,影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變原發(fā)性缺陷同型胱氨酸尿癥胱硫醚合成酶輔助因子磷酸吡哆醛繼發(fā)性缺陷有關(guān)的酶發(fā)生缺陷,突變對蛋白質(zhì)功能的改變,功能丟失的突變功能加強的突變新特性的突變,突變對蛋白質(zhì)功能的效應(yīng),突變蛋白的細(xì)胞定位與病理生理發(fā)生部位,組織特異性蛋白突變苯丙酮尿癥肝腎苯丙氨酸羥化酶缺陷持家蛋白的突變尿素循環(huán)代謝障礙精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶（肝）,第二節(jié)基因突變引起性狀改變的機制,酶蛋白分子基因突變→酶缺陷→代謝缺陷非酶蛋白分子,基因突變引起酶缺陷,結(jié)構(gòu)基因突變引起的酶結(jié)構(gòu)改變酶完全失去活性酶具一定的活性，但穩(wěn)定性降低酶與底物的親和力降低復(fù)合酶的酶蛋白分子與輔助因子的親和力下降調(diào)節(jié)基因突變引起酶合成速度下降不能合成MRNA降低MRNA的合成量,酶缺陷引起代謝缺陷,酶與代謝反應(yīng)的關(guān)系,酶的生成和體內(nèi)酶促反應(yīng),酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷對代謝反應(yīng)的影響膜轉(zhuǎn)運酶的缺陷,色氨酸代謝示意圖,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷對代謝反應(yīng)的影響酶缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物的堆積底物的堆積本身對機體有害半乳糖血癥,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物的堆積底物的堆積本身對機體有害底物的堆積本身無害，但激發(fā)次要代謝途徑的開放,1苯丙酮尿癥；2尿黑酸尿癥；3白化病,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物減少或缺乏,1苯丙酮尿癥；2尿黑酸尿癥；3白化病,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷導(dǎo)致反饋調(diào)節(jié)機制紊亂先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21羥化酶,腎上腺皮質(zhì)激素的合成,直接引起疾病底物堆積次要途徑開放產(chǎn)生有毒物質(zhì)→間接致病,產(chǎn)物不足反饋調(diào)節(jié)機制紊亂→間接致病代謝受阻,酶缺陷引起代謝缺陷,,,直接引起疾病,酶缺陷↓,,

簡介：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),臨床遺傳學(xué),臨床遺傳學(xué)CLINICALGENETICS是研究臨床各種遺傳病的診斷、產(chǎn)前診斷、預(yù)防、遺傳咨詢以及治療，以降低遺傳病在人群中的危害，提高人們的遺傳素質(zhì)。,臨床遺傳學(xué),第一節(jié)遺傳病診斷,臨床遺傳學(xué),遺傳病的診斷方法具有普遍性診斷原則，又有遺傳學(xué)的診斷手段。遺傳病的診斷主要包括產(chǎn)前診斷PRENATALDIAGNOSIS、癥狀前診斷PRESYMPTOMATICDIAGNOSIS和現(xiàn)癥狀病人診斷SYMPTOMATICDIAGNOSIS。其中以產(chǎn)前診斷和癥狀前診斷尤其重要。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,家族史應(yīng)特別注意患者和代述人所提供的家族各成員的體征、癥狀和關(guān)系的準(zhǔn)確性。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,婚姻史著重了解婚齡、次數(shù)、配偶健康情況以及是否是近親婚配。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,生育史著重詢問生育年齡、子女?dāng)?shù)目及健康情況，有無流產(chǎn)、死產(chǎn)和早產(chǎn)史，新生兒死亡或患兒。除詢問上述情況外，還應(yīng)了解患兒有無產(chǎn)傷、窒息，妊娠早期有無患病毒性疾病和接觸過致畸因素等。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,癥狀和體征遺傳病除有和其他疾病相同體征外，又有其本身特異性癥候群，為初步診斷提供初步線索。如苯丙酮尿癥患兒常伴有智力低下和特殊腐臭尿；DOWN綜合征患兒伴有智力低下、眼距寬、眼裂小、張口伸舌等體征。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析,系譜分析PEDIGREEANALYSIS是在調(diào)查患者及家族各成員的發(fā)病情況后按一定規(guī)律繪制一個圖解并行分析。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析,系譜分析PEDIGREEANALYSIS是在調(diào)查患者及家族各成員的發(fā)病情況后按一定規(guī)律繪制一個圖解并行分析。系譜分析，有助于區(qū)別遺傳病和非遺傳病，單基因或多基因病，顯性、隱性，常染色體遺傳病或性染色體遺傳病。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析應(yīng)該注意以下幾個方面,系譜本身的全面、準(zhǔn)確、可靠性要注意辨別區(qū)別孟德爾式遺傳病、非孟德爾式遺傳病和一些特殊的遺傳現(xiàn)象，如遺傳印記和動態(tài)突變等,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析應(yīng)該注意以下幾個方面,外顯不全而使系譜呈現(xiàn)隔代遺傳遲發(fā)顯性新的突變產(chǎn)生顯性和隱性的相對性家系小而選樣偏倚現(xiàn)象,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體檢查或稱核型分析KARYOTYPEANALYSIS是輔助診斷和確診染色體疾病的主要方法之一。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,性染色質(zhì)檢查,正常女性細(xì)胞中有兩條X染色體，其中一條有活性，另一條無轉(zhuǎn)錄活性，在間期細(xì)胞中呈異固縮而形成一個約1?M大小的貼近核膜內(nèi)緣的濃染小體，稱為X染色質(zhì)XCHROMATIN或BARR小體。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,性染色質(zhì)檢查,在男性間期細(xì)胞核中，應(yīng)用熒光染料染色后可見一個約為03?M大小的強熒光小體，即Y染色質(zhì)YCHROMATIN或Y小體。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體核型分析,染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變的分析。一般觀察30～50個細(xì)胞，其中有3～5個形態(tài)結(jié)構(gòu)異常完全相同的核型，即可做出初步診斷。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體核型分析,高齡孕婦35歲以上多發(fā)性流產(chǎn)的婦女及其丈夫原發(fā)閉經(jīng)和男女不孕癥者智能發(fā)育不全、生長遲緩或伴有其他先天畸形者夫婦中有染色體異常，如平衡易位、嵌合體等家族中已發(fā)現(xiàn)染色體異常或先天畸形個體有兩性內(nèi)外生殖器畸形者,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體原位雜交,應(yīng)用標(biāo)記的DNA探針與載玻片上的染色體或間期細(xì)胞的DNA或RNA雜交，研究核酸片段的位置，相互關(guān)系稱為原位雜交。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體原位雜交,用生物素、地高辛等標(biāo)記DNA探針，原位雜交后。用熒光生物素和抗體進(jìn)行免疫檢測和放大雜交信號，使探針雜交區(qū)域發(fā)出熒光，這種原位雜交稱為熒光原位雜交FISH。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體原位雜交,檢測染色體缺失、插入、易位及擴增等結(jié)構(gòu)異常，也可檢測間期核判定染色體數(shù)目異常。雙色FISH，多色FISH以及染色體涂染方法的應(yīng)用，提高了異常染色體的檢出率和準(zhǔn)確性。,臨床遺傳學(xué),生化檢查,基因突變引起的單基因病往往表現(xiàn)在酶和蛋白質(zhì)的質(zhì)和量的改變和缺如。因此，酶和蛋白質(zhì)的定量、定性分析是診斷單基因病或先天代謝病的主要方法。,臨床遺傳學(xué),生化檢查,代謝產(chǎn)物的檢測,DMD可檢測血清中磷酸肌酸激酶活性；苯丙酮尿癥患者可檢測血清苯丙氨酸或尿中苯乙酸濃度做出判斷等。,臨床遺傳學(xué),生化檢查,酶和蛋白質(zhì)的分析,基因突變導(dǎo)致表達(dá)調(diào)控異常或翻譯后加工修飾缺陷，使酶蛋白缺如或功能異常。通過酶活性檢測而診斷某些遺傳代謝病。,臨床遺傳學(xué),基因診斷,分子生物學(xué)技術(shù)極大的豐富了我們對人類遺傳病的分子病理學(xué)研究的認(rèn)識，同時也提供了從DNA水平對遺傳病基因診斷的手段?；蛟\斷GENEDIAGNOSIS是利用DNA分析技術(shù)直接從基因水平DNA或RNA檢測遺傳病的基因缺陷而做出診斷。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,核酸分子雜交是基因診斷的最基本方法之一。其基本原理是根據(jù)堿基互補原則，互補的DNA單鏈在一定條件下結(jié)合成雙鏈，即分子雜交。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,結(jié)合是特異性的，它不僅能在DNA和DNA之間進(jìn)行，也能在DNA和RNA之間進(jìn)行。當(dāng)用一段已知基因的核苷酸序列作為探針，與變性后的單鏈基因組DNA混合時，如果兩者的堿基互補配對，結(jié)合成雙鏈，從而表明被檢測的基因組DNA中含有已知的基因序列。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,進(jìn)行基因檢測有兩個必要條件，一是必需有特異的DNA探針，二是必需有基因組DNA。當(dāng)二者均變性呈單鏈時，即可進(jìn)行分子雜交。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,基因探針,基因探針GENEPROBE就是一段與目的基因或DNA互補的特異核苷酸序列，它可以包括整個基因，也可以是基因的一部分，可以是DNA本身，也可以是由之轉(zhuǎn)錄而來的RNA。,臨床遺傳學(xué),基因探針,探針來源,基因組探針GENOMICPROBECDNA探針CDNAPROBE人工合成的寡核苷酸探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),基因探針,探針制備,進(jìn)行分子雜交需要大量的探針拷貝，一般是通過分子克隆MOLECULARCLONING獲得的?？寺LONE是指用無性繁殖方法獲得同一個體、細(xì)胞或分子的大量復(fù)制品。,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針制備,基因組DNA探針應(yīng)先制備基因組文庫，從中篩選出含有目的基因片段的克隆，再通過細(xì)菌擴增，制備出大量探針。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針制備,CDNA探針首先需提取純化MRNA，從組織、細(xì)胞中提取MRNA，以其為模板，在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下合成與之互補的DNA即CDNA。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針制備,寡核苷酸探針ASO是根據(jù)已知基因序列合成的與其互補的核苷酸片段，長度可十幾個至幾十個核苷酸。其序列跨越基因突變位點，每一突變位點有兩種ASO探針，分別與正常序列和異常序列互補。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針標(biāo)記,目的是使探針帶有標(biāo)識物與DNA結(jié)合后產(chǎn)生可識別信號。通常采用放射性同位素32P標(biāo)記探針的某種核苷酸的Α磷酸基。近年來發(fā)展了一些用非同位素如生物素、地高辛配體等作為標(biāo)記物的方法。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針標(biāo)記,缺口平移法NICKTRANSLATION,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),缺口平移法,臨床遺傳學(xué),限制性酶,限制性核酸內(nèi)切酶RESTRICTIONENDONUCLEASE，又簡稱限制酶或內(nèi)切酶。是重組DNA技術(shù)和基因診斷中最重要的一類工具酶。限制酶能特異地識別和切割特異的核苷酸序列，將雙鏈DNA切成較小的片段。,臨床遺傳學(xué),限制酶的命名,限制性酶,ECORⅠ,臨床遺傳學(xué),限制酶識別序列和切割形式,限制性酶,HAEⅢ,,,MBOⅠ,,BAMHⅠ,,PSTⅠ,,臨床遺傳學(xué),限制酶識別序列和切割形式,限制性酶,平末端BLUNTEND對稱軸切，連接效果差粘性末端STICKYEND交錯切,臨床遺傳學(xué),DNA多態(tài)性,一個人的兩套單倍體DNA是不完全相同的，一般每100～500個堿基對就有一個是不相同的。換言之，如果把兩套基因組的DNA各28109BP排列起來，那么平均有1000萬處不同，它們多位于內(nèi)含子序列中。實際上，除單卵雙生子外，人群中沒有兩個個體的基因組DNA是完全相同的。,臨床遺傳學(xué),RFLP第一代多態(tài)標(biāo)記VNTR，STR第二代多態(tài)標(biāo)記SNP第三代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,臨床遺傳學(xué),RFLP第一代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,由于堿基的變異可能導(dǎo)致酶切點的消失或新的切點出現(xiàn)，從而引起不同個體DNA在用同一限制酶切時，DNA片段長度出現(xiàn)差異，這種由于內(nèi)切酶切點變化所導(dǎo)致的DNA片段長度的差異，稱為限制性片段長度多態(tài)性RESTRICTIONFRAGMENTLENGTHPOLYMORPHISM，RFLP。,臨床遺傳學(xué),RFLP第一代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,,,,,,,,,,,8KB,5KB,3KB,等位基因1,等位基因2,探針位置,,,,2/21/11/2,,,,,,,8KB,5KB,3KB,等位基因,,,,,臨床遺傳學(xué),VNTR，STR第二代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,在人類基因組中還存在一類DNA重復(fù)序列，稱為小衛(wèi)星DNA。每一個單位通常只有16～28BP長，但其重復(fù)次數(shù)在人群中是高度變異的。當(dāng)用限制酶切割VNTR區(qū)時，只要酶切位點不在重復(fù)區(qū)內(nèi)，就可能得到各種長度不同的片段。限制性片段大小的差異取決于兩個酶切位點之間的串聯(lián)重復(fù)單位數(shù)目的不同。,臨床遺傳學(xué),VNTR，STR第二代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,另一類重復(fù)序列是微衛(wèi)星DNA。它們的基本序列只有2～6BP，如TAN、CGGN等，通常重復(fù)10～60次并呈高度的多態(tài)性。,臨床遺傳學(xué),SNP第三代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,單核苷酸重復(fù)AN的位點極其豐富，遍及整個基因組，具有高度多態(tài)。據(jù)估計基因組中大約平均1000BP就會出現(xiàn)一個SNP，這樣SNP在整個基因組的分布就會達(dá)到300萬個。應(yīng)用于搜尋多基因遺傳病相關(guān)基因，對重要疾病進(jìn)行連鎖分析，進(jìn)行致病基因定位和克隆等。,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,同源的兩條DNADNA在一定條件下結(jié)合形成雙鏈。,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,基因組DNA提取DNA限制性內(nèi)切酶酶解基因組DNA瓊脂糖凝膠電泳分離DNA片段凝膠中DNA片段原位堿變性凝膠中單鏈DNA的SOUTHERN印跡轉(zhuǎn)移探針標(biāo)記分子雜交放射熒光自顯影或顯色結(jié)果分析,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,同源的兩條DNADNA在一定條件下結(jié)合形成雙鏈。,缺失、插入、倒位、基因擴增檢測RFLP連鎖分析,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,臨床遺傳學(xué),NORTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,是指DNARNA分子雜交，應(yīng)用特異性基因探針分析基因的轉(zhuǎn)錄水平。,臨床遺傳學(xué),NORTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,提取T、CELL總RNA提純分離MRNA瓊脂糖凝膠電泳分離RNA轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素膜雜交檢測,臨床遺傳學(xué),NORTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,是指DNARNA分子雜交，應(yīng)用特異性基因探針分析基因的轉(zhuǎn)錄水平。,檢測MRNA長度分子量大小依電泳遷移率估計MRNA的含量，即基因表達(dá)高低。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,PCRPOLYMERASECHAINREACTION是模擬體內(nèi)DNA復(fù)制條件，應(yīng)用DNA聚合酶反應(yīng)，特異性擴增某一DNA片段的技術(shù)。體外程序化的DNA合成技術(shù)。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,合成待擴增區(qū)域兩端已知序列，與模板DNA互補的寡核苷酸特異性引物，引物的序列決定擴增片段的長度。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,反應(yīng)體系DNA模板，TAQDNA聚合酶，DNTPS。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,反應(yīng)程序,變性9495℃復(fù)性延伸3755℃7072℃,3035CYCLESDNA擴增100萬倍,,,,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,優(yōu)點,特異性強、靈敏度高、穩(wěn)定可靠、快速微量的模板DNA即可擴增大量產(chǎn)物,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,應(yīng)用,基因組DNA分析遺傳物質(zhì)的鑒定遺傳病的診斷,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,缺點,需靶DNA序列的信息產(chǎn)物短小，DNA復(fù)制不精確,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,增效PCRBOOSTERPCR,當(dāng)擴增少于1000拷貝的模板DNA時會遇到兩個問題,形成引物二聚體非特異擴增消耗了引物和酶，而特異擴增片段產(chǎn)量降低。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,增效PCRBOOSTERPCR,對于這種情況，可設(shè)置二步PCR，先用較低濃度的引物進(jìn)行初級PCR，此時由于引物少，形成產(chǎn)物二聚體的可能減少，但并不影響靶序列的擴增，只是產(chǎn)量不高。約經(jīng)1520個循環(huán)后補充引物量，以初級PCR產(chǎn)物為模板進(jìn)行擴增，靶序列的產(chǎn)量將相應(yīng)增加。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,巢式PCRNESTPCR,進(jìn)行二步PCR，其中第二級PCR另設(shè)反應(yīng)體系，并應(yīng)用另外的PCR引物，新引物的位置位于初級PCR引物的內(nèi)側(cè)，只有初級PCR中特異的擴增片段才能被二級引物擴增。除了達(dá)到增效PCR同樣的目的外，還提高了最終產(chǎn)物的特異性。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,多重PCR,在同一PCR體系中加入若干對PCR引物，這些引物的退火溫度相近，且所覆蓋的區(qū)域不重疊，這樣的反應(yīng)體系可同時擴增多個DNA片段。多重PCR常用來檢測同一基因的多個外顯子的缺失，或在檢測缺失設(shè)置內(nèi)對照。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,RTPCR,以MRNA為模板，經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶作用合成CDNA。使微量的MRNAPG水平迅速擴增達(dá)NG?G水平，大大提高M(jìn)RNA的檢出靈敏度。應(yīng)用于基因表達(dá)與調(diào)控的研究。,臨床遺傳學(xué),擴增片段長度多態(tài)性,基因診斷技術(shù)與方法,小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA的長度多態(tài)性可以通過PCR擴增后電泳來檢出，并用于致病基因的連鎖分析，稱為擴增片段長度多態(tài)性AMPFLP連鎖分析法。PCR擴增后，產(chǎn)物既等位片段之間的差別有時只有幾個核苷酸。多用于突變性質(zhì)不明的連鎖分析。,臨床遺傳學(xué),等位基因特異性寡核苷酸探針,基因診斷技術(shù)與方法,當(dāng)基因的突變部位和性質(zhì)完全明了時，可以合成等位基因特異的寡核苷酸探針ASO，用同位素或非同位素標(biāo)記來進(jìn)行診斷。探針為20BP左右的核苷酸。,臨床遺傳學(xué),等位基因特異性寡核苷酸探針,基因診斷技術(shù)與方法,用于檢測點突變時一般需要合成兩種探針，一種與正?；蛐蛄型耆恢?，能與之穩(wěn)定地雜交，但不能與突變基因序列穩(wěn)定雜交；另一種與突變基因序列一致，能與突變基因序列穩(wěn)定雜交，但不能與正?；蛐蛄蟹€(wěn)定雜交，就可以把只有一個堿基發(fā)生了突變的基因區(qū)別開來。,臨床遺傳學(xué),PCRSSCP,基因診斷技術(shù)與方法,聚合酶鏈反應(yīng)單鏈構(gòu)象多態(tài)性PCRSINGLESTRANDCONFORMATIONPOLYMORPHISM，PCRSSCP分析。,臨床遺傳學(xué),PCRSSCP,基因診斷技術(shù)與方法,原理是對已知有點突變的遺傳病，在疑有突變的DNA片段附近設(shè)計一對引物進(jìn)行PCR擴增，然后將擴增產(chǎn)物用甲酰胺變性，并在不含變性劑的中性聚丙烯酰胺凝膠中電泳，突變所引起的DNA構(gòu)象差異將出現(xiàn)泳動變位，表現(xiàn)為電泳帶位置的差異，從而可據(jù)之做出診斷。,臨床遺傳學(xué),基因診斷應(yīng)用,利用分子生物學(xué)技術(shù)從DNA水平檢測人類遺傳性疾病的基因缺陷，又稱DNA分析法。,傳統(tǒng)診斷表現(xiàn)型→基因型基因診斷基因型→表現(xiàn)型逆向診斷,直接診斷間接診斷,臨床遺傳學(xué),直接診斷,遺傳病診斷舉例,鐮狀細(xì)胞貧血HBSCODE57,MSTⅡCCTNAGG,?ACCTGAGGAG?SCCTGTGGAG,,,,,,,,,140KB120KB020KB,臨床遺傳學(xué),直接診斷,遺傳病診斷舉例,ASO探針斑點雜交,臨床遺傳學(xué),間接診斷,遺傳病診斷舉例,SOUTHERNBLOTRFLP,臨床遺傳學(xué),第二節(jié)遺傳病的治療,臨床遺傳學(xué),隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，人們對遺傳病的發(fā)病機理認(rèn)識逐漸深入，重組DNA技術(shù)在醫(yī)學(xué)中廣泛應(yīng)用，使遺傳病的治療有了長足的進(jìn)步，逐漸從傳統(tǒng)的手術(shù)治療、藥物療法、飲食治療等步入了基因治療，技術(shù)方法的日益成熟，為根治遺傳病開辟了廣闊前景。,臨床遺傳學(xué),手術(shù)治療,某種遺傳病發(fā)展到各種臨床癥狀都已顯現(xiàn)，尤其是器官組織出現(xiàn)損傷時，手術(shù)治療可以有效地改善某些遺傳病的癥狀，減輕病痛。,臨床遺傳學(xué),手術(shù)治療,對某些受損器官的修補與切除，矯正畸形，例如，唇裂和或腭裂的修補；多指趾癥的切除；先天性心臟病的手術(shù)矯正等，改善癥狀。,手術(shù)矯正,臨床遺傳學(xué),手術(shù)治療,免疫學(xué)知識和技術(shù)的發(fā)展，免疫排斥問題得到控制，應(yīng)用組織器官移植技術(shù)緩解和治療遺傳病得以開展。,器官和組織移植,腎移植肝移植骨髓移植,臨床遺傳學(xué),藥物及飲食治療,飲食治療遺傳病的原則是禁其所忌。由于酶缺乏不能對底物進(jìn)行正常代謝的患者，可以控制底物或前體物質(zhì)的攝入量，降低代謝底物的堆積，以達(dá)到治療的目的。,禁其所忌,產(chǎn)前治療現(xiàn)癥病人治療,臨床遺傳學(xué),藥物及飲食治療,由于酶促反應(yīng)障礙，體內(nèi)貯積過多“毒物”，此時可使用各種理化方法將過多的“毒物”排除或抑制其生成，改善患者癥狀。,去其所余,應(yīng)用螯合劑應(yīng)用促排泄劑應(yīng)用代謝抑制劑血漿置換和血漿過濾平衡清除法,臨床遺傳學(xué),藥物及飲食治療,先天代謝病往往是由于基因突變所致的酶缺失或活性下降或蛋白質(zhì)缺乏，可用誘導(dǎo)和補充方法治療。,補其所缺,酶誘導(dǎo)治療蛋白酶補充療法,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療GENETHERAPY是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達(dá)到治療的目的。,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的原理與策略,生殖細(xì)胞基因治療體細(xì)胞基因治療,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的方法與應(yīng)用,目的基因的轉(zhuǎn)移,基因的分離與克隆外源基因的轉(zhuǎn)移,臨床遺傳學(xué),基因轉(zhuǎn)移方法,化學(xué)法,基因治療,臨床遺傳學(xué),物理法,電穿孔法顯微注射法脂質(zhì)體法,基因轉(zhuǎn)移方法,基因治療,臨床遺傳學(xué),同源重組法HOMOLOGOUSRECOMBINATION,是將外源基因定位導(dǎo)入受體細(xì)胞的染色體上，在該座位因有同源序列，通過單交換或雙交換，外源基因片段替換有缺陷的片段，達(dá)到修正缺陷的目的。,基因轉(zhuǎn)移方法,基因治療,臨床遺傳學(xué),病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移VIRALMEDIATEDGENETRANSFER,以病毒為目的基因載體VECTOR，將外源目的基因通過基因重組技術(shù)組裝于病毒載體VIRALVECTOR上，再去感染宿主細(xì)胞。目前常用的病毒有逆轉(zhuǎn)錄病毒、牛乳頭瘤病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒等。,基因轉(zhuǎn)移方法,基因治療,臨床遺傳學(xué),逆轉(zhuǎn)錄病毒是RNA病毒，但有逆轉(zhuǎn)錄酶，可使RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA，再整合到宿主細(xì)胞基因組。,逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,病毒載體,臨床遺傳學(xué),優(yōu)點,逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,病毒載體,高效感染宿主細(xì)胞，近100的受體細(xì)胞被感染，轉(zhuǎn)化細(xì)胞效率高它能感染廣譜動物物種和細(xì)胞類型而無嚴(yán)格的宿主特異性隨機整合的病毒可長期存留，一般無害于細(xì)胞,臨床遺傳學(xué),缺點,逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,病毒載體,病毒分子量小，最大插入片段在7KB左右隨機插入靶細(xì)胞基因組中只能把DNA整合到分裂旺盛的細(xì)胞基因組中具有致癌作用，可使受體細(xì)胞癌變,臨床遺傳學(xué),一般認(rèn)為這類病毒難于改造成缺陷型病毒，使用意義不大，但牛乳頭瘤病毒重組后，可在宿主染色體外獨立復(fù)制，不會因插入宿主染色體而引起插入突變，并表達(dá)出基因產(chǎn)物。,DNA病毒載體,病毒載體,臨床遺傳學(xué),優(yōu)點,DNA病毒載體,病毒載體,該病毒可感染分裂和非分裂的細(xì)胞，并能得到大量基因產(chǎn)物病毒顆粒相對穩(wěn)定，并易于純化和濃縮，且感染力不降低可有效轉(zhuǎn)導(dǎo)多種靶細(xì)胞后而游離于細(xì)胞基因組外，并持續(xù)表達(dá),臨床遺傳學(xué),基因治療,靶細(xì)胞,足以耐受處理，易于分離又便于輸回體內(nèi)具有增殖優(yōu)勢，生命周期長，能存活幾月至幾年，最后可延續(xù)至病人的整個生命期易于受外源遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)化在選用反轉(zhuǎn)錄病毒載體時，目的基因表達(dá)最好在具有組織特異性的細(xì)胞內(nèi),臨床遺傳學(xué),基因治療,靶細(xì)胞,骨髓干細(xì)胞皮膚成纖維細(xì)胞肝細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞肌細(xì)胞,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,ADA缺乏癥的基因治療,腺苷酸脫胺酶ADA缺乏癥是常染色體隱性遺傳的致死性疾病，患者由于腺苷酸脫胺酶缺乏，導(dǎo)致脫胺腺苷酸增多，改變了甲基化能力，產(chǎn)生毒性效應(yīng)，使T細(xì)胞受損，引起細(xì)胞反復(fù)感染等癥狀。,臨床遺傳學(xué),基因治療,ADAGENEVECTOR逆轉(zhuǎn)錄病毒重組分子患者TLYC細(xì)胞生長分裂IL2刺激C分裂10天GENE表達(dá)回輸患兒體內(nèi),,,,,,,,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,ADA缺乏癥的基因治療,導(dǎo)入的正?；虮磉_(dá)，患兒體內(nèi)ADA水平由原來的約相當(dāng)于正常人的1提高到25。,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,反義核酸技術(shù),又稱反義寡核苷酸ASODN技術(shù)，指利用人工合成的反義RNA或反義DNA來阻斷基因的復(fù)制或轉(zhuǎn)錄，控制細(xì)胞生長的中間階段，使編碼蛋白質(zhì)的基因不能轉(zhuǎn)錄為MRNA或不能翻譯成蛋白質(zhì)，以達(dá)到治療的目的。,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,反義核酸技術(shù),,,RNA,,,,,,,,,,反義RNA,阻斷表達(dá),臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,自殺基因治療腫瘤,將編碼某種酶的基因自殺基因轉(zhuǎn)染到腫瘤細(xì)胞中，所編碼的酶使某種藥物轉(zhuǎn)化為對腫瘤細(xì)胞有害的物質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞的DNA不能復(fù)制而死亡。,臨床遺傳學(xué),,轉(zhuǎn)染,基因治療,基因治療的應(yīng)用,自殺基因治療腫瘤,自殺基因病毒載體,重組載體,,,自殺基因?酶?,藥物前體無毒代謝產(chǎn)物有毒,,,細(xì)胞死亡,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療存在的問題,導(dǎo)入基因的穩(wěn)定高效持續(xù)表達(dá)導(dǎo)入基因的安全性基因治療與社會倫理道德,臨床遺傳學(xué),第三節(jié)遺傳病的預(yù)防,臨床遺傳學(xué),對遺傳病來說，發(fā)病早而且困擾終生，大多數(shù)難于治療或目前尚無有效療法，即使能治療，由于費用昂貴，也難于普遍實行。因此，預(yù)防遺傳病的發(fā)生就顯得格外重要。,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,遺傳病的篩查是預(yù)防嚴(yán)重遺傳病患兒出生和降低群體中發(fā)病率的有效手段。,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,出生前篩查產(chǎn)前診斷,篩查對象,染色體病特定酶缺陷所致的遺傳性代謝病可進(jìn)行DNA分析的遺傳病多基因遺傳的神經(jīng)管缺陷有明顯形態(tài)改變的先天畸形,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,出生前篩查產(chǎn)前診斷,診斷方法,羊膜穿刺絨毛取樣孕婦外周血無創(chuàng)性診斷B型超聲掃描X線檢查胎兒鏡檢查,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,新生兒篩查,新生兒篩查NEONATALSCREENING是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。篩查后即可進(jìn)行癥狀前診斷，以便及時有效的采取治療措施，防止該病癥狀的出現(xiàn)。目前我國主要是對苯丙酮尿癥PKU、先天性甲狀腺功能低下患兒的篩查。一般采取臍帶血或足跟血的血紙片進(jìn)行。,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,攜帶者篩查,攜帶者CARRIER是指表型正常，但帶有致病基因并把致病基因傳給后代的個體。一般包括隱性遺傳病雜合子；顯性遺傳病的未顯者；表型尚正常的遲發(fā)外顯者；染色體平衡易位的個體。,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺傳咨詢GENETICCOUNSELING是一個交流過程，是一個通過咨詢醫(yī)生COUNSELOR與咨詢者COUNSELEE共同商討咨詢者提出的各種遺傳學(xué)問題，在醫(yī)生指導(dǎo)下幫助患者合理解決這些問題的全過程。,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺傳咨詢的對象和步驟,遺傳咨詢的對象,婚前咨詢生育咨詢一般咨詢,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺傳咨詢的對象和步驟,遺傳咨詢的程序,認(rèn)真填寫病歷包括遺傳咨詢病歷及系譜并妥為保存，備后續(xù)咨詢用對患者作必要的體檢對再發(fā)風(fēng)險做出估計與咨詢者商討對策隨訪和擴大咨詢,臨床遺傳學(xué),再發(fā)風(fēng)險率又稱復(fù)發(fā)風(fēng)險率是指曾生育過一個或幾個遺傳病患兒，再生育該病患兒的概率機會?，F(xiàn)在這一概念已經(jīng)擴大到凡有信息可導(dǎo)致一對夫婦生育患兒包括第一胎的概率，但這一情況稱患病風(fēng)險較恰當(dāng)。,遺傳咨詢,遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺

簡介：第六章多基因遺傳病,某種性狀或疾病的遺傳受兩對以上等位基因控制；每對等位基因彼此間沒有顯性與隱性的區(qū)分，是共顯性的。,微效基因MINORGENE加性效應(yīng)ADDITIVEEFFECT多因子遺傳,第一節(jié)多基因遺傳的特點,（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,垂體性侏儒和正常人的身高,第一節(jié)多基因遺傳的特點,（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,質(zhì)量性狀（QUALITATIVETRAIT）,相對性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無的變異，中間沒有過渡類型，變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可將變異的個體明顯地區(qū)分為23群，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（QUALITATIVECHARACTER）。遺傳基礎(chǔ)是一對等位基因。,（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,第一節(jié)多基因遺傳的特點,,,,,（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,質(zhì)量性狀（QUALITATIVETRAIT）,數(shù)量性狀（QUANTITATIVETRAIT）,GAUSSIANDISTRIBUTION,（高斯分布）,THEBELLSHAPEDCURVE,（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,數(shù)量性狀（QUANTITATIVETRAIT）,某一性狀的不同變異個體之間只有量的差別，而無質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀（QUANTITATIVECHARACTER）。遺傳基礎(chǔ)是多基因遺傳。,多基因表型身高,多基因表型膚色,多基因表型體重,極高個體極矮個體PAABBCCA’A’B’B’C’C’,,F1AA’BB’CC’,,F2,（二）多基因遺傳的特點,20,15,15,6,6,1,1,0’1’2’3’4’5’6’,,PAABBCCA’A’B’B’C’C’,F1AA’BB’CC’,F2,,,1、兩個極端變異（純種）個體雜交后，子1代都是中間型，具有一定變異范圍，是環(huán)境影響。,（二）多基因遺傳的特點,2、兩個中間類型子1代雜交后，子2代中大部分仍是中間類型，但子二代的變異更廣泛，有可能出現(xiàn)極端類型。除去環(huán)境因素的影響外，遺傳基礎(chǔ)則起了重要作用。,3、隨機婚配的群體中，變異范圍更廣，大多數(shù)接近中間型，極端變異個體很少。,回歸現(xiàn)象數(shù)量性狀在遺傳過程中子代向人群的平均值靠攏。,第二節(jié)多基因遺傳病的特征,一些常見的先天畸形或病因復(fù)雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過01，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅110，這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)，故稱為多基因病。正因為它們的遺傳基礎(chǔ)很復(fù)雜，屬于復(fù)雜遺傳病。,一、閾值假說,1、易感性（SUSCEPTIBLITY）由遺傳基礎(chǔ)決定一個個體患病的風(fēng)險，稱為易感性。2、易患性（LIABILITY）在多基因遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用決定了一個個體是否易于患病，稱為易患性。,閾值THRESHOLD,低高易患性,,平均值,使）,一、閾值假說,1、易感性（SUSCEPTIBLITY）由遺傳基礎(chǔ)決定一個個體患病的風(fēng)險，稱為易感性。2、易患性（LIABILITY）在多基因遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用決定了一個個體是否易于患病，稱為易患性。,3、閾值（THRESHOLD）當(dāng)一個個體的易患性高達(dá)一定限度時，這個個體就將患病，這個易患性的限度稱為閾值。,一、閾值假說,,患者,,正常人,在一定環(huán)境條件下，閾值代表患病所需的致病基因的最低數(shù)值。,一、閾值假說,一、閾值假說,一、閾值假說,正態(tài)分布曲線中?與?關(guān)系,閾值與平均值距離越遠(yuǎn)，其群體易患性的平均值越低，閾值越高，則群體發(fā)病率越低。閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。,一、閾值假說,易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系,二、遺傳率/遺傳度（HERITABILITY）,遺傳率H/H2多基因遺傳病的發(fā)病受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳率。遺傳率一般用百分率（）來表示。遺傳率100，遺傳率≥70～80，控制環(huán)境因素較難控制發(fā)病遺傳率≤30～40，控制環(huán)境因素較容易控制發(fā)病遺傳率0,完全由遺傳基礎(chǔ)決定的,完全由環(huán)境因素決定的,一些常見多基因病的遺傳度,三、多基因病的遺傳特點,1、包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過012、發(fā)病有家族聚集傾向，患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率，但同胞發(fā)病率遠(yuǎn)低于1/4。3、同一級親屬的發(fā)病風(fēng)險相同；如患者的父母、同胞和子女均為一級親屬，其發(fā)病風(fēng)險相同。4、隨著親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險迅速降低。,某些多基因遺傳?。ɑ危┗颊卟煌墑e親屬的發(fā)病風(fēng)險,三、多基因病的遺傳特點,1、包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過012、發(fā)病有家族聚集傾向，患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率，但同胞發(fā)病率遠(yuǎn)低于1/4。3、同一級親屬的發(fā)病風(fēng)險相同；如患者的父母、同胞和子女均為一級親屬，其發(fā)病風(fēng)險相同。4、隨著親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險迅速降低。,5、近親結(jié)婚時，子女的發(fā)病風(fēng)險也增高，但不如常染色體隱性遺傳顯著。6、發(fā)病率有種族差異。,一些多基因遺傳病發(fā)病的種族差異,多基因病的群體發(fā)病率為01～1，遺傳率為70％～80％,EDWARD公式,F患者一級親屬發(fā)病率,P群體發(fā)病率,第三節(jié)多基因遺傳病復(fù)發(fā)風(fēng)險的估計,一、疾病的遺傳率和群體發(fā)病率與發(fā)病風(fēng)險,,,,,查表計算,二、多基因的加性效應(yīng)與發(fā)病風(fēng)險,發(fā)病風(fēng)險與患病人數(shù)的關(guān)系,,二、多基因的加性效應(yīng)與發(fā)病風(fēng)險,發(fā)病風(fēng)險與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系,發(fā)病風(fēng)險與患病人數(shù)的關(guān)系,如患兒為單側(cè)唇裂，同胞發(fā)病風(fēng)險為246患兒為單側(cè)唇裂±腭裂，同胞發(fā)病風(fēng)險為40患兒為雙側(cè)唇裂±腭裂，同胞發(fā)病風(fēng)險為56。患兒的病情越嚴(yán)重，表明雙親帶有更多的致病基因。,發(fā)病率高（閾值低）的性別（男性）患者后代發(fā)病風(fēng)險低發(fā)病率低（閾值高）的性別（女性）患者后代發(fā)病風(fēng)險高稱CARTER效應(yīng),三、發(fā)病率的性別差異與發(fā)病風(fēng)險,先天性幽門狹窄患者，男性發(fā)病率是女性的5倍（男0005，女0001）。男性患者，兒子發(fā)病風(fēng)險為55，女兒風(fēng)險為24；女性患者，兒子發(fā)病風(fēng)險為194，女兒風(fēng)險為73。,先天性髖關(guān)節(jié)脫位,閾值,先天性髖關(guān)節(jié)脫位,CARTER效應(yīng),本章節(jié)重點,1、多基因遺傳的特點2、多基因病的遺傳特點3、多基因病發(fā)病風(fēng)險的估計4、基本概念多基因遺傳病、微效基因、加性效應(yīng)、質(zhì)量性狀、數(shù)量性狀、易感性、易患性、閾值假說、遺傳度,

簡介：,人類基因組,HUMANGENOME,人類科學(xué)史上的三大工程,人類基因組計劃90年代,曼哈頓原子彈計劃40年代,阿波羅登月計劃60年代,不可否認(rèn)，隨著社會的發(fā)展，人類已經(jīng)成為地球的統(tǒng)治者，并已經(jīng)向其他星球邁進(jìn)。,1911年12月14日，羅阿德阿蒙森（挪威）到達(dá)南極點,1909年4月6日，皮爾里（美）抵達(dá)北極點,1953年5月29日，埃德蒙希拉里新西蘭登上珠峰,1961年4月12日，加加林（前蘇）升入太空,1969年7月16日，阿姆斯特朗（美）登上月球,人類可以征服地球環(huán)境最險惡的南北極以及第三極珠峰?？梢藻塾翁?、登上月球。但是對自已身體了解得怎么樣呢,有數(shù)據(jù)表明，在我國110％的人患有高血壓癥42的人有不同程度的殘疾25％的人智力低下,以上問題很難解決,在全球約有20％～50％的人每天備受各種慢性疾病的折磨。腫瘤、心血管疾病等主要死因已成為驅(qū)除不掉的幽靈；艾滋病、瘋牛病、SARS、禽流感等新的傳染病使人們對未知災(zāi)難又有了新的恐懼。,HGP時期的工作,1986年6月，HGP在美國冷泉港實驗室召開的分子生物學(xué)會議上引起了激烈辯論1987年初，美國能源部和國立衛(wèi)生研究院為HGP下?lián)芰藛咏?jīng)費約550萬美元（全年166億美元）1988年2月，國家科學(xué)研究委員會（NRC）的15位專家撰寫完成“人類基因組的作圖與測序”報告1990年10月，美國確定把當(dāng)年的10月1日作為官方實施HGP的起始日期，被譽為生命科學(xué)“阿波羅登月計劃”的國際人類基因組計劃啟動,1990年10月1日正式啟動多國科學(xué)家參加美國54，英國33，日本7，法國28，德國22。預(yù)計15年時間，投資30億美元，完成30億對堿基的測序，并對所有基因進(jìn)行繪圖和排序中國于1999年9月加入人類基因組計劃，承擔(dān)1的測序任務(wù)（CHROM3）。,人類基因組計劃的研究概況,1998年，生產(chǎn)DNA測序儀的最大廠家PERKINELMER簡稱PE公司與文特爾領(lǐng)導(dǎo)的基因研究所合作成立了塞萊拉（CELERA）遺傳信息公司，并宣布他們將利用最新技術(shù)在3年內(nèi)完成人類基因組的測序工作，這使得該計劃處于一種公私競爭的狀態(tài)，從而加快了人類基因組的研究步伐。,人類基因組計劃的研究概況,1998年4月楊煥明、于軍落戶中科院遺傳所，提出開展大規(guī)?；蚪M測序的建議。1998年8月中科院遺傳所人類基因組中心正式掛牌成立。宣布了開展大規(guī)模測序和建設(shè)相關(guān)技術(shù)平臺的中心發(fā)展計劃。1999年2月開始大規(guī)?；蚪M測序技術(shù)平臺建設(shè)。7月，北京華大基因研究中心誕生。,2000年4月，1基因組序列工作框架圖完成。,年發(fā)表人類基因組初稿完成10萬個人類全長CDNA的測序,2001年2月人類基因組計劃公立陣營在15日出版的NATURE雜志、塞萊拉公司在16日出版的SCIENCE雜志上公布各自的人類基因組測序草圖,2001年2月12日，參加繪制人類基因組圖譜的美、英、日、法、德、中6國科學(xué)家公布了更加準(zhǔn)確、清晰、完整的人類基因組圖譜，并指出人類基因總數(shù)只有335萬個,編碼序列占2。2001年7月10日，中國“人類基因組計劃”重大項目秘書長楊煥明教授宣布在人類基因組完成圖的繪制工作中，中國已率先超額（113）完成所承擔(dān)的任務(wù)。,人類基因組計劃的研究概況,2003528200362冷泉港人類基因組完成圖發(fā)布會,2003年人類基因組計劃完成,基因組GENOME是德國遺傳學(xué)家HWINKLER在1920年將GENE（基因）和CHROMOSOME染色體兩個詞縮合而創(chuàng)造的一個新詞，意思是指染色體上的全部基因。幾十年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，其含義擴展為在個體水平代表一個個體所有遺傳性狀的總和，在細(xì)胞水平代表一個細(xì)胞所有不同染色體（單倍體）的總和，在分子水平代表一個物種所有DNA分子的總和。,基因組學(xué)概念及范疇,以分子生物學(xué)技術(shù)、計算機技術(shù)和信息網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為研究手段，以生物體內(nèi)全部基因為研究對象，在全基因背景下和整體水平上探索生命活動的內(nèi)在規(guī)律及其內(nèi)外環(huán)境影響機制的科學(xué)。,（一）遺傳圖（二）物理圖（三）序列圖（四）基因圖,HGP基本內(nèi)容,一、遺傳圖譜（連鎖圖譜）,概念指基因或分子標(biāo)記在染色體上的相對位置與遺傳距離，用厘摩（CM）表示。1CM的遺傳距離表示在100個配子中有1個重組子。在哺乳動物中，遺傳圖譜上1CM的距離大約相當(dāng)于物理圖譜上1,000,000BP。人類基因組的全長約3600CM,人類基因組的物理圖是指以已知核苷酸序列的DNA片段（序列標(biāo)簽位點，STS）為“路標(biāo)”，以堿基對（BP，KB，MB）作為基本測量單位（圖距）的基因組圖。STS是基因組中任何單拷貝的長度在100～500BP之間的DNA序列，與核酸內(nèi)切酶識別序列相關(guān)聯(lián)。物理圖主要內(nèi)容是建立相互重疊連接的“相連DNA片段群”。,物理圖,序列圖人類基因組的核苷酸序列圖是分子水平上最高層次、最詳盡的物理圖。測定總長約1米、由30億個核苷酸組成的全序列是人類基因組計劃的最終目標(biāo)。人類所擁有的基因位點都是相同的，不同種族、不同個體的基因差異人類基因組的多樣性以及“正?！迸c“疾病”基因的差異，只是同一位點上的等位基因的差異。人類基因組計劃所提供的人類核酸序列圖，蘊藏了決定我們生、老、病、死的所有遺傳信息，將成為人類認(rèn)識自我、改造自我－使人類健康長壽的知識源泉，為21世紀(jì)現(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)奠定了基礎(chǔ)。,在識別基因組所包含的蛋白質(zhì)編碼序列的基礎(chǔ)上繪制的結(jié)合有關(guān)基因序列、位置及表達(dá)模式等信息的圖譜。在人類基因組中鑒別出占具2－5長度的全部基因的位置、結(jié)構(gòu)與功能，最主要的方法是通過基因的表達(dá)產(chǎn)物MRNA反追到染色體的位置。,基因圖,HGP對人類疾病基因研究的貢獻(xiàn),尋找遺傳疾病基因的常規(guī)流程,,HGP對生物技術(shù)的貢獻(xiàn)（1）基因工程藥物（2）診斷和研究試劑產(chǎn)業(yè)（3）對細(xì)胞胚胎工程的推動HGP對制藥工業(yè)的貢獻(xiàn)HGP對生物進(jìn)化研究的影響HGP帶來的負(fù)面作用,,第三節(jié)后基因組時代POSTGENOMEERA,人類基因組計劃完成之后，生物學(xué)被重新劃分為前基因組和后基因組兩部分?？茖W(xué)研究已開始進(jìn)入“后基因組時代”。主要是開展蛋白質(zhì)組的研究。有科學(xué)家形象地說道即使基因測序全部完成，也只好像是一本沒有姓名、只有號碼的電話簿?！昂蠡蚪M時代”的最終目標(biāo)，是要把深奧的DNA語言變成一本基因大百科全書。,人的26383個基因編碼蛋白的分類,人的26383個基因編碼蛋白的分類。GO分類法是基因命名工作組采用的基因分類方法，PANTHER分類法是塞萊拉公司采用的基因分類方法。,“后基因組時代”工作,分析所有的這些基因及其編碼產(chǎn)物（主要是蛋白質(zhì)）是如何單獨和共同在生命過程中發(fā)揮作用的。在目前階段研究蛋白比研究基因難得多，而成千上萬的結(jié)構(gòu)和功能都復(fù)雜多樣的蛋白分子才是生命過程的最后執(zhí)行者。我們現(xiàn)在還沒有有效的研究手段去揭示蛋白分子在生物體內(nèi)究竟完成什么功能、又是通過何種機制去完成其生物功能的等等。,以測序為主要內(nèi)容的HGP已經(jīng)完成,進(jìn)入到以基因功能研究為主的研究，衍生了一系列基因組學(xué)研究計劃國際人類基因組單體型圖計劃INTERNATIONALHAPMAPPROJECT疾病基因組學(xué)、比較基因組學(xué)、環(huán)境基因組學(xué)、腫瘤基因組學(xué)、模式生物基因組學(xué)HGP計劃極大地促進(jìn)了生命科學(xué)領(lǐng)域一系列基礎(chǔ)研究的發(fā)展，為闡明基因的結(jié)構(gòu)與功能、生命的起源與進(jìn)化、細(xì)胞發(fā)育分化的機理、疾病發(fā)生的分子機理奠定了基礎(chǔ)，人類六千多種單基因遺傳性疾病和危害人類鍵康的重大多基因復(fù)雜性疾病的發(fā)病機制有望被徹底闡明。,一、基因組多樣性計劃,不同人種、不同民族基因組的異同關(guān)系。探討人類進(jìn)化和種族演化的歷史。個體化用藥。疾病易感性。,以生物大分子為研究對象，以計算機為工具，運用數(shù)學(xué)和信息科學(xué)的觀點、理論和方法去研究生命現(xiàn)象、組織和分析呈指數(shù)級增長的生物信息數(shù)據(jù)的一門科學(xué),七、生物信息學(xué),HTTP//WWWEBIACUK/EMBL/,HTTP//WWWDDBJNIGACJP/,HTTP//WWWNCBINLMNIHGOV,3個主要的DNA序列數(shù)據(jù)庫核酸,GENBANK由美國國家生物技術(shù)信息中心（NATIONALCENTERFORBIOTECHNOLOGYINFORMATION,NCBI）維護，NCBI還提供并維護了OMIM,MMDB以及PUBLICMEDLINE這些主要的數(shù)據(jù)庫，同時還提供人/鼠基因組同源圖譜，UNIGENE數(shù)據(jù)庫，生物分類數(shù)據(jù)庫。EMBL由歐洲分子生物學(xué)實驗室（EUROPEANMOLECULARBIOLOGYLABORATORY，EBI）維護。DDBJ由日本國立遺傳學(xué)研究所（DNADATABANKOFJAPAN，DDJ維護。,疾病數(shù)據(jù)庫,疾病主要指人類孟德爾遺傳疾?。℉UMANMENDELIANDISEASE）主要有OMIM和HGMD兩大數(shù)據(jù)庫,第四節(jié)基因定位與克隆,人類基因組計劃的完成，最重要的后續(xù)工作是運用一定的方法，將各個基因確定到染色體的實際位置。基因定位對提高人類對疾病產(chǎn)生的病因?qū)W的認(rèn)識有重要意義。,

簡介：遺傳病,一、什么是遺傳病按經(jīng)典的概念，遺傳病是其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，并通過這種遺傳基礎(chǔ)、按一定方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，遺傳病的概念有所擴大，遺傳因素不僅僅是一些疾病的病因，也與環(huán)境因素一起在疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起關(guān)鍵性作用。因此在了解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)時，既要把握經(jīng)典的遺傳病概念，也要對遺傳病的新進(jìn)展有所認(rèn)識。,,二、遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,,遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,,,遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,白化病,,遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,,,遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,人類朊蛋白疾?。℉UMANPRIONDISEASES）遺傳性、傳染性疾病如瘋牛病、克－雅綜合征等,,三、人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病,,人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w病（四）體細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病,,單基因病是疾病的發(fā)生是由“單”基因的突變所致。又包括AD、AR、XD、XR單基因病不多見，但由于其遺傳性，危害很大,,,表一些常染色體顯性遺傳病舉例,,遺傳病,人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳病（五）線粒體遺傳病,,多基因病是有一定家族史、但沒有單基因性狀遺傳中所見到的系譜特征的一類疾病，如先天性畸形及若干人類常見?。ǜ哐獕?、動脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。,遺傳病,人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病,,染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。從本質(zhì)上說，這類疾病涉及一個或多個基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對個體的危害往往大于單基因病和多基因病，其中最常見的染色體異常為DOWN綜合征。,遺傳病,人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病,,單基因病、多基因病和染色體病的遺傳異常發(fā)生在人體所有細(xì)胞包括生殖細(xì)胞（精子和卵子）的DNA中，并能傳遞給下一代，而體細(xì)胞遺傳?。⊿OMATICCELLGENETICDISORDER）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在經(jīng)典的遺傳病中，并不包括這一類疾病。,遺傳病,人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳病（五）線粒體遺傳病,,線粒體是細(xì)胞內(nèi)的一個重要細(xì)胞器，是除細(xì)胞核之外惟一含有DNA的細(xì)胞器，具有自己的蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)和遺傳密碼。線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病，包括LEBER遺傳性視神經(jīng)病等。,,,一些MTDNA突變相關(guān)的疾病,,四、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,,遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,,遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在向醫(yī)師主訴自己的病癥時，只能說明其某些感覺上異常，而不能告訴醫(yī)生自己什么基因有什么異常。因此，需要醫(yī)師正確地區(qū)分患者所患疾病是不是一種遺傳病。但這并不是一件輕而易舉的事情，它不僅需要醫(yī)師具有豐富的臨床經(jīng)驗、全面的遺傳學(xué)知識，還需要足夠的實驗室技術(shù)（包括分子診斷）來輔助診斷。近年來，計算機軟件被開發(fā)用于遺傳病的診斷，為醫(yī)師確定患者所患疾病是否具有遺傳性提供了有力的手段，從而使遺傳病患者及親屬能得到有效的醫(yī)學(xué)處理。,,遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,,再發(fā)風(fēng)險率（RECURRENCERISK）是遺傳病在臨床醫(yī)學(xué)中常遇到的問題之一。所謂再發(fā)風(fēng)險率，是病人所患的遺傳性疾病在家系親屬中再發(fā)生的風(fēng)險率。,,遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,,這里的負(fù)荷是指遺傳病在群體中的嚴(yán)重程度，通常用發(fā)生率來表示。發(fā)生率越高，群體中的遺傳有害性越高，人類需要的對應(yīng)措施越多，也可以說是負(fù)荷也越大。,,,遺傳性疾病的群體發(fā)生率,,,遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,,１．遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問題。這包括①產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；②產(chǎn)前診斷實施后對患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。２．遺傳病的癥狀前診斷問題。這涉及①是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來”疾病的困擾；②個人隱私問題。３．基因診斷和基因治療問題。這包括①基因診斷、基因治療在技術(shù)上的安全性問題；②診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問題；③基因治療措施對人類基因組的安全控制問題等等。,,五、遺傳病的研究策略（一）單基因病的研究（二）多基因病的研究（三）染色體病的研究,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程在醫(yī)學(xué)教育中的地位,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁課程理論性、實驗性、實習(xí)性課程,,THEEND,

簡介：01醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念I(lǐng)NTRODUCTIONTOMEDICALGENETICS,左伋復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳醫(yī)學(xué)系,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),前言醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程在醫(yī)學(xué)教育中的地位,前言人的健康與疾病涉及到“環(huán)境與遺傳”,,,由環(huán)境因素直接導(dǎo)致的疾病傳染性疾?。ㄈ缜萘鞲?、SARS）、外傷等,,由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病,并指,DOWN綜合征,,假肥大性肌營養(yǎng)不良,,由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病,假肥大性肌營養(yǎng)不良,,由環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致的疾病,連體嬰兒,脊柱裂,一般而言，遺傳因素參與引起的疾病稱為遺傳病（GENETICDISEASE）以遺傳病作為研究對象的學(xué)科稱為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGENETICS）,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念,人類遺傳學(xué)（HUMANGENETICS）,,,人類遺傳學(xué)（HUMANGENETICS）人類遺傳學(xué)主要從人種和人類發(fā)展史的角度來已研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測量以及人種的特征，同時廣泛地研究形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能上的變異，例如毛發(fā)的顏色、耳的形狀等。在臨床上，這些變異并不干擾或破壞正常的生命活動，其臨床意義不大。,,,,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGENETICS）是用人類遺傳學(xué)的理論和方法來研究這些“遺傳病”從親代傳至子代的特點和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機制、病變過程及其與臨床關(guān)系（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門綜合性學(xué)科。,,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGENETICS）,肝豆?fàn)詈俗冃约捌浒l(fā)生的病理機制,,臨床遺傳學(xué)（CLINICALGENETICS）側(cè)重于遺傳病的預(yù)防、診斷和治療的領(lǐng)域。,學(xué)生參加遺傳咨詢,,遺傳病臨床見習(xí),,,臨床遺傳學(xué)（CLINICALGENETICS）,遺傳病的診斷癥狀、體征和實驗室診斷,,臨床遺傳學(xué)（CLINICALGENETICS）,,,遺傳病的診斷影像診斷,,臨床遺傳學(xué)（CLINICALGENETICS）,遺傳病的診斷分子診斷,臨床遺傳學(xué)（CLINICALGENETICS）遺傳病預(yù)防,,PKU患者,PKU專用食品,,臨床遺傳學(xué)（CLINICALGENETICS）遺傳病治療,,遺傳醫(yī)學(xué)（GENETICMEDICINE）在許多場合等同與臨床遺傳學(xué)。隨著人類基因組研究的深入及其在臨床上的應(yīng)用，又出現(xiàn)了基因組醫(yī)學(xué)（GENOMICMEDICINE），它側(cè)重于疾病的分子（基因）診斷、分子（基因）治療和分子（基因）預(yù)防（預(yù)測）。,遺傳病,一、什么是遺傳病按經(jīng)典的概念，遺傳病是其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，并通過這種遺傳基礎(chǔ)、按一定方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，遺傳病的概念有所擴大，遺傳因素不僅僅是一些疾病的病因，也與環(huán)境因素一起在疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起關(guān)鍵性作用。因此在了解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)時，既要把握經(jīng)典的遺傳病概念，也要對遺傳病的新進(jìn)展有所認(rèn)識。,,二、遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,,遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,,,遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,白化病,,遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,,DUCHENNEMUSCULARDYSTROPHYDMD假肥大性肌營養(yǎng)不良癥,,遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性,,人類朊蛋白疾病（HUMANPRIONDISEASES）遺傳性、傳染性疾病如瘋牛病、克－雅綜合征等,,三、人類遺傳病的分類（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳病（五）線粒體遺傳病,,人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病,,單基因病是疾病的發(fā)生是由“單”基因的突變所致。又包括AD、AR、XD、XR單基因病不多見，但由于其遺傳性，危害很大,,,表一些常染色體顯性遺傳病舉例,,遺傳病,人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病,,多基因病是有一定家族史、但沒有單基因性狀遺傳中所見到的系譜特征的一類疾病，如先天性畸形及若干人類常見病（高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。,遺傳病,人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病,,染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。從本質(zhì)上說，這類疾病涉及一個或多個基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對個體的危害往往大于單基因病和多基因病，其中最常見的染色體異常為DOWN綜合征。,遺傳病,人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病,,單基因病、多基因病和染色體病的遺傳異常發(fā)生在人體所有細(xì)胞包括生殖細(xì)胞（精子和卵子）的DNA中，并能傳遞給下一代，而體細(xì)胞遺傳?。⊿OMATICCELLGENETICDISORDER）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在經(jīng)典的遺傳病中，并不包括這一類疾病。,遺傳病,人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病,,線粒體是細(xì)胞內(nèi)的一個重要細(xì)胞器，是除細(xì)胞核之外惟一含有DNA的細(xì)胞器，具有自己的蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)和遺傳密碼。線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病，包括LEBER遺傳性視神經(jīng)病等。,,,一些MTDNA突變相關(guān)的疾病,,四、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,,遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,,遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在向醫(yī)師主訴自己的病癥時，只能說明其某些感覺上異常，而不能告訴醫(yī)生自己什么基因有什么異常。因此，需要醫(yī)師正確地區(qū)分患者所患疾病是不是一種遺傳病。但這并不是一件輕而易舉的事情，它不僅需要醫(yī)師具有豐富的臨床經(jīng)驗、全面的遺傳學(xué)知識，還需要足夠的實驗室技術(shù)（包括分子診斷）來輔助診斷。近年來，計算機軟件被開發(fā)用于遺傳病的診斷，為醫(yī)師確定患者所患疾病是否具有遺傳性提供了有力的手段，從而使遺傳病患者及親屬能得到有效的醫(yī)學(xué)處理。,,遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,,再發(fā)風(fēng)險率（RECURRENCERISK）是遺傳病在臨床醫(yī)學(xué)中常遇到的問題之一。所謂再發(fā)風(fēng)險率，是病人所患的遺傳性疾病在家系親屬中再發(fā)生的風(fēng)險率。,,遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,,這里的負(fù)荷是指遺傳病在群體中的嚴(yán)重程度，通常用發(fā)生率來表示。發(fā)生率越高，群體中的遺傳有害性越高，人類需要的對應(yīng)措施越多，也可以說是負(fù)荷也越大。,,,遺傳性疾病的群體發(fā)生率,,,遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,,１．遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問題。這包括①產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；②產(chǎn)前診斷實施后對患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。２．遺傳病的癥狀前診斷問題。這涉及①是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來”疾病的困擾；②個人隱私問題。３．基因診斷和基因治療問題。這包括①基因診斷、基因治療在技術(shù)上的安全性問題；②診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問題；③基因治療措施對人類基因組的安全控制問題等等。,,五、遺傳病的研究策略（一）單基因病的研究（二）多基因病的研究（三）染色體病的研究,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程在醫(yī)學(xué)教育中的地位,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁課程理論性、實驗性、實習(xí)性課程,,THEEND,

簡介：分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)ARRAYCGH/SNPARRAY技術(shù),沈鑒東,染色體畸變,數(shù)目異常21三體、13三體、18三體、TURNER綜合征、克氏綜合征等結(jié)構(gòu)異常平衡易位倒位缺失重復(fù)共同的臨床表現(xiàn)除了性染色體異常和“平衡”的結(jié)構(gòu)異常外，一般都有生長發(fā)育遲緩、智力低下、多器官系統(tǒng)的畸形等。,,“非平衡”,細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)展簡史,,1956年TJIO首次報道人類染色體為46條,1975年DUTRILLAUX和1976年YUNIS發(fā)現(xiàn)了染色體高分辨顯帶技術(shù),1970年CASPERSSON發(fā)表第1張人類染色體顯帶照片,八十年代初期FISH技術(shù),21世紀(jì)初ARRAYCGH全基因組拷貝數(shù)檢測,,,,,,,生物芯片,生物芯片的概念最早是由FODOR等于1991年提出。主要指通過平面微細(xì)加工技術(shù)在固體芯片表面構(gòu)建的微流體分析單元和系統(tǒng)，以實現(xiàn)對細(xì)胞、蛋白質(zhì)、核酸以及其它生物組分的準(zhǔn)確、快速、大信息量的檢測生物芯片是一種高通量、平行化、微量化的高速生物分析手段，是繼大規(guī)模集成電路之后的又一次具有深遠(yuǎn)意義的科學(xué)技術(shù)革命。,,檢索詞DNAMICROARRAYORDNACHIPOREXPRESSIONARRAYORARRAYCGHORSNPARRAY,生物芯片,陣列型,儀器型,化合物藥物,核酸,多肽蛋白質(zhì)受體,細(xì)胞細(xì)胞器病毒,微小組織,樣品篩選濃縮放大,毛細(xì)管電泳,電介質(zhì)電泳,色譜,質(zhì)譜,微型光譜儀,芯片實驗室,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,基因芯片,基因芯片的概念是指通過微陣列技術(shù)將高密度DNA片段通過高速機器或原位合成方式以一定的順序或排列方式使其附著在如膜、玻璃片等固相表面，以同位素或熒光標(biāo)記的DNA探針，借助堿基互補雜交原理，進(jìn)行大量的基因表達(dá)及監(jiān)測等方面研究的最新革命性技術(shù)基因芯片應(yīng)用1、拷貝數(shù)檢測ARRAYCGH、SNPARRAY2、突變檢測3、功能基因組研究4、藥靶發(fā)現(xiàn)、藥物篩選5、農(nóng)林業(yè)、軍事、司法等等,基因芯片發(fā)展過程,,ARRAYCGH基因芯片原理,,SNPARRAY技術(shù)原理,,,細(xì)胞遺傳學(xué)和分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)的比較1、染色體核型分析2、熒光原位雜交（FISH）3、ARRAYCGH和SNPARRAY,傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù),優(yōu)點1、可以發(fā)現(xiàn)大部分的染色體異常，包括數(shù)目和大的結(jié)構(gòu)畸變；2、所需設(shè)備相對而言比較簡單，成本較低，適合普遍推廣，現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用于臨床。缺點主要是受其分辨率的限制，只能發(fā)現(xiàn)310M以上的畸變，更小的微缺失微重復(fù)，無法檢出。,,FISH技術(shù),優(yōu)點將細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)技術(shù)結(jié)合起來，可以檢測染色體微小畸變，結(jié)果直觀，可靠。缺點1、必須依靠經(jīng)驗豐富的臨床遺傳學(xué)家做出明確的診斷或者在傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)水平發(fā)現(xiàn)高度可疑異常，才能針對特定區(qū)域進(jìn)行檢測2、所需設(shè)備儀器較昂貴，費用相對較高,ARRAYCGH/SNPARRAY技術(shù),優(yōu)點1、可以發(fā)現(xiàn)全基因組的微小缺失微小重復(fù)2、全面、快速、高通量、高分辨缺點1、費用高、技術(shù)要求高2、尚不能檢出“染色體平衡畸變”，如平衡易位、倒位,市場上的芯片平臺,AFFYMETRIXGENECHIPSYSTEMAGILENTGENEMICROARRYSYSTEMILLUMINAGENECHIPSYSTEMNIMBLEGENMICROARRAYSBCDNAMICROARRAY。。。。。。。。。。。。,,,實驗流程及原理,,KITS,,儀器設(shè)備,,,,,,,,,,GENOTYPEBEADCHIP類型,樣本選擇,不明原因的智力低下\發(fā)育遲緩患者選擇標(biāo)準(zhǔn)1、臨床診斷為智力低下\發(fā)育遲緩的患者；2、無明確圍產(chǎn)期異常病史包括宮內(nèi)窘迫、生后窒息、病理性黃疸、產(chǎn)傷、顱內(nèi)出血、早產(chǎn)、感染、母孕期妊高征及糖尿病史等；無明確生后中毒、缺氧、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及頭顱外傷等病史；3、常規(guī)550850條帶染色體核型未見異?；蛘呖梢?；4、排除臨床可以識別的遺傳性智力低下，如苯丙酮尿癥、克丁病、半乳糖血癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、結(jié)節(jié)性硬化、脆性X綜合征,結(jié)果分析,分析軟件ILLUMINABEADSTUDIOILLUMINAKARYOSTUDIOILLUMINAGENOMESTUDIO拷貝數(shù)改變分析插件CNVPARTITIONLOGRRATIOBALLELEFREQUENCE,CNVPARTITION參數(shù),LOGRRATIO（LRR）LOG實際觀察到的探針密度/理論上預(yù)期的探針密度BALLELEFREQUENCYBAFB等位基因的比例,結(jié)果示例,注類型“0”代表純合缺失；“1”代表雜合性缺失；“3”代表重復(fù)?？尚哦乳撝翟O(shè)為35，大于35認(rèn)為結(jié)果可信。,結(jié)果分析,CNV（COPYNUMBERVARIATION）是指至少大于1K的DNA片段存在拷貝數(shù)的改變CNV多態(tài)性（COPYNUMBERPOLYMORPHISM）是指CNV在人群中出現(xiàn)的頻率大于1。最近的研究顯示人類基因組約12存在CNV，這些拷貝數(shù)的改變的多態(tài)性可能是我們?nèi)祟惐硇投鄻有缘囊粋€重要遺傳學(xué)組成部分。,DATABASEOFGENOMICVARIANTS,,URLHTTP//PROJECTSTCAGCA/VARIATION,UCSC數(shù)據(jù)庫,,URLHTTP//GENOMEUCSCEDU/,DGV數(shù)據(jù)庫,,DECIPHER數(shù)據(jù)庫,,URLHTTPS//DECIPHERSANGERACUK/APPLICATION/,OMIM數(shù)據(jù)庫,查找相關(guān)基因功能,URLHTTP//WWWNCBINLMNIHGOV/OMIM,拷貝數(shù)改變分析參考流程圖總結(jié),（參考KOOLENDA，2009）,,,謝謝,,,

簡介：一、判斷顯、隱性性狀二、確定相關(guān)個體遺傳因子（基因型）組成1、根據(jù)性狀（表現(xiàn)型）表現(xiàn)初步確定遺傳因子組成（基因型）（隱性性狀DD，顯性性狀DD或DD→D_）2、未確定的遺傳因子根據(jù)后代表現(xiàn)型、遺傳因子組成推測（逆推法）3、根據(jù)親代推測（正推法）三、遺傳概率計算,分離定律解題步驟,一、判斷相對性狀的顯隱性最基本的六種雜交組合（以豌豆的高莖和矮莖為例）ADDDD→DD高莖高莖→高莖BDDDD→DD矮莖矮莖→矮莖CDDDD→1DD1DD高莖高莖→高莖DDDDD→1DD2DD1DD高莖高莖→高莖（3）矮莖（1）EDDDD→1DD1DD高莖矮莖→高莖（1）矮莖（1）FDDDD→DD高莖矮莖→高莖,,,如果具有相對性狀的個體雜交，子代只表現(xiàn)出一個親本的性狀，則子代表現(xiàn)出的那個性狀為顯性。如果兩個性狀相同的親本雜交，子代出現(xiàn)了不同的性狀，則這兩個親本一定是顯性雜合子。子代出現(xiàn)的性狀為隱性性狀。,二、確定相關(guān)個體遺傳因子（基因型）組成1、根據(jù)性狀（表現(xiàn)型）表現(xiàn)初步確定遺傳因子組成（基因型）隱性性狀DD，顯性性狀DD或DD→D_2、是正推類型，即已知雙親的基因型或表型，推測后代的基因型、表現(xiàn)型及其比例，此類型比較簡單；3、是逆推類型，即根據(jù)子代基因型、表現(xiàn)型推測親本基因型,,隱性個體在解決遺傳題目的運用,根據(jù)分離規(guī)律，某顯性性狀可能是純合的，也可能是雜合的，而隱性性狀一旦出現(xiàn)，則一定是純合的，且只能產(chǎn)生一種配子,（1）如果一親本是隱性個體，則它一定傳給子代中每一個個體一個隱性遺傳因子，由此可知后代個體的遺傳因子。例人類白化病遺傳,（2）子代有隱性個體，則其兩個親本至少有一個隱性遺傳因子，由此可推知親本的遺傳因子。如,白色公羊X白色母羊,,黑色小羊,很明顯黑色是隱性用AA來表示所以兩個親本的遺傳因子是AA,逆推時記住幾組典型后代性狀類型及比例（一對相對性狀）,若子代中顯、隱性之比為３１時，親代的基因型為,若子代中顯、隱性之比為１１時，則親代基因型為,若子代中只有顯性性狀，則雙親中即AAAA或AAAA或AAAA。,AAAA,AAAA,至少有一方為顯性純合體,三、遺傳計算,例人體膚色正常（A）對白化（A）是顯性。一對夫婦基因型都是AA，他們所生的孩子中，表現(xiàn)型正常的概率是多少,AA（1/4）AA（1/2）3/4,乘法原理相互獨立事件同時出現(xiàn)的幾率為各個獨立事件幾率的乘積。（分步計算）,例人類的雙眼皮（B）對單眼皮（B）為顯性。現(xiàn)有一對夫婦基因型均為BB,則他們生一個單眼皮男孩的概率是多少,單眼皮1/4）男孩（1/2）1/8,正確完成遺傳概率的計算，必須理解基因分離定律的幾個基本比例關(guān)系,1、AAAA→1AA2AA1AA，即AA占后代總數(shù)的1/4，AA占后代總數(shù)的2/4，AA占后代總數(shù)的1/4；顯性性狀占后代總數(shù)的3/4，隱性性狀占后代總數(shù)的1/4；后代中純合子占1/2表現(xiàn)型為顯性性狀的個體中，純合子占1/3，雜合子占2/32、（DD）連續(xù)自交N代后，雜合子個體數(shù)所占比值1/2N，純合子個體數(shù)所占比值11/2N，純合子比例越來越大，雜合子越來越少,基因分離規(guī)律在實踐中的應(yīng)用1、指導(dǎo)作物育種2、顯性個體基因型的判斷3、進(jìn)行遺傳指導(dǎo)和咨詢即人類遺傳病后代患病概率的計算,思考1、如果要選育作物的性狀（如小麥的稈銹病的抗性）是由顯性基因控制的，F(xiàn)1代就能表現(xiàn)出顯性性狀，這樣的作物能立即推廣嗎為什么,不能。因F2性狀會發(fā)生分離。要連續(xù)自交，直到所需要的性狀不再出現(xiàn)分離為止。,2、馬的毛色中，栗色對白色時顯性，育種工作者從中選出一匹健壯的栗色公馬，擬設(shè)計配種方案鑒定它是純合子還是雜合子，在正常情況下，一匹母馬一次只能生一匹小馬。為了在一個配種季節(jié)里完成這項鑒定，應(yīng)該怎樣配種雜交后代可能出現(xiàn)哪些結(jié)果如果根據(jù)結(jié)果判斷雜交方案該栗色公馬與多匹白色母馬雜交雜交結(jié)果若子代全為栗色，則該公馬為純合子若子代出現(xiàn)白色，則該公馬為雜合子提醒對于植物來說還可以選擇自交的方式，雖然自交出現(xiàn)隱性個體的可能性小于測交，但對于自交植物來說，不失為最簡便的方法,二、對自由組合現(xiàn)象的解釋,,,,,綠色皺粒,F1,黃色圓粒,F1配子,P,P配子,配子只有_____遺傳因子,F1在產(chǎn)生配子時，每對遺傳因子彼此______，不同對的遺傳因子可以________,分離,自由組合,一半,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,YYRR,F1配子,性狀表現(xiàn)雙顯單顯1單顯2雙隱9331,棋盤法,P12拓展題,P黃色圓粒綠色圓粒,YYRRXYYRR,配子YRYRYRYR,YRYR,遺傳規(guī)律解題步驟,四字真言拆分乘合一、拆成單對用分離二、要合只需用乘法,（3）子代表現(xiàn)型的種數(shù)親代每對性狀相交時產(chǎn)生的表現(xiàn)型數(shù)的乘積如求AABBAABB子代表現(xiàn)型的種數(shù),,子代雙顯性性狀的比例3/43/49/16,（4）子代某表現(xiàn)型所占子代的比例親代每對性狀相交時出現(xiàn)的相應(yīng)性狀比例的乘積如求AABBAABB子代雙顯性性狀的比例,224種,（1）某個體產(chǎn)生的配子種類每對基因產(chǎn)生的配子種類數(shù)的乘積（2）某種配子占配子總數(shù)的比例每對基因產(chǎn)生相應(yīng)配子類型比例的乘積如求AABBCCDD產(chǎn)生的配子總數(shù)其中ABCD的配子比例,22128種,1/21/211/21/8,（5）子代基因型種數(shù)親代每對基因分別相交時產(chǎn)生的基因型種數(shù)的乘積。如求AABBCCAABBCC子代基因型的種數(shù),子代基因型的種數(shù)33327種,（6）子代某基因型所占子代比例親代每對基因分別相交時產(chǎn)生的子代相應(yīng)基因型比例的乘積。如求AABBAABB子代基因型為AABB的比例,基因型AABB的比例1/21/21/4,1、求子代基因型（或表現(xiàn)型）種類已知基因型為AABBCCAABBCC的兩個體雜交，能產(chǎn)生________種基因型的個體；能產(chǎn)生________種表現(xiàn)型的個體。,2、求子代個別基因型（或表現(xiàn)型）所占幾率已知基因型為AABBCCAABBCC兩個體雜交，求子代中基因型為AABBCC的個體所占的比例為____________；基因型為隱顯顯的個體所占的比例為____________。,?1/4?1/16,23212,要決,拆分乘合,2214,?3/413/8,幾對遺傳因子組合時規(guī)律,1、下列各對性狀中，屬于相對性狀的是A狗的長毛和卷毛B棉花的掌狀葉和雞腳葉C玉米葉梢的紫色和葉片的綠色D豌豆的高莖和蠶豆的矮莖2、下列幾組雜交中，哪組屬于純合子之間的雜交ＡＤＤＤＤＢＤＤＤＤＣＤＤＤＤＤＤＤＤＤ,４、基因型為ＡＡ的個體與基因型為AA的個體雜交產(chǎn)生的Ｆ１進(jìn)行自交，那么Ｆ２中的純合子占Ｆ２中個體數(shù)的Ａ２５％Ｂ５０％Ｃ７５％Ｄ１００％5、在一對相對性狀的遺傳中，隱性親本與雜合子親本雜交，其子代個體中與雙親遺傳因子組成都不相同的是Ａ0％Ｂ25％Ｃ50％Ｄ75％,6、下列敘述中，正確的是A兩個純合子的后代必是純合子B兩個雜合子的后代必是雜合子C純合子自交后代都是純合子D雜合子自交后代都是雜合子,7、番茄果實的紅色形狀對黃色為顯性。現(xiàn)有兩株紅色番茄雜交，其后代可能出現(xiàn)的的性狀正確的一組是①全是紅果②全是黃果③紅果∶黃果1∶1④紅果∶黃果3∶1A①②B①④C②③D②④8、一株雜合的紅花豌豆自花傳粉共結(jié)出10粒種子，有9粒種子生成的植株開紅花，第10粒種子長成的植株開紅花的可能性為A9/10B3/4C1/2D1/49、一對雜合子的黑毛豚鼠交配，生出四只豚鼠。它們的性狀及數(shù)量可能是A全部黑色或白色B三黑一白或一黑三白C二黑二白D以上任何一種都有可能,10、一對雙眼皮的夫婦一共生了四個孩子，三個單眼皮和一個雙眼皮，對這種形象最好的解釋是A31符合基因的分離規(guī)律B該遺傳不符合基因的分離規(guī)律C這對夫婦每胎都有出現(xiàn)單眼皮的可能D單眼皮基因和雙眼皮基因發(fā)生了互換,C,11、豬的白毛對黑毛為顯性，要判斷一只白毛豬是否是純合子，選用與它交配的豬最好是A純種白毛豬B黑毛豬C雜種白毛豬D以上都不對,B,12、豌豆種子的形狀是由一對等位基因R和R控制的，下表是有關(guān)豌豆種子形狀的三組雜交試驗結(jié)果。1、根據(jù)哪個組合能判斷出顯性類型，試說明理由。2、寫出各個組合中兩個親本的基因型。3、哪一個組合為測交試驗，寫出遺傳圖解。,1、根據(jù)組合二可知圓粒對皺粒為顯性，因為圓粒與圓粒雜交產(chǎn)生了圓粒和皺粒，并且其數(shù)量比約為31。2、組合一為RRRR；組合二為RRRR；組合三為RRRR。3、組合三為測交類型。,1、基因的自由組合定律揭示（）基因之間的關(guān)系A(chǔ)．一對等位B．兩對等位C．兩對或兩對以上等位D．等位2、具有兩對相對性狀的純合子雜交，在F2中能穩(wěn)定遺傳的個體數(shù)占總數(shù)的A．1/16B．1/8C．1/2D．1/43、具有兩對相對性狀的兩個純合親本雜交（AABB和AABB），F(xiàn)1自交產(chǎn)生的F2中，新的性狀組合個體數(shù)占總數(shù)的A．10/16B．6/16C．9/16D．3/16,,6、基因型為AABB的個體自交，子代中與親代相同的基因型占總數(shù)的（），雙隱性類型占總數(shù)的（）A．1/16B．3/16C．4/16D．9/16,4、下列各項中不是配子的是AHRBYRCDDDAD5、具有基因型AABB個體進(jìn)行測交，測交后代中與它們的兩個親代基因型不同的個體所占的百分比是A25B50C75D100,C,A,7、具有兩對相對性狀的純種個體雜交，在F2中出現(xiàn)的性狀中（1）雙顯性性狀的個體占總數(shù)的。（2）能夠穩(wěn)定遺傳的個體占總數(shù)的。（3）與F1性狀不同的個體占總數(shù)的。（4）與親本性狀不同的個體占總數(shù)的。,9/16,1/4,7/16,3/8,9、假定某一個體的遺傳因子組成為AABBCCDDEEFF，此個體能產(chǎn)生配子的類型為A5種B8種C16種D32種,,8、將高桿（T）無芒（B）小麥與矮桿無芒小麥雜交，后代中出現(xiàn)高桿無芒、高桿有芒、矮桿無芒、矮桿有芒四種表現(xiàn)型，且比例為3131，則親本的基因型為________________,TTBBTTBB,在人類，白化病是人類遺傳病，求下面家系中有關(guān)個體出現(xiàn)的幾率。1、白化病是由性基因控制的2、9個體患病的幾率3、7個體為雜合子的幾率4、10個體為有病男孩的幾率,,,,,正常男女有病男女,1、3、4號個體沒病，8個體有病，說明該病為隱性遺傳病，2、8號基因型為AA，說明了3和4是雜合子，3和4產(chǎn)生A配子均為獨立事件，幾率均為1/2。兩個A配子受精成AA合子，為兩個獨立事件同時出現(xiàn)，幾率為1/21/21/4,即9個體為有病個體的幾率為1/4,人類遺傳病分析,3、7個體為雜合子的幾率4、10個體為有病男孩的幾率,,,,,正常男女有病男女,3、7個體為正常，正常個體的基因型和幾率為1/3AA,1/3AA,1/3AA,則7個體是雜合子的幾率為1/31/32/3互斥事件。,4、10個體為有病男孩的幾率（難點）,,,,,正常男女有病男女,4、10個體有病的基因型為AA，7個體和6個體為雜合子的幾率均為2/3，他們形成A配子的幾率均為1/2，10個體可能是男孩的幾率是1/2。則10個體為病男孩的幾率2/31/22/31/21/21/18,人類并指為顯性遺傳病，白化病是一種隱遺性傳病，已知控制這兩種疾病的等位基因獨立遺傳（即符合自由組合規(guī)律），一家庭中，父親并指，母親正常，他們有一個患白化病但手指正常的孩子，如果他們再生一個孩子，則（1）這個孩子同時患兩種的可能是（）（2）這個孩子只患一種病的可能性是（）（3）這個孩子表現(xiàn)正常的可能是（）,1/8,3/8,4/8,

簡介：第四章性別決定與伴性遺傳,第一節(jié)性別決定,性染色體（SEXCHROMOSOMES性染色體以外的染色體稱為常染色體（AUTOSOMES）2性別由性染色體差異決定性別決定的類型1XY型包括人在內(nèi)的哺乳動物，某些昆蟲和魚類等。同配性別HETEROGAMETICSEX只產(chǎn)生一種配子的性別（XX）異配性別HOMOGAMETICSEX可產(chǎn)生兩種配子的性別（XY）,果蠅與人類的區(qū)別染色體類型果蠅人XO雄性，不育女性，不育（TURNERXXY雌性，可育男性，不育KLINEFELTERXYY雄性，可育男性，可育（超雄）XXX雌性（超雌）女性，育性下降人類有Y為男性，Y有強烈的雄性化作用。果蠅X/A常染色體的倍數(shù)）的比值，X/A1為雌性，X/A05為雄性，X/A1為超雄，X/A183CM染色體組成47,XXY,122,XYY或多個Y個體個高（180米以上,外貌男性,病癥類似47,XYY,智力一般較低,性格粗暴,易沖動,生殖器官發(fā)育不良,多數(shù)不育。,123,XYY或多個Y個體,,124,多X、無Y女性表現(xiàn)為女性,眼距寬,外生殖器及第二性征多正常,有的月經(jīng)失調(diào),類似21三體,智力發(fā)育遲緩,125,46，XX，男性X、Y染色體易位，父源X染色體上有Y染色體SRY基因。46，XY，女性Y染色體上SRY基因缺失。,126,性決定基因SRY決定第一性征，性激素決定第二性征。,

簡介：第十章數(shù)量性狀的遺傳,本章重點質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀的區(qū)別數(shù)量性狀的多基因效應(yīng)學(xué)說數(shù)量性狀的基本統(tǒng)計方法及表示方法遺傳率（廣義、狹義遺傳率的定義和計算近交系數(shù)的計算雜種優(yōu)勢理論,數(shù)量性狀（QUANTITATIVECHARACTER是指性狀呈連續(xù)變化，界限不清楚，不易分類的性狀。如身高、體重、牛的產(chǎn)奶量、雞的產(chǎn)蛋量、小麥的株高、穗長、千粒重等等。,第1節(jié)、數(shù)量性狀的特征,數(shù)量性狀遺傳的特征數(shù)量性狀是由多對基因控制的。每對基因的作用是微小的，數(shù)量性狀是由這些微效的基因共同作用的結(jié)果。微效基因大多情況下表現(xiàn)為相等而且累加的效應(yīng)，但有時也表現(xiàn)為顯性效應(yīng)，有時表現(xiàn)為減效效應(yīng)。微效基因容易受環(huán)境因素的影響，即數(shù)量性狀是由遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。,數(shù)量性狀遺傳與質(zhì)量性狀遺傳的關(guān)系,調(diào)控數(shù)量性狀遺傳的基因是作用于同一性狀的不同質(zhì)量性狀基因。數(shù)量性狀遺傳在某些情況下表現(xiàn)為質(zhì)量性狀遺傳（外觀上不連續(xù)）。,某些數(shù)量控制性狀表現(xiàn)出某種質(zhì)量形狀的特征。,產(chǎn)生某些性狀需要導(dǎo)致形狀差異的基本物質(zhì)達(dá)到某個域值，盡管調(diào)控導(dǎo)致形狀差異的基本物質(zhì)是多基因控制的，但表現(xiàn)出的性狀卻是不連續(xù)的。,超數(shù)排卵激素分布胎數(shù)數(shù)量性狀質(zhì)量性狀,多基因假說內(nèi)容,1,連續(xù)變化的表型通?？梢员涣炕?，如稱重，量尺寸，數(shù)數(shù)目等,這些性狀被稱為數(shù)量性狀。2，數(shù)量性狀受一些列微效多基因的支配，它們分布在基因組的不同位置，對同一形狀具有疊加的遺傳影響。這種遺傳通常被稱為多基因遺傳。它們的遺傳仍符合孟德爾的遺傳規(guī)律。3，多基因之間通常不存在相互作用，彼此之間效應(yīng)可以累加，F(xiàn)1待大多表現(xiàn)為兩個親本間的中間類型。后代的分離表現(xiàn)為連續(xù)變異。4,對基因?qū)ν饨绛h(huán)境的變化比較敏感，數(shù)量性狀易受環(huán)境條件的影響而發(fā)生變化。5，對于多基因遺傳的研究需要經(jīng)過較多代的統(tǒng)計以及較大的遺傳群體。,１淺紅X白色AABBCCAABBCC淡紅AABBCC１淺紅２淡紅１白色２紅色X白色AABBCCAABBCC淺紅AABBCC１白色４淡紅６淺紅４中紅１紅色,,,,,深紅X白色AABBCCAABBCC中紅AABBCC６３／６4六種深淺不一的紅色（比率為１、６、１５、２０、１５、６）１／６４白色,,,親本,AABBCCAABBCC,AABBCC,子一代,子二代,Ｘ,,,多基因在選擇上的表現(xiàn),菜豆種子重量的實驗，市場上收集19個品種,每品種1粒種下,自交N代，結(jié)果不同品系之間比較各品系平均粒重不同，原來輕的仍輕，原來重的仍重每一品系的籽粒平均重量與剛從市場收集來的親本一樣同一品系比較籽粒大小不一，從小到大連續(xù)分布每粒種子的后代籽粒大小呈連續(xù)分布各籽粒后代的籽粒均數(shù)相等，并與親本相同,在選擇上表現(xiàn)為有效或無效,說明基因型不同的數(shù)量性狀如菜豆種子，人工選擇有效，即原來粒大的籽粒，后代的籽粒也大，原來小的后也小。同一品系應(yīng)基因型一致，人工選擇無效，即種子小的和種子大的后代的籽粒均重一樣，和親本相同。,數(shù)量控制形狀經(jīng)過多代自交后趨于純合。,計算參與數(shù)量性狀的基因數(shù),N參與數(shù)量性狀的基因數(shù),數(shù)量性狀表型的種類2N1種,數(shù)量性狀表型的種類2N1種,N參與數(shù)量性狀的基因數(shù),計算參與數(shù)量性狀的基因數(shù),多基因效應(yīng)的累加方式,算術(shù)平均數(shù)累加子一代表型是兩個親代的算術(shù)平均數(shù)。累加效應(yīng)＝純合顯性表型－純合隱性表型有效顯性基因數(shù),增效基因累加值74－24每個增效基因的累加效應(yīng)值＝18CM；基因型表型AAAA218X474AAAA218X356AAAA218X238AAAA218X120AAAA2,多基因效應(yīng)的累加方式,幾何平均數(shù)累加子一代表型是兩個親代表型乘積的平方根。累加效應(yīng)＝?F1表型/2例題雜交同上?F1穗長?74X2＝122,,,每個增效基因的累加效應(yīng)值＝?122/2247CM基因型表型AAAA2X2474742AAAA2X2473301AAAA2X2472122AAAA2X247149AAAA2,,多基因遺傳的重要意義,,1，是生物體以固定、有限的遺傳物質(zhì)來適應(yīng)多變的環(huán)境的一種有效策略。,2，畜牧業(yè)和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中涉及的許多重要性狀都是由多基因控制的。如高度，重量，籽粒產(chǎn)量，牛奶產(chǎn)量等。,3，人類的許多性狀都是由多基因控制的。如皮膚的色素，智力，各種行為，肥胖，及很多先天性疾病。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，許多疾病都有遺傳因素以及環(huán)境因素在起作用，這些都是多基因遺傳控制的。,第2節(jié)分析數(shù)量性狀的統(tǒng)計學(xué)方法,數(shù)量性狀是連續(xù)分布的,不能用質(zhì)量性狀的分析方法去分析數(shù)量性狀只能用統(tǒng)計方法分析,用數(shù)字表示。,,目的1，可以用數(shù)學(xué)的語言對龐大的群體數(shù)據(jù)進(jìn)行簡潔的描述。2，從較小的隨機群體中獲得的信息可以推廣到較大的群體當(dāng)中。3，通過對不同群體的相同統(tǒng)計指標(biāo)的比較，可以得出群體之間的相似或相異度,數(shù)量性狀的表示方式,平均數(shù)＋標(biāo)準(zhǔn)差（MEANSD,,SD代表的實驗數(shù)據(jù)變異范圍,閾值當(dāng)一個個體的易患性達(dá)到一定的限度就得病，這個限度就稱為閾值。,閾值,,群體發(fā)病率,第3節(jié)遺傳參數(shù)的估算及其應(yīng)用,數(shù)量性狀的遺傳率HERITABILITY,表型方差遺傳（基因型）方差環(huán)境方差VPHENOTYPEVGENETICSVENVIRONMENT,表型是基因型和環(huán)境相互作用的結(jié)果,數(shù)量性狀的遺傳率,遺傳率H2＝遺傳方差/表型方差＝VG/（VGVE〕,遺傳率遺傳方差在全部方差中所占比率,用于定量描述遺傳變異在表型變異中所起的作用,數(shù)量性狀的遺傳率HERITABILITY,VGVADDITIONVDOMINANCEVA加性方差,由基因的相加效應(yīng)所產(chǎn)生的方差VD顯性方差，基因在雜合狀態(tài)時的顯性效應(yīng)所產(chǎn)生的方差,數(shù)量性狀的遺傳率,廣義遺傳率HERITABILITYINTHEBROADSENSE,H2BH2B＝遺傳方差/表型方差＝VG/（VGVE〕狹義遺傳率HERITABILITYINTHENERROWSENSE,H2NH2N＝相加遺傳方差/表型方差＝VA/（VGVE〕,一對基因A，A，它們的3個基因型的平均效應(yīng)是AA，A；AA，D；AA，A,,,,,,AA,AA,AA,O,,,,,,A,A,D,,,AA，AA，AA性狀計量的模式圖，O點表示兩親代的中間值，雜合體AA位于O點的右方，表示A為部分顯性。,,,,,,,F2平均值和遺傳方差的計算,F2的遺傳方差VF2ΣX2ΣX2/N1/2A21/4D2,如果控制同一性狀有N對基因A,AB,BN,N則F2的遺傳方差VG1/2AA21/2AB21/2AN2VA1/4DA21/4DB21/4DN2VD設(shè)VA為加性效應(yīng)產(chǎn)生的方差VD為顯性效應(yīng)產(chǎn)生的方差則表型方差VF21/2VA1/4VDVE（表型方差可由觀察值來計算。）,由定義廣義遺傳率H2BVG/VPVF2VE/VF21/2VA1/4VD/1/2VA1/4VDVE,由于兩親代為純合體，基因型相同，表型的變異可看作均來自環(huán)境的影響，所以VE1/2VP1VP2或VE1/3VP1VP2VF1,,例題玉米穗長度57個世代P1P2F1F2S2067356231507H2BVG/VPVF2VE/VF2507－067356231/350757％,,狹義遺傳率H2VA/VP1/2VA）/VF2,要求出VA,需用F1個體回交兩個親本F1AAXP1AA得B1F1AAXP2AA得B2。B1,B2的表型方差分別計算如下,,B1的平均數(shù)和遺傳方差的計算AAXAA,B1的遺傳方差VB1?A2D2–?AD21/4AD2,,B2的平均數(shù)和遺傳方差的計算AAXAA,B2的遺傳方差VB2?A2D2–?DA21/4AD2,1/4VAVF21/2VB1VB2,由VB1,VB2可分離出加性方差VA,B1,B2遺傳方差的平均值?（VGB1VGB2）1/4A2D2?（VB1VB2）?VA?VDVE而F2的表型方差VF2?VA?VDVE由上述二式即可求出VA,進(jìn)而求出狹義遺傳率。,狹義遺傳率H2N＝VA/VGVE世代小麥抽穗期表型方差P1131104P2271032F1185524F22124035B11561735B22343429,?（VB1VB2）?VA?VDVE＝?17353429＝2582?VA＝VF2－?（VB1VB2）＝4035－25821453H2N?VA?VA?VDVE＝2X1453/4035＝72,,,H2N50高遺傳率H2N＝20－50％中遺傳率H2N20低遺傳率,遺傳率高，選擇較容易；遺傳率低，選擇較難。,平均顯性程度,控制某一性狀的所有等位基因顯性的平均程度。,顯性的遺傳方差的求法,項目方差成分實驗值1VF2?VA?VDVE403521/3VP1VP2VP3VE1/31104103252488731/2VA29061231/4VD242,,平均顯性程度＝0無顯性平均顯性程度＝1顯性完全平均顯性程度≠1不完全顯性,遺傳率的特點,統(tǒng)計學(xué)概念，針對群體而言。,同一群體在不同環(huán)境，遺傳率不同；,不同群體在同一環(huán)境，遺傳率不同。,純系內(nèi)，VG0,數(shù)量性狀的個體差異不遺傳。,育種時，應(yīng)力求飼養(yǎng)方式、栽培條件等一致，降低環(huán)境對性狀的影響。,遺傳率高，選擇較容易；遺傳率低，選擇較難。,第4節(jié)近親繁殖和雜種優(yōu)勢,近親繁殖的概念,近親交配的后果,目前確定的狗遺傳疾病有松獅，胃癌；薩莫耶德狗，糖尿病；畢爾格獵犬（獵兔犬），血凝異常；矮腳長耳獵犬，嚴(yán)重綜合型免疫缺損癥；小型硬毛達(dá)克斯獵狗，癲癇；杜賓，嗜眠病；金毛獵犬，淋巴瘤。,查理王小獵犬骨髓空洞癥京巴呼吸困難，無法正常散熱,近親繁殖或近交INBREEDING,近交和近交系數(shù)COEFFICIENTOFINBREEDING近交系數(shù)（F）一個個體從其某一祖先得到一對純合的、且遺傳上等同的基因的頻率。近交系數(shù)的計算（利用家系圖）,,,,,,,,,,,,P1,A1A2,A3A4,P2,B1,B2,S,在A1，A2，A3，A4四個等位基因，S至少得到一對純合子的概率（即近交系數(shù)）為F4（1/2）4,近交系數(shù)計算舉例,姑表兄妹結(jié)婚所生子女的近交系數(shù)F4（1/2）61/16,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A1A2,A3A4,P1,C1,P2,C3,C2,C4,B1,B2,S,性染色體上基因的近交系數(shù)男性X染色體上伴性基因傳遞給女兒的機會是1。家系中出現(xiàn)兩個連續(xù)傳代的男性，伴性基因中斷傳遞。,伴性遺傳基因近交系數(shù)計算舉例,姨表兄妹結(jié)婚所生子女的近交系數(shù)F（1/2321/253/16,,,,,,,,,,,,,,,X1Y,X2X3,P1,C1,P2,C3,C2,C4,B1,B2,X1X1X2X2X3X3,,,,,,伴性遺傳基因近交系數(shù)計算舉例,姑表兄妹結(jié)婚所生子女的近交系數(shù)F0,,,,,,,,,,,,,,,,,X1Y,X2X3,P1,C1,P2,C3,C2,C4,B1,B2,S,,,,S不可能是X1X1,X2X2或X3X3,平均近交系數(shù)MEANCOEFFICIENTOFINBREEDING）,衡量群體中血緣關(guān)系程度或近交的流行程度。近交婚配所生子女?dāng)?shù)與近交系數(shù)的乘積總婚配所生子女?dāng)?shù)例如100個人的群體，其中5人是表兄妹婚配所生，7人是從表兄妹的婚配所生，計算該群體的平均近交系數(shù)。5X1/167X1/6410000042,,,1980年近親婚配率平均近交系數(shù)延吉朝鮮族00北京14665/10000貴州布依族351763/10000貴州苗族16247696/10000,近親婚配率和近交系數(shù),近交或近親婚配的結(jié)果,提高遺傳純合性,,,近交系數(shù)的計算,（1）自交后代近交系數(shù)的計算（F）,所以，自交N代,N越大，純合體的比例越高，近交系數(shù)F值越大,F＝1－1/2N,近親繁殖的遺傳效應(yīng),近交對生物的影響,（1）近交群體純合的速率和程度,二、異體受精生物自交（近交）衰退的表現(xiàn),強健性降低（體弱）,體重減輕（發(fā)育不良）,繁殖力低,對疾病的抵抗力低,出現(xiàn)畸形,雜種優(yōu)勢的表現(xiàn)和遺傳理論,補充多基因遺傳病常見的多基因遺傳病哮喘、精神分裂癥、原發(fā)性高血壓、消化性潰瘍、II型糖尿病、冠心病、癲癇、動脈粥樣硬化等。多基因遺傳病的易感性、易患性和閾值易感性由遺傳因素所決定的一個個體得多基因遺傳病的風(fēng)險。易患性由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下一個個體得多基因遺傳病的風(fēng)險。大多數(shù)個體的易患性在平均值附近，易患性很高或很低的個體很少。,多基因遺傳,多基因遺傳性狀或疾病由多個基因和環(huán)境因素相互作用產(chǎn)生，每個基因?qū)Ρ硇蛢H產(chǎn)生有限的個別影響，是多個基因和環(huán)境因素相互作用的累積效應(yīng)。多基因性狀通常為數(shù)量性狀，而不是質(zhì)量性狀。大多數(shù)成年人常見病如糖尿病、高血壓、精神分裂癥和多數(shù)常見先天畸形如如唇裂、腭裂等，為多基因遺傳。,,多基因遺傳特點以唇裂、或唇腭裂為例,唇裂、或唇腭裂發(fā)病率的家系研究親屬受累比同群體相比發(fā)病風(fēng)險倍數(shù)一級同胞4141X子女3535X二級姑和叔077X侄兒和侄女088X三級一級表兄妹033X,群體發(fā)病率為1/1000。,親屬中唇裂、或唇腭裂發(fā)病率明顯高于一般人群，然而，受累親屬的比例既不符合常染色體顯性遺傳，也不符合常染色體隱性遺傳。二級親屬同一級親屬相比發(fā)病風(fēng)險迅速降低，三級親屬同二級親屬相比發(fā)病風(fēng)險降低得更多。這與常染色體顯性遺傳中，親屬級別每降低一級，發(fā)病風(fēng)險降低1/2的情況相比，降低的程度更大。受累先征者的同胞和子女的患病風(fēng)險大致相同，這一點與常染色體隱性遺傳不同。,多基因遺傳特點以唇裂、或唇腭裂為例,雙生子研究在多基因遺傳病中常利用雙生子來研究遺傳因素的作用。單卵雙生子（MZ）遺傳上完全一樣，異卵雙生子（DZ）相當(dāng)于同胞兄弟，50基因一樣。常見多基因病單卵雙生子和異卵雙生子的一致性程度性狀一致性單卵異卵唇裂、或唇腭裂404幽門狹窄222精神分裂癥4614胰島素依賴性糖尿病306,雙生子研究,雙生子研究,如果性狀是完全遺傳的，則100的單卵雙生子的性狀是一致的，50的異卵雙生子的性狀是一致的。如果性狀是完全不遺傳的，則單卵雙生子和異卵雙生子的一致程度大約相等，并明顯小于100。如果性狀是多基因的，則單卵雙生子性狀的一致程度小于100，但明顯高于異卵雙生子的一致程度。,多基因病，遺傳決定的不是疾病本身，而是這種疾病的遺傳易感性。有遺傳易感性的個體能否發(fā)病，取決于各種遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用，包括飲食、活動、毒素等。,例多基因疾病的遺傳性,對于多基因病，遺傳決定的不是疾病本身，而是這種疾病的遺傳易感性。有遺傳易感性的個體能否發(fā)病，取決于各種遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用，包括飲食、活動、毒素等。基因是可以遺傳的。基因?qū)π誀畹淖饔?，用遺傳率來表示遺傳因素遺傳率（）X100遺傳因素環(huán)境因素遺傳率高說明性狀主要是由遺傳引起的。,腫瘤與遺傳乳腺癌,1994年，兩個乳房癌基因得到論證，第17條染色體上的BRCA1和在第13條染色體上的BRCA2。在患者在各自攜帶BRCA1或BRCA2突變時，在他們生命的某一刻被診斷出患有乳房癌和卵巢癌的危險很高。高危家族特點家族中多名患者；家族中有早發(fā)病人（50歲之前）；有男性患者。與卵巢癌同患。,腫瘤與遺傳腸癌,10％的腸癌為遺傳性癌癥，它們都與癌癥易感基因有關(guān)，如腫瘤抑制基因APC或者DNA修復(fù)基因中發(fā)生突變等。對腸癌高患病風(fēng)險人群進(jìn)行的預(yù)測性遺傳檢查，民眾接受度非常高絕大多數(shù)陽性結(jié)果者愿意接受預(yù)防性治療或手術(shù)（攜帶這些易感基因型的人25歲開始每3年作一次腸鏡，40歲開始每年作一次腸鏡，甚至可以作預(yù)防性切除手術(shù)（接受率達(dá)70％），這就使家族性腸癌的發(fā)病率下降了90％。）,腫瘤與遺傳肺癌,致癌物代謝酶基因致癌物活化酶致癌物分解酶DNA損傷修復(fù)基因,,,心血管疾病與遺傳冠狀動脈疾病,動脈粥樣硬化，冠心病，心肌梗死風(fēng)險提示高風(fēng)險家族早期發(fā)病；多人發(fā)病；有幾個相關(guān)疾病患者父母中有相關(guān)患者，風(fēng)險平均提高2倍一級親屬中有早期病人者，風(fēng)險提高57倍,血脂代謝,,APOE,1973年發(fā)現(xiàn)的APOE是脂類代謝、心血管疾病及老年性癡呆等的重要決定因子。通過生物芯片分析APOE基因多態(tài)性，對于協(xié)助臨床疾病的診斷和風(fēng)險預(yù)測有重要的應(yīng)用價值。,心血管疾病與遺傳高血壓,高血壓與很多環(huán)境因素有關(guān)，高鹽飲食、高脂飲食、肥胖癥、飲酒過度和缺乏運動等。高血壓也具有明顯的家族聚集性。,腎素血管緊張素系統(tǒng),高血壓基因舉例,內(nèi)分泌疾病與遺傳糖尿病,1型糖尿病2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性糖尿病，成人糖尿病）風(fēng)險提示高風(fēng)險家族一級親屬中有患者，風(fēng)險是30二級親屬15,與糖尿病有關(guān)的易感基因1、葡萄糖轉(zhuǎn)運子10基因（GLUT10）2、胰島素受體基因（INSR）3、胰島素受體底物1基因4、胰島素受體底物2基因5、磷脂酰肌醇3激酶基因（PI3K）6、胰島素抵抗因子基因（RESITIN）7、脂聯(lián)素基因（ADIPONECTIN）8、過氧化物增殖物激活受體?；騊PARΓ,內(nèi)分泌疾病與遺傳肥胖,BMI指數(shù)體重（KG）/身高220是最標(biāo)準(zhǔn)的，2530超重，30以上肥胖肥胖相關(guān)基因LEPTIN瘦素基因MC4R食欲控制基因,其它與遺傳密切相關(guān)的疾病,神經(jīng)精神疾病老年癡呆癥APOE基因；精神分裂基因較多，家族聚集性強；帕金森病A一SYNUCLEIN等基因；肌肉骨骼疾??；代謝類疾??；免疫疾病,

簡介：第八章群體遺傳學(xué)POPULATIONGENETICS,研究群體遺傳結(jié)構(gòu)及其變化規(guī)律的科學(xué)，主要是運用數(shù)學(xué)的原理研究群體基因頻率和基因型頻率，探討基因突變、選擇、遷移等因素對群體遺傳結(jié)構(gòu)的影響因而導(dǎo)致群體基因頻率變化的規(guī)律。,遺傳流行病學(xué)GENETICEPIDEMIOLOGY研究人類致病基因在群體中的分布及變化規(guī)律的科學(xué)，又稱為醫(yī)學(xué)群體遺傳學(xué)。,群體遺傳學(xué)的概念POPULATIONGENETICS,本章節(jié)內(nèi)容,群體遺傳學(xué)的概念基因頻率和基因型頻率及計算遺傳平衡定律影響群體遺傳平衡的因素突變、選擇、遺傳漂變、隔離、遷移、近親婚配近婚系數(shù)的計算遺傳負(fù)荷,第一節(jié)群體的遺傳平衡,群體GROUP同一物種生活在同一地區(qū)并能夠相互交配，并產(chǎn)生具有生育能力后代的個體群?；驇霨ENEPOOL一個群體所具有的全部遺傳信息或基因；實際研究中，只能探討某一對等位基因的情況狹義基因庫。孟德爾式群體MENDELIANPOLULATION具有有性生殖并共享同一基因庫的個體群。,一、基因頻率和基因型頻率,基因頻率（GENEFREQUENCY）群體中某一基因在其所有等位基因數(shù)量中所占的比例。,對于共顯性和不完全顯性表型調(diào)查→基因型頻率→基因頻率,基因型頻率（GENOTYPEFREQUENCY）群體中某一基因型個體占群體總個體數(shù)的比例。,PQ,1,DHR1,例如在某地調(diào)查MN血型情況，共調(diào)查了747人,其中M型MN型N型233385129,基因型MMMNNN,M基因,466,385,385,258,N基因,,1494,M,,466385,1494,057,N,,1494,385258,043,,設(shè)MMDMNHNNR,基因型頻率,MP,NQ,基因頻率,D、H、R、P、Q之間的關(guān)系,PD1/2H,QR1/2H,上題中,D233/7470312,H385/7470515,R129/7470173,MP03121/20515057,NQ01731/20515043,,,“HARDYWEINBERG定律”，1908年和1909年各自提出,DHHARDY（美，數(shù)學(xué)家）,WWEINBERG（德，醫(yī)生）,等位基因有顯性、隱性之分，隱形基因在傳代過程中是否會逐漸消失呢,二、遺傳平衡定律,二、遺傳平衡定律,※內(nèi)容在一定條件下，群體的基因頻率和基因型頻率在世代傳遞過程中保持不變。,※條件（1）群體很大（2）隨機婚配（3）沒有自然選擇（4）沒有突變發(fā)生（5）沒有大規(guī)模遷移,,一個100萬人口的群體，考慮常染色體上的一對等位基因A和A，AA有60萬人，AA有20萬人，AA有20萬人，基因型AA、AA和AA的頻率分別為06、02和02。,基因A的頻率P＝D＋1/2H＝06＋02/2＝07,,基因A的頻率Q＝R＋1/2H＝02＋02/2＝03,AA049AA042AA009,隨機婚配,A0491/204207A0091/204203,再隨機婚配,,,,隨機婚配一代后，群體就達(dá)到了平衡,,假定有一對等位基因A和A，A的頻率為P，A的頻率為Q，則PQ1,二、遺傳平衡定律,PQ21P22PQQ21,,↓↓↓AAAAAA,因此，當(dāng)AA（D）AAHAARP22PQQ2時，這樣的群體處于平衡狀態(tài)。,PTC嘗味能力4080人,TT1180人,TT2053人,TT847人,TT的頻率D＝1180/4080＝02892,TT的頻率H＝2053/4080＝05032,TT的頻率R＝847/4080＝02076,T的頻率P＝02892＋05032/2＝05408,T的頻率Q＝02076＋05032/2＝04592,1、遺傳平衡的判斷,三、遺傳平衡定律的應(yīng)用,X2檢驗P＞005沒有顯著差異，是平衡群體,1、遺傳平衡的判斷,如果是平衡群體,則DP2AARQ2AA,1,平衡,1,,不平衡,例1AAAAAA004032064,平衡,例2AAAAAA06402016,不平衡,判斷下列群體是否達(dá)到遺傳平衡,,?常染色體顯性遺傳病AD,A基因頻率Q＝Q2,A基因頻率P＝1－Q,＝正常人的頻率,群體發(fā)病率D＋H＝P2＋2PQ,H＝2PQ,≈2P,P＝?H,,,2、基因頻率的計算,（P2≈0，Q≈1）,例如丹麥某地區(qū)軟骨不全性侏儒發(fā)病率為1/10000,求基因頻率致病基因A的頻率P?H?1/10000000005所以正?；駻的頻率Q1P1000005099995,2、基因頻率的計算,2、基因頻率的計算,隱性表型頻率發(fā)病率＝隱性純合體基因型頻率,顯性正常基因頻率P＝1－Q,?常染色體隱性遺傳病AR,,攜帶者頻率,患者頻率,,Q很少，P近乎等于1,例如一個群體中白化病的發(fā)病率為1/20000，求致病基因頻率；攜帶者頻率按遺傳平衡定律計算AAQ21/20000AQ√1/200000007AP1Q100070993AA2PQ209930007≈0014≈1/70在這個群體中致病基因A的頻率為0007，攜帶者的頻率約為0014。,,2、基因頻率的計算,?X連鎖基因,1男性表型頻率＝男性相應(yīng)的基因型頻率＝群體基因頻率,2女性純合體的頻率為男性相應(yīng)表型頻率的平方,2、基因頻率的計算,例如男性紅綠色盲的發(fā)病率是7群體中基因頻率XAQ007；XAP093女性純合顯性XAXAP2093208649女性攜帶者XAXA2PQ209300701302女性患者XAXAQ20072≈0005,?X連鎖基因,1男性表型頻率＝男性相應(yīng)的基因型頻率＝群體基因頻率,2女性純合體的頻率為男性相應(yīng)表型頻率的平方,3XD中，男女發(fā)病比例為P/P2＋2PQ）1/（P2Q≈1/2,4XR中，女性攜帶者與男性患者比例為2PQ/Q2Q/Q2,5XR中，男女發(fā)病比例為Q/Q2＝1/Q,2、基因頻率的計算,ABO血型受IA、IB、I三個復(fù)等位基因控制，其基因頻率分別為P、Q、R,P＋Q＋R＝1,P＋Q＋R2＝P2＋2PQ＋Q2＋2PR＋R2＋2QR＝1,?復(fù)等位基因的遺傳平衡和基因頻率,2、基因頻率的計算,,,,,,,基因IA的頻率P＝1－Q＋R,基因IB的頻率Q＝1－P＋R,?復(fù)等位基因的遺傳平衡和基因頻率,第二節(jié)影響群體遺傳平衡的因素,一、突變MUTATION,◆突變率MUTATIONRATE每個基因都有一定的突變率，用每一世代中每一百萬個基因中發(fā)生突變的基因個數(shù)來表示。即N10－6/基因代,1突變具有可逆性AA,,,正突變U,回復(fù)突變V,少數(shù)突變是有害的，例如，人類的由于基因突變導(dǎo)致的各種遺傳病。3有的突變是中性的，稱為中性突變，例如，人的苯硫脲PTC嘗味，TT味盲,一、突變MUTATION,設(shè)一對等位基因A和A，A的頻率為P，A的頻率為Q，A突變?yōu)锳的突變率為U，A突變?yōu)锳的突變率為V。,因此每代中由A突變?yōu)锳的數(shù)量PU（1－Q）U由A突變?yōu)锳的數(shù)量QV,當(dāng)PUQVA的基因頻率增加PUQVA的基因頻率增加PUQVA和A的基因頻率保持不變,群體處于遺傳平衡,一、突變MUTATION,PUQV1QUQVUQUQVUQVQUQUVQU/UV同理PV/UV,當(dāng)PUQVA和A的基因頻率保持不變,群體處于遺傳平衡,一、突變MUTATION,例如A基因的突變率是A基因的15倍，求平衡時，群體中的基因頻率,Q,,U,U15U,,,U,25U,04,P1－0406,二、選擇,（一）適合度與選擇系數(shù),選擇SELECTION指由于基因型的差別而導(dǎo)致個體生存能力和生育能力的差別。常用適合度和選擇系數(shù)來表示。,◆適合度FITNESS是指一定環(huán)境條件下，某種基因型個體能生存并能將他的基因傳給后代的能力。用Ｆ表示。一般用相對生育率RELATIVEFERTILITY來衡量。,◆選擇系數(shù)SELECTIONCOEFFICIENT，S是測量某一基因型個體在群體中不利于生存的程度的數(shù)值，也就是在選擇作用下，降低的適合度。S＝1－F,那么，軟骨發(fā)育不全性侏儒的選擇系數(shù)S1F1020080,例如，根據(jù)在丹麥的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)108名軟骨發(fā)育不全性侏儒生育了27個孩子，這些侏儒的457個正常同胞共生育了582個孩子。如以正常人的生育率為1，侏儒患者的相對生育率（F）則為,F27/108÷582/457020,（一）適合度與選擇系數(shù),幾種遺傳病患者的適合度,,（二）選擇的作用與突變率的計算,選擇和突變對群體遺傳結(jié)構(gòu)的作用方向正好相反,在一個遺傳平衡的群體中，選擇壓力和突變壓力基本上維持著平衡。,選擇壓力SELECTIONPRESSURE淘汰有害基因突變壓力MUTATIONPRESSURE補充有害基因,AD顯性基因突變率的計算若罕見的有害顯性基因A的頻率為P，選擇系數(shù)為S，則每代中因選擇而減少的A為SP。實際上面臨選擇的是雜合子（H），因此H2PQ≈2PPH/2在一個遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的A將由突變（V）補償。V?SH,淘汰基因SP?SH,,例如在丹麥的哥本哈根市，在某醫(yī)院所生的94075個孩子中，有10個患軟骨發(fā)育不全性侏儒癥。本病的適合度是08，求該致病基因的突變率。,425?106/（基因代）,H10/9407500001063,S1－0208,VS1/2H,08?1/2?00001063,AD顯性基因突變率的計算若罕見的有害顯性基因A的頻率為P，選擇系數(shù)為S，則每代中因選擇而減少的A為SP。實際上面臨選擇的是雜合子（H），因此H2PQ≈2PPH/2在一個遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的A將由突變（V）補償。V?SH,AR隱性基因突變率的計算若罕見的有害隱性基因A的頻率為Q，選擇系數(shù)為S，則每代中面臨選擇的是隱性純合子（Q2），因選擇而減少的A為SQ2，因此在一個遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的A將由突變（U）補償。,USQ2,淘汰基因SP?SH,,例如苯丙酮尿癥，群體的發(fā)病率為1/16500，選擇系數(shù)是07，求致病基因的突變率。,Q21/16500000006,S07,USQ2,07000006,4210－6/（基因代）,XR連鎖隱性基因突變率的計算若罕見的有害隱性基因XA的頻率為Q，選擇系數(shù)為S，女性純合患者罕見，只有男性患者面臨選擇。因男性為半合子，故基因頻率為Q/3。每代中因選擇而減少的XA為1/3SQ，因此在一個遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的A將由突變（U）補償。,U1/3SQ,例如血友病,男性發(fā)病率是000008,適合度029,求致病基因的突變率。,U1/3SQ,1/3071000008,1910－6/（基因代）,XR連鎖隱性基因突變率的計算若罕見的有害隱性基因XA的頻率為Q，選擇系數(shù)為S，女性純合患者罕見，只有男性患者面臨選擇。因男性為半合子，故基因頻率為Q/3。每代中因選擇而減少的XA為1/3SQ，因此在一個遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的A將由突變（U）補償。,U1/3SQ,XD連鎖顯性基因突變率的計算若罕見的有害顯性基因A的頻率為P，選擇系數(shù)為S，男性半合子（P/3）和女性雜合子（2PQ/3）面臨選擇。因Q≈1，每代中因選擇而減少的A為S（P/32P/3）SP，因此在一個遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的A將由突變（V）補償。VSP,三選擇壓力的變化對遺傳平衡的影響,1、選擇壓力的增強,由于選擇壓力加強，患者的F＝0，S＝1。群體中致病基因的頻率在一代中即可降低為0，下一代的致病基因頻率靠新的基因突變來維持，致病基因A的頻率迅速降低。,AD,由于群體中的致病基因大多存在于雜合子中，可持續(xù)向后代傳遞，隱性致病基因頻率降低的速度可按下列公式計算N＝1/QN－1/Q,AR,例白化病致病基因A在群體中的頻率為001，在選擇壓力增強時，使該病患者AA不能生育，需經(jīng)過多少世代才能使其基因頻率降低為0005呢,N1/QN1/Q1/1/2001/1/100N200100100代。,如果每世代以25年計算，則要經(jīng)過2500年才能使基因頻率降低一半。,因此，選擇壓力的改變對隱性基因頻率的變化是很緩慢的。,XR,XD,與AD一樣，一代就可使致病基因的頻率降低為0。,只有XAY受選擇，女性XAXA個體不計。如果增強選擇壓力，患者的F0，S1，則每代中XA基因的頻率降低1/3。,若A是致死的，其發(fā)病率完全由突變V來維持,AD,2、選擇壓力的放松,AR,由于選擇壓力放松，患者的F＝1，S＝0。隱性致病基因頻率的上升按下列公式計算N＝QN－Q/U,若患者被治愈就和正常人一樣結(jié)婚生育，即F1S0，經(jīng)過一代后發(fā)病率將增加1倍。,例如，苯丙酮尿癥的發(fā)病率約為1／10000，U50106／代,經(jīng)多少代致病基因頻率將會增高為１／５０Ｎ＝（1/５0－1/100）/50106／代200代致病基因頻率要經(jīng)達(dá)200代才能增加1倍，這時的發(fā)病率比原來增高4倍，這種變化要經(jīng)200代即5000年后才能達(dá)到，所以上升是很緩慢的。,三、遺傳漂變RANDOMGENETICDRIFT,隨機遺傳漂變RANDOMGENETICDRIFT在一個小的群體中，由于所生育的子女?dāng)?shù)目少，導(dǎo)致的等位基因頻率產(chǎn)生相當(dāng)大的隨機波動的現(xiàn)象。,這種波動變化導(dǎo)致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，從而改變了群體的遺傳結(jié)構(gòu)。,隨機遺傳漂變,孤島模型假設(shè)有一對等位基因A和A，頻率各為05,孤島模型假設(shè)有一對等位基因A和A，頻率各為05,隨機遺傳漂變,,隨機遺傳漂變,群體越小，遺傳漂變的幅度越大?？赡苁鼓骋坏任换虻南?，另一等位基因的固定。群體越大，遺傳漂變的幅度越小。,隨機遺傳漂變,美洲印第安人ABO血型頻率,BLACKFEETIA05,隨機遺傳漂變,北美IA0018IB0009I0973,四、隔離（ISOLATION）,由于自然條件或宗教、民族風(fēng)俗習(xí)慣等因素所形成的隔離ISOLATION，使該群體與其他人群無基因交流，可以使純合子的比例增加，產(chǎn)生類似于近親婚配的遺傳效應(yīng)。,建立者效應(yīng)FOUNDEREFFECT在一些隔離群體中一些異?；虻念l率特別高，這是由于少數(shù)幾個始祖的某一突變基因在小的隔離群體中近親繁殖的結(jié)果。,例如，太平洋的東卡羅林群島中的PINGELAP島18世紀(jì)末，臺風(fēng)，30人→1600人，其中5的人全色盲（BB）遺傳平衡定律估計，該群體中BBQ2005ＢQＮ022BB2PQ034,然而，在這30個建立者中，最初可能只有一個人是BB原始小群體中，Q11/600017經(jīng)過若干代的隔離繁育Q10017→QN022,小的隔離群體的遺傳結(jié)構(gòu)不斷變化，隨機遺傳漂變可能起了重要的作用。,五、遷移MIGRATION,遷移MIGRATION指具有某一基因頻率群體的部分個體因某種原因遷入與其基因頻率不同的另一群體中，并雜交定居，從而改變遷入群體的基因頻率，這種影響也稱遷移壓力MIGRATIONPRESSURE。,基因流GENEFLOW遷移壓力的增強可使某些基因從一個群體有效地散布到另一個群體中，稱為基因流。,六、近親婚配CONSANGUINEOUSMARRIAGE）,1、近婚系數(shù),近婚系數(shù)（INBREEDINGCOEFFICIENT，F(xiàn)）是指近親婚配的一對夫妻可能從共同祖先得到同一基因，又有可能把同一基因傳給他們的子女，子女得到這樣一對來源相同且純合的基因的概率為近婚系數(shù)。,常染色體基因的近婚系數(shù),同胞兄妹間婚配,A1A1A2A2A3A3A4A4,1,2,3,4,A1A1A1從P1→B1→S1/22A1從P1→B2→S1/22,∴A1A11/24,同理A2A21/24A3A31/24A4A41/24,同胞兄妹一級親屬的近婚系數(shù)F4?1/241/44表示基因數(shù)4表示路徑數(shù),,,,,◇,,,,,,P1,P2,B1,B2,S,A1A2,A3A4,,,C,,舅甥女婚配二級親屬,二級親屬的近婚系數(shù)F＝4?1/2５1/8,1,2,3,4,5,A1A1A2A2A3A3A4A4,,,,,◇,,P1,P2,B1,B2,S,A1A2,A3A4,,,,,,C1,C2,,,,表兄妹間婚配,三級親屬的近婚系數(shù)F＝4?1/261/16,,1,2,3,4,5,6,半同胞婚配,A1A2,A3A4,A1A1A2A2,,,,A5A6,半同胞的近婚系數(shù)F＝２?1/241/8,,,,,1,2,3,4,,,二級表兄妹間婚配,二級表兄妹的近婚系數(shù)F＝4?1/281/64,1,2,3,4,5,6,7,8,近親婚配,X連鎖的基因,因為女性有兩條X染色體，所以可以形成純合子，會受到近親婚配的影響。男性為半合子，近親婚配不受影響。計算X連鎖基因的F值時，只計算女性F值。,傳遞特點男性的X連鎖基因一定傳給女兒，傳遞概率為1男性的X連鎖基因不可能傳給兒子，傳遞概率為0女性的X連鎖基因傳給女兒和兒子的傳遞概率為1/2,,,,,,,,,,,,,,,,,,X1Y,X2X3,X1X11/231/8,,1,,1/2,,1,,1,,1/2,,1/2,,1/2,,1/2,X2X2X3X31/251/32,F1/821/323/16,姨表兄妹婚配三級親屬,X1X1X2X2X3X3,,,,,0,X1X10,X2X2X3X31/241/16,F021/161/8,舅表兄妹婚配三級親屬,1/2,1,1,,,,,1/2,1/2,1/2,1,F0F0,X連鎖的基因,總結(jié),對于常染色體基因來說，三級親屬F1/16對于X連鎖基因來說姨表兄妹3/16舅表兄妹2/16姑表兄妹和堂兄妹0所以對于X連鎖疾病，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害還要大，姨表兄妹近親婚配危害最大。,3、平均近婚系數(shù),平均近婚系數(shù)反映了一個群體近親婚配的情況以及近親婚配的危害程度。,A＝,Σ,MIFI,N,MI某種類型的近親婚配數(shù)，N婚配總數(shù)，F(xiàn)I近婚系數(shù),,例如一次群體普查時,調(diào)查1000對夫婦,其中一級表兄妹42對,姑侄1對,二級表兄妹64對,求此群體的平均近婚系數(shù)。,A,,,421/1611/8641/64,1000,000375,一般講,A＞001即為高值,3、平均近婚系數(shù),第三節(jié)遺傳負(fù)荷,,遺傳負(fù)荷指在一個群體中，由于致死基因LETHALGENE或有害基因的存在而使該群體適合度降低的現(xiàn)象，來源于突變負(fù)荷和分離負(fù)荷。,一、突變負(fù)荷MUTATIONLOAD,顯性致死基因突變后，由于S的作用，可當(dāng)代消失，不增加遺傳負(fù)荷,隱性致死基因突變后，致死基因可以雜合狀態(tài)存在于群體中保留多代，增加遺傳負(fù)荷,XD致死基因突變后，與AD一樣,XR致死基因突變后，在一定程度上增加遺傳負(fù)荷，男性不增加，女性增加,指由于基因致死或有害突變的產(chǎn)生而降低了適合度，給群體帶來的負(fù)荷。取決于突變率和突變基因的選擇系數(shù)。,二、分離負(fù)荷SEGREGATIONLOAD,指由于雜合子AA之間的婚配，在后代中由于分離而產(chǎn)生一部分適合度降低的純合子AA，因而導(dǎo)致群體適合度的降低，造成遺傳負(fù)荷的增高。,三、遺傳負(fù)荷的影響因素,1電離輻射,2化學(xué)誘變劑,⑴農(nóng)業(yè)接觸除草劑、殺蟲劑等⑵工業(yè)接觸苯、石棉、甲醛等⑶食品亞硝酸鹽等⑷食品添加劑糖精等⑸食品污染黃曲霉素B1等⑹藥品絲裂霉素C、苯巴比妥等⑺化妝品2,4－二氨基苯甲醚硫酸鹽染發(fā)劑⑻吸煙苯并芘,一近親婚配增加分離負(fù)荷,二環(huán)境因素增加突變負(fù)荷,四、遺傳負(fù)荷的估計,已知各種AR的發(fā)病率約為1/10,000～1/100,000，攜帶者頻率為1/50～1/500，MIM已記錄約1,500種AR。,每個人攜帶的有害基因數(shù)目大約為1/501,500～1/5001,500,30～3,,攜帶者理論數(shù)據(jù)估計法,抽樣調(diào)查和理論抽樣估計法,抽樣調(diào)查某地14種常見的AR病，計算這14種病的總攜帶者頻率，為110/1000,另外選擇100種不常見的AR病,每種病的發(fā)病率按1/1000000計,則AA的頻率為1/500,總的攜帶者的頻率為200/1000,兩者相加,總的攜帶者的頻率為310/1000,按1500種AR病計算總的攜帶者頻率為031/11415004個,本章節(jié)重點,基因頻率和基因型頻率及計算遺傳平衡定律影響群體遺傳平衡的因素突變、選擇近婚系數(shù)的計算,謝謝大家,

簡介：第十七章出生缺陷,BIRTHDEFECT,第十七章出生缺陷,出生缺陷，也稱為先天畸形是患兒在出生時即在外形或體內(nèi)所形成的（非分娩損傷所引起的）可識別的結(jié)構(gòu)或功能缺陷。,第一節(jié)出生缺陷的臨床,一、出生缺陷的類型二、出生缺陷的診斷三、神經(jīng)管缺損四、先天性心臟病,整胚發(fā)育畸形多由嚴(yán)重遺傳缺陷引起，大都不能形成完整的胚胎并早期死亡而吸收或流產(chǎn)。胚胎局部發(fā)育畸形由胚胎局部發(fā)育紊亂引起，涉及范圍并非一個器官，而是多個器官。例如頭面發(fā)育不全等。器官和器官局部畸形由某一器官不發(fā)生或發(fā)育不全所致，例如雙側(cè)或單側(cè)肺不發(fā)生、室間隔膜部缺損等。組織分化不良性畸形這類畸形的發(fā)生時間較晚且肉眼不易識別。例如骨發(fā)育不全等。,發(fā)育過度性畸形由器官或器官的一部分增生過度所致，例如在房間隔形成期間第二隔生長過度而引起的卵圓孔閉合或狹窄、多指（趾）畸形等。吸收不全性畸形在胚胎發(fā)育過程中，有些結(jié)構(gòu)全部吸收或部分吸收，如果吸收不全，就會出現(xiàn)畸形。例如蹼狀指（趾）等。超數(shù)和異位發(fā)生性畸形由于器官原基超數(shù)發(fā)生或發(fā)生于異常部位而引起，如多孔乳腺、異位乳腺等。發(fā)育滯留性畸形器官發(fā)育中途停止，器官呈中間狀態(tài)。例如雙角子宮、隱睪等。重復(fù)畸形,二、出生缺陷的診斷,產(chǎn)前出生缺陷的診斷方法主要包括羊膜囊穿刺吸取羊水分析胎兒的代謝狀況、胎兒的染色體組成、基因是否有缺陷等；絨毛膜活檢分析胚體細(xì)胞的染色體組成；胎兒鏡觀察在B超的引導(dǎo)下將胎兒鏡插入羊膜腔中直接觀察胎兒的體表是否發(fā)生畸形，并可以通過活檢鉗采集胎兒的皮膚組織和血液等樣本做進(jìn)一步檢查；,二、出生缺陷的診斷,B型超聲波檢查造影分析將水溶性造影劑注入羊膜腔，便可在X線熒屏上觀察胎兒的大小和外部畸形。如果將某種脂溶性造影劑注入羊膜腔，使其吸附于胎兒體表，便可在X線下清楚地觀察胎兒的外部畸形；臍帶穿刺（CORDOCENTESIS）是在B超引導(dǎo)下于孕中期、孕晚期（17周～32周）經(jīng)母腹抽取胎兒靜脈血用于染色體或血液學(xué)各種檢查，亦可作為因羊水細(xì)胞培養(yǎng)失敗，或在錯過絨毛和羊水取樣時機的補充。,三、神經(jīng)管缺損,脊髓裂（MYELOSCHISIS）脊柱裂（SPINADIFIDA）裸腦、腦膨出、腦積水等,三、神經(jīng)管缺損,（一）脊柱裂（二）無腦畸胎（三）神經(jīng)管缺損,四、先天性心臟病,先天性心臟病是胎兒時期心臟血管發(fā)育異常而致的畸形疾病，是少年兒童最常見的心臟病。近年來，心血管外科進(jìn)展迅速，絕大多數(shù)先天性心臟大血管畸形均能得到矯治，成功率逐步提高。,四、先天性心臟病,先心病的病因包括三大類①多基因遺傳所致的先心病，此類患者以心血管畸形為惟一的臨床異常；②染色體畸變所致先心病；③單基因遺傳的先心病。,四、先天性心臟病,房間隔缺損、室間隔缺損、法樂氏四聯(lián)癥等為先心病常見類型。（一）房間隔缺損（二）室間隔缺損（三）法樂氏四聯(lián)癥,第二節(jié)出生缺陷的病理生理學(xué),一、出生缺陷的發(fā)生因素二、影響致畸發(fā)生的因素三、發(fā)育異常的機制,一、出生缺陷的發(fā)生因素,出生缺陷的發(fā)生因素包括遺傳因素和環(huán)境因素。有些出生缺陷主要由遺傳因素決定，有些主要由環(huán)境因素決定，有些則是遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用。,一、出生缺陷的發(fā)生因素,一、出生缺陷的發(fā)生因素,（一）遺傳因素與出生缺陷,一、出生缺陷的發(fā)生因素,（二）環(huán)境因素與出生缺陷1．生物性致畸因子2．物理性致畸因子3．致畸性藥物4．“三廢”、農(nóng)藥、食品添加劑和防腐劑5．酗酒、大量吸煙、吸毒、缺氧、嚴(yán)重營養(yǎng)不良,一、出生缺陷的發(fā)生因素,（三）環(huán)境因素與遺傳因素在畸形中的相互作用在畸形的發(fā)生中，環(huán)境因素與遺傳因素的相互作用是非常明顯的，這不僅表現(xiàn)在環(huán)境致畸因子通過引起染色體畸變和基因突變而導(dǎo)致出生缺陷，而且更表現(xiàn)在胚胎的遺傳特性，即基因型決定和影響胚胎對致畸因子的易感程度。,二、影響致畸發(fā)生的因素,致畸因子作用下，是否發(fā)生畸形，結(jié)果如何，還取決于下列一些因素①孕婦對致畸因子的感受性，在個體之間存在著差異；②胎兒發(fā)育的不同階段，對致畸因子的感受性不同，大多數(shù)致畸因子有其特定的作用階段；③致畸因子的作用機制有所不同④致畸因子的損傷與劑量有關(guān)⑤致畸因子的作用后果，包括胎兒死亡、生長發(fā)育延遲、畸形或功能缺陷。,二、影響致畸發(fā)生的因素,人胚胎主要器官的致畸敏感期,三、發(fā)育異常的機制,（一）誘發(fā)基因突變和染色體畸變（二）致畸物的細(xì)胞毒性作用（三）細(xì)胞分化過程的某一特定階段、步驟或環(huán)節(jié)受到干擾（四）母體及胎盤穩(wěn)態(tài)的干擾（五）非特異性發(fā)育毒性作用也是發(fā)育毒性作用機制之一,第三節(jié)與出生缺陷有關(guān)的發(fā)育生物學(xué),一、發(fā)育過程的遺傳調(diào)控現(xiàn)象二、發(fā)育的遺傳學(xué)研究方法,一、發(fā)育過程的遺傳調(diào)控現(xiàn)象,（一）哺乳動物發(fā)育早期受到基因控制鼠類及其他哺乳動物早期發(fā)育的主要事件是細(xì)胞系（CELLLINEAGE）的分化和分裂，以及沿體軸的區(qū)域性變化,一、發(fā)育過程的遺傳調(diào)控現(xiàn)象,（二）含同源框的基因為個體發(fā)生的形態(tài)建成基因,一、發(fā)育過程的遺傳調(diào)控現(xiàn)象,果蠅、鼠及人基因組同源框基因簇,二、發(fā)育的遺傳學(xué)研究方法,（一）轉(zhuǎn)基因小鼠被應(yīng)用于發(fā)育的遺傳機制研究,用于發(fā)育遺傳機制研究的轉(zhuǎn)基因鼠（左）及嵌合型（右）的構(gòu)建方法,二、發(fā)育的遺傳學(xué)研究方法,（二）體外受精與胚胎移植被用于檢測胚胎的基因缺陷體外受精與胚胎移植（IVFET）為項新的生育技術(shù)，其在不育癥與優(yōu)生學(xué)方面很有價值。,二、發(fā)育的遺傳學(xué)研究方法,（三）雙生與多生被應(yīng)用于發(fā)育遺傳因素的研究雙生子又分為兩類一卵雙生（MZ，又稱同卵雙生）二卵雙生（DZ，又稱異卵雙生）,

簡介：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),第一章緒論,一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),是醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的一門邊緣學(xué)科，是研究人類疾病與遺傳關(guān)系的科學(xué),,醫(yī)學(xué),遺傳學(xué),1、概念,,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),２、研究對象,３、研究范圍,主要研究遺傳病形成的機理、傳遞方式、診斷、治療、預(yù)后、再發(fā)風(fēng)險及預(yù)防方法,人類遺傳病,二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的分支學(xué)科,細(xì)胞遺傳學(xué),研究人類染色體的數(shù)目和結(jié)構(gòu)畸變類型、原因、發(fā)生率及與疾病的關(guān)系,,用生化方法研究遺傳病中的蛋白質(zhì)或酶的變化以及核酸的相應(yīng)改變，以了解分子病先天性代謝病對人類的影響,生化遺傳學(xué),從基因的結(jié)構(gòu)、突變、表達(dá)、調(diào)控等方面研究遺傳病的分子改變。主要對遺傳病進(jìn)行基因診斷和治療,分子遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),研究群體中的遺傳結(jié)構(gòu)及其變化的規(guī)律,藥物遺傳學(xué),研究藥物代謝的遺傳差異和不同個體對藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ),毒理遺傳學(xué),研究環(huán)境中導(dǎo)致遺傳損傷的因素誘變劑、致畸劑、致癌劑的作用原理和檢出方法,,免疫遺傳學(xué),研究免疫反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)與遺傳調(diào)控，為控制免疫過程、闡明免疫缺陷病提供有效手段,體外培養(yǎng)細(xì)胞建立細(xì)胞系，研究基因突變、表達(dá)、細(xì)胞分化和腫瘤的發(fā)生機制等；細(xì)胞雜交，基因定位等,體細(xì)胞遺傳學(xué),研究腫瘤的發(fā)生與遺傳的關(guān)系,腫瘤遺傳學(xué),發(fā)育遺傳學(xué),研究胚胎發(fā)育過程中，雙親基因組的作用以及基因表達(dá)的時序性,行為遺傳學(xué),研究人類行為的遺傳控制，特別是異常行為的遺傳基礎(chǔ)，以控制其發(fā)生，如癲癇、精神分裂癥等,表觀遺傳學(xué),研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳變化的，即研究從基因演繹為表型的過程和機制的一門新興的遺傳學(xué)分支,,三、遺傳性疾病,1概念簡稱遺傳病，是由于遺傳物質(zhì)改變而引起的疾病。,２特征,染色體畸變和基因突變,,③終生性。,①遺傳物質(zhì)改變引起；,②垂直傳遞性；,遺傳病,３遺傳病與家族性疾病,所以遺傳病并非都是家族性疾病,如AD病、多基因病,家族性疾病,,家族性疾病,非家族性疾病,如AR病,遺傳病,,非遺傳病,由環(huán)境因素引起，如VC缺乏導(dǎo)致的壞血病，缺碘導(dǎo)致甲狀腺功能低下，甚至低智,如多指，并指，狐臭，高血壓等,所以家族性疾病并非都是遺傳病,家族性疾病指某種表現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象的疾病，即在一個家庭中不止一個成員患同一種病。,４遺傳病與先天性疾病,先天性疾病指出生時即表現(xiàn)出來的疾病。,,遺傳病,,先天性疾病,不表現(xiàn)為先天性疾病,如先天性睪丸發(fā)育不全癥、遺傳性舞蹈?。?0歲以后發(fā)病）,大多數(shù)遺傳病,所以先天性疾病并非都是遺傳病,先天性疾病,,遺傳病,非遺傳病,在胚胎發(fā)育過程中，由環(huán)境因素所導(dǎo)致的,所以遺傳病并非都表現(xiàn)為先天性疾病,四、遺傳病的類型,,,,,多基因病,單基因病,,染色體病,體細(xì)胞遺傳病,體細(xì)胞遺傳病是由體細(xì)胞的突變基因逐漸積累所導(dǎo)致的疾病，故又稱積累性遺傳病。癌腫即為體細(xì)胞遺傳病的一種，癌腫起因于遺傳物質(zhì)的突變。癌家族有家族性癌腫遺傳易感性。,五、遺傳病的發(fā)病率,,單基因病,35％,多基因病,15％20％,染色體病,051％,體細(xì)胞遺傳病,,大于2025％,目前已發(fā)現(xiàn)的遺傳病有6600種，且每年以1050種的速度遞增所以遺傳病是常見病,六、遺傳病對我國人群的影響,1出生缺陷,我國每年約出生2000萬個孩子，估計將有1824萬新生兒帶有遺傳所致的缺陷或先天畸形。,無頭蓋骨,開放性脊柱裂,唇腭裂,翻鼻,大齡媽媽生下三只眼，鼻梁處長肉瘤,三臂畸形兒,2造成流產(chǎn),自然流產(chǎn)占全部妊娠的7，其中的50％是染色體異常造成的,遺傳病、先天畸形、惡性腫瘤是引起城市兒童死亡的首位原因，在農(nóng)村是第二位的,3是造成兒童死亡的重要原因,5智力低下嚴(yán)重影響人口素質(zhì),,智力低下的患者中，多數(shù)由遺傳病引起。,6受累人數(shù)多,總體估計，我國人群中約20～25％的人患有各種各樣的遺傳病,4據(jù)統(tǒng)計，在兒童醫(yī)院中，住院病兒約有1/41/3是患與遺傳相關(guān)的疾病。,每個表型正常的人，估計攜帶有5～6個隱性致病基因。他們雖未患遺傳病，但可將這些有害基因傳給后代，累及后代,綜上所述，可知我國的人口現(xiàn)狀是2億多人患有各種不同的遺傳病，約有300萬左右的癡呆兒童。中華民族的素質(zhì)要提高，醫(yī)生責(zé)任重大,7致病基因攜帶者是發(fā)病的潛在威脅,1,第三章遺傳的分子基礎(chǔ),第二節(jié)真核基因的分子結(jié)構(gòu),二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,＊真核基因的組成,,外顯子內(nèi)含子側(cè)翼序列,＊斷裂基因的概念,大多數(shù)真核生物的結(jié)構(gòu)基因由編碼序列和非編碼序列兩部分組成，而編碼序列被非編碼序列隔開，所以結(jié)構(gòu)基因又稱斷裂基因,,,,,（一）外顯子和內(nèi)含子,（二）側(cè)翼序列,概念指第一個E和最后一個E兩側(cè)的一段非編碼區(qū)，對基因的調(diào)控起主要作用。,,,5/,3/,,,,,,,,,E1,E2,E3,I1,I2,,,,,F,F,,轉(zhuǎn)錄起始點,AATAAA,人Β珠蛋白基因結(jié)構(gòu),CAAT框,TATA框,GC框,側(cè)翼序列,側(cè)翼序列,轉(zhuǎn)錄終止信號,,1、啟動子,是一段特異的核苷酸序列，通常位于轉(zhuǎn)錄起始點上游，是RNA聚合酶和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的部位，能促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程。,,①TATA框（TATABOX）,,是轉(zhuǎn)錄因子TFII和RNA聚合酶的結(jié)合位點；,促進(jìn)轉(zhuǎn)錄；,保證轉(zhuǎn)錄起始位置的精確性。,,,,③GC框（GCBOX）,位于轉(zhuǎn)錄起始點上游約40BP110BP之間，其堿基順序為GGCGGG，有兩個拷貝，位于CAAT框兩側(cè),,2、增強子,位于啟動子上游或下游,3、終止子,位于3/端非翻譯區(qū)，包括,,①多聚腺苷酸（POLYA）附加信號,堿基順序為5/AATAAA3/，是多聚腺苷酸的附加信號，即在RNA相應(yīng)這段順序的下游15BP30BP處附加100200個腺苷酸。,,2轉(zhuǎn)錄終止信號,是一段反向重復(fù)序列，轉(zhuǎn)錄出的RNA形成發(fā)卡式結(jié)構(gòu)，阻礙RNA聚合酶的移動，使轉(zhuǎn)錄終止，所以是RNA聚合酶停止工作、停止轉(zhuǎn)錄的信號。,,5/TTGCAATTGCAA3/3/AACGTTAACGTT5/,,第五節(jié)基因突變,一、基因突變的概念,基因突變是指DNA分子中核苷酸組成或排列順序的改變,體細(xì)胞基因突變,惡性腫瘤的分子基礎(chǔ),顯性基因突變,患病后代,隱性基因突變,攜帶者后代,基因突變后果,基因突變后果,基因突變后果,二、基因突變的類型,,堿基置換移碼突變動態(tài)突變,有利有害中性,顛換,,類型轉(zhuǎn)換,嘌呤→嘌呤,←,嘧啶→嘧啶,←,嘌呤→嘧啶,←,點突變效應(yīng),1）同義突變,概念,DNACCAGGT,脯氨酸,脯氨酸,2）錯義突變,概念,DNAGAACTT,谷氨酸,纈氨酸,3）無義突變,概念,DNATACATG,酪氨酸,終止密碼,4）終止密碼突變,概念,2、移碼突變,概念,（3）動態(tài)突變,一些基因的編碼區(qū)或者5?端或3?端非翻譯區(qū)存在三核苷酸的重復(fù)。當(dāng)重復(fù)的拷貝數(shù)超過了正常范圍就表現(xiàn)為疾病，而且這種三核苷酸拷貝數(shù)的擴展隨著世代傳遞而增加。,生命的遺傳與變異,2,脆性X染色體綜合征,1969年，發(fā)現(xiàn)了在男性智力低下患者中，X染色體長臂具有“隨體和呈細(xì)絲狀次縊痕”稱為脆性X染色體，次縊痕在XQ273，表現(xiàn)出各種癥狀，所以稱為脆性X染色體綜合癥。,,,Q273,,脆性部位,脆性X染色體（FRAX）,發(fā)病率,在男性中發(fā)病率為1/1250，男性智力低下者中約有是1020由本病引起。也是男性智力低下多于女性的原因。男性患者核型為46，F(xiàn)RAXQ27Y,臨床癥狀,中度到重度智力低下，發(fā)育快，特殊面容，前額凸、中部凹、下頜凸、月牙臉。性情孤僻（童年孤獨癥），大睪丸、多動癥，有攻擊行為。一般為男性發(fā)病。女性攜帶者可有輕度智力低下。,發(fā)病原因,Q273,,FMR1基因,,CGGCGG‥‥‥CGGCGG,5/,3/,,N,正常人N646,當(dāng)N52200,前突變,當(dāng)N＞230,甲基化,抑制表達(dá),全突變,由于同源染色體插入導(dǎo)致N增多,,減分此區(qū)不穩(wěn)定→后代N↑,前突變女性攜帶者,,男性患者,女性攜帶者30輕低智,動態(tài)突變,第四章單基因遺傳病,第三節(jié)影響單基因遺傳病分析的因素,一遺傳異質(zhì)性,不同的基因作用于同一組織或器官，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)。這種表型相似而基因型不同的現(xiàn)象稱為遺傳異質(zhì)性。,等位基因異質(zhì)性,基因座異質(zhì)性,,,,例如Β地中海貧血,等位基因異質(zhì)性,同一基因位點基因座上發(fā)生不同的突變所造成的一類疾病。,Β珠蛋白基因的任何一處發(fā)生突變，都有可能造成Β珠蛋白肽鏈合成量下降或缺乏，導(dǎo)致Α珠蛋白肽鏈過剩，造成溶血性貧血。,由于基因突變類型多，臨床表現(xiàn)程度有較大差異。,不同基因位點上的基因發(fā)生突變所造成的表型相同或相似。,基因座異質(zhì)性,例如先天性聾啞,遺傳方式AR（多見）、AD、XR等,Ⅰ型,Ⅱ型,（35個位點）,（6個位點）,任一位點純合隱性,先天性聾啞,,AABB,AABB,,,AABB,,,臨床上，多數(shù)遺傳病具有遺傳異質(zhì)性，且主要是由于不同的基因突變造成的。所以，在遺傳方式、發(fā)病年齡、受累程度、進(jìn)展情況和發(fā)病率上都有所不同。,成骨不全癥Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ,血友病甲、乙、丙等,XR,AR,,,,糖原貯積癥0～Ⅻ有AR、XR,二．基因多效性,一個基因作用不同的組織或器官，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)的現(xiàn)象稱多效性。,例如成骨不全癥（AD）,致病基因A,聽覺器官,視覺器官,骨骼系統(tǒng),,耳聾,,藍(lán)色鞏膜,頻發(fā)骨折,,,,,原因涉及基因的初級效應(yīng)和次級效應(yīng),一方面，是基因產(chǎn)物（蛋白或酶）直接或間接控制和影響不同的組織和器官的代謝功能，既所謂的初級效應(yīng)。另一方面，在初級效應(yīng)的基礎(chǔ)上通過連鎖反應(yīng)引起一系列的次級效應(yīng)。,如鐮狀細(xì)胞貧血癥，由于異常血紅蛋白（HBS）引起紅細(xì)胞鐮變，這是初級效應(yīng)，紅細(xì)胞鐮變后使血液粘滯度增加，局部血流滯，各種組織器官的血管梗塞、組織壞死，引起各種臨床表現(xiàn)，這些臨床表現(xiàn)都是初級效應(yīng)后引起的次級效應(yīng)。,三、遺傳印記,根據(jù)孟德爾的遺傳定律，當(dāng)一個性狀從親代傳給子代，無論攜帶這個性狀的基因或染色體來自父方或母方，所產(chǎn)生的表型效應(yīng)是相同的。但是目前發(fā)現(xiàn)同一種染色體（或基因）的改變，由于不同性別的親代傳給子女時可以引起不同的效應(yīng)，產(chǎn)生不同的表型現(xiàn)象，稱為遺傳印記,例如慢性進(jìn)行性舞蹈病患者,如果患者致病基因由父親遺傳，一般在20歲以前發(fā)病，且病情嚴(yán)重；如果患者致病基因由母親遺傳者，發(fā)病年齡一般在3050歲。,PRADERWILLI綜合癥,低智肥胖矮小,ANGELMAN綜合征,低智運動語言障礙步態(tài)不穩(wěn),兩種病均由15Q缺失所致。PRADERWILLI綜合癥缺失的15號染色體來源于父親,ANGELMAN綜合征缺失的15號染色體來源于母親,四、限性遺傳,控制性狀或遺傳病的基因位于常染色體上或性染色體上，性質(zhì)是顯性或隱性，由于受性別限制，只在一種性別中產(chǎn)生表現(xiàn)型，這種現(xiàn)象叫限性遺傳。,例如子宮陰道積水（AR）,AA個體女性發(fā)病男性正常,男性尿道下裂（AR）,AA個體男性發(fā)病女性正常,五、從性遺傳,控制性狀或遺傳病的基因位于常染色體上，基因的性質(zhì)是顯性或隱性，但在不同的性別有不同的表現(xiàn)程度和表達(dá)方式。這種遺傳方式叫從性遺傳。,例如早禿AD,男性,AAAA,早禿,女性,AAAA,早禿（輕）,不早禿,,男多于女,六、擬表型,又稱表型模擬，指環(huán)境因素引起的表型與基因突變所導(dǎo)致的表型相同或相似。,單基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險的估計,復(fù)發(fā)風(fēng)險（再發(fā)風(fēng)險）,指家庭中已有一個或幾個遺傳病患者時，其有親緣關(guān)系的親屬再患該病的可能性。,＞10高風(fēng)險,＜5低風(fēng)險,5～10中風(fēng)險,第四節(jié),親代基因型已確定時，后代復(fù)發(fā)風(fēng)險的估計,親代的基因型通過本人或其他成員的情況能準(zhǔn)確確定時，就可以按照遺傳方式具體推算后代的復(fù)發(fā)風(fēng)險。,1AD病,患者的子女或同胞復(fù)發(fā)風(fēng)險為1/2,當(dāng)AD病有外顯不全時，則子女的復(fù)發(fā)風(fēng)險為,1/2外顯率,例如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤外顯率70％,雙親之一是患者，則子女的發(fā)病率,1/207035,子女帶有致病基因而不發(fā)病的可能性,1/21－07015,2AR病,AAAA后代的復(fù)發(fā)風(fēng)險為1/4。,近親婚配子女發(fā)病率明顯升高。,3XD病,男性患者（XAY）的兒子正常，女兒都發(fā)病。,4XR病,女性一般不患病,男性患者的兒子正常，女兒全是攜帶者,女性患者的兒子都發(fā)病，女兒全是攜帶者,女性患者（XAXA）的后代中兒女各有1/2個體發(fā)病。,親代基因型不確定時，可根據(jù)家庭成員的發(fā)病情況，用遺傳定律和親緣系數(shù)算出雙親具有某種基因型（AA）的可能性。,二親代的基因型可以做概率估計時后代復(fù)發(fā)風(fēng)險的估計,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AR病,AA,,2/3AA,1/4AA,2/31/41/41/24,1/2AA,,,,,,,,群體攜帶者頻率1/50,1/41/501/41/800,如果夫婦雙方或一方的基因型可以做概率估計，同時又提供了其他信息，如已生正常子女?dāng)?shù)、個體年齡、疾病的外顯率等，則可用BAYES逆概率定律計算復(fù)發(fā)風(fēng)險。,它的原理是根據(jù)事情已發(fā)生的結(jié)果反過來推算形成這種結(jié)果的各種前提的概率。,需做四種概率的推算,三、BAYES定律計算復(fù)發(fā)風(fēng)險,3,BAYES法計算復(fù)發(fā)風(fēng)險,1前概率（理論概率）,即根據(jù)遺傳定律、親緣系數(shù)推算出某成員可能具有的基因型及具這種基因型的概率。,2條件概率,在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實際情況的概率。,3聯(lián)合概率,前概率與條件概率的乘積,4后概率,聯(lián)合概率,,聯(lián)合概率的總和,ＸAＸA,1/22,ＸAＸA,1,二在AR病中的應(yīng)用,一先天性聾啞患者與其姨表妹婚后生一正常女孩，再生孩子患先天性聾啞的風(fēng)險多大,Ⅲ2,Ⅲ2可能的基因型AAAA,前概率,條件概率,聯(lián)合概率1/41/21/83/4,1/8,,1/86/8,1/7,6/7,,再生患兒的可能性,1/71/21/14,后概率,,1/43/4,1/21,假設(shè)是AA,生1個正常孩子的概率,假設(shè)是AA,生1個正常孩子的概率,Ⅲ2,（三）在XR病中的應(yīng)用,某女A的兩個哥哥患甲型血友病，問她再生兒子發(fā)病的可能性多大,某女的基因型是XHXH的可能性為1/2,她生一個患病兒子的可能性1/21/21/4,但她已生了4個正常男孩，她是攜帶者的可能性下降，生一個患病兒子的可能性也下降,,,可能的基因型XHXHXHXH,前概率1/21/2,條件概率1/241/161,聯(lián)合概率1/21/161/321/2,1/32,,1/3216/32,1/17,16/17,,生男患兒的可能性,1/171/21/34,后概率,,B,B生兒子發(fā)病的可能性多大,1/171/21/21/68,1根據(jù)外顯率估計后代患AD病的風(fēng)險,一種AD病的外顯率60，一婦女的母親患病，她與正常男性結(jié)婚后，子女復(fù)發(fā)風(fēng)險如何,（一）在AD病中的應(yīng)用,可能的基因型AAAA,前概率1/21/2,條件概率041,聯(lián)合概率05040205,02,,0205,0285,0715,子女患病的可能性,02851/2060086,,后概率,若是AA，不發(fā)病的概率,,（一）在AD病中的應(yīng)用,2根據(jù)年齡估計延遲顯性的發(fā)病風(fēng)險,一女（甲）其父患HUNTINGTON舞蹈病，已知此病43歲前的發(fā)病率為64％，她現(xiàn)在已43歲，未發(fā)病，問她以后發(fā)病的可能性,可能的基因型AAAA,前概率1/21/2,條件概率0361,聯(lián)合概率0503601805105,后概率,018,01805,,026,074,她以后發(fā)病的可能性026,例1張某的母親和舅舅都患視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（不完全外顯），假如外顯率為90，問張某隨機婚配生下患兒的風(fēng)險有多大用BAYES定律計算。,,,,,,,,,,,張某AAAA,前P1/21/2,條件P011,聯(lián)合P00505,后P005/00505009091,生下患者的風(fēng)險是0091/29041,例2某男是白化?。ˋR）患者，和其姑表妹近親婚配后，生下3個正常孩子，問再生孩子患白化病的風(fēng)險有多大用BAYES定律計算。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,姑表妹是AAAA,前P1/43/4,條件P1/81,聯(lián)合P1/323/4,后P1/2524/25,再生孩子是白化病的風(fēng)險是1/251/21/50,例3張某的舅舅患血友病，她和她的兩個哥哥表型都正常，請問張某隨機婚配后子女患血友病的概率有多大用BAYES定律計算。,,,,,,,,,,,,,,張某,張某母親XHXHXHXH,前P1/21/2,條件P1/221,聯(lián)合P1/81/2,后P1/54/5,張某是攜帶者的概率為1/51/21/10，,張某婚后子女患病的概率為1/101/41/40,

簡介：光遺傳學(xué),1光遺傳學(xué)的研究歷史2光遺傳學(xué)的概念3光遺傳學(xué)的研究內(nèi)容4光遺傳學(xué)的研究與進(jìn)展,CONTENTS,,,記憶消除棒,在電影黑衣人中，特工處理完外星人出沒現(xiàn)場之后都會掏出一個發(fā)光棒，讓圍觀群眾“往這兒看”，然后強光一閃，圍觀者的短時記憶就被抹去，不再記得見過奇怪外星生物的經(jīng)歷。真的有這樣的技術(shù)，能夠用光來控制大腦嗎簡短的答案是，有。但是可能沒有電影里表現(xiàn)的那么簡單。,光真的可控大腦嗎,電壓門控通道電極刺激缺點電極太粗糙，插入腦內(nèi)給予電刺激會影響到插入處的許多神經(jīng)元，而且電信號也很難精確地中止神經(jīng)元的興奮化學(xué)門控通道藥物刺激缺點藥物不夠?qū)Ｒ唬曳磻?yīng)要比神經(jīng)活動慢得多,1光遺傳學(xué)的研究歷史,美國斯坦福科學(xué)家KARLDEISSEROTH,光遺傳學(xué)（OPTOGENETICS）技術(shù)將光學(xué)技術(shù)與遺傳學(xué)技術(shù)相結(jié)合，靈感來自視覺通路，最初主要用于神經(jīng)科學(xué)研究。,2光遺傳學(xué)的概念,NATUREMETHODS雜志評選出的2010年度研究方法光遺傳學(xué)（OPTOGENETICS）。NATUREMETHODS雜志在十周年之際推出了紀(jì)念特刊，點評了在過去十年中對生物學(xué)研究影響最深的十大技術(shù)，其中就包括光遺傳學(xué)技術(shù)。諾貝爾獎,,1光遺傳學(xué)工具2光遺傳學(xué)工具導(dǎo)入機體途徑3光傳導(dǎo)工具4常用的模式動物,3光遺傳學(xué)的研究內(nèi)容,31光遺傳學(xué)工具,作為控制蛋白，用來調(diào)制活組織中靶細(xì)胞的專一活動興奮抑制,在光遺傳學(xué)試驗中，研究人員能夠在感興趣的能調(diào)控電信號的靶細(xì)胞上表達(dá)來自視蛋白的光學(xué)門控離子通道（LIGHTGATEDIONCHANNELS）比如視紫紅質(zhì)通道蛋白2（CHANNELRHODOPSIN2，CHR2）和嗜鹽菌紫質(zhì)（HALORHODOPSIN，NPHR）一類的視蛋白都已經(jīng)成為了神經(jīng)生物學(xué)實驗室中的常用蛋白?？茖W(xué)家可以分別利用藍(lán)光和紅光來激活（去極化）或抑制（超極化）一系列的經(jīng)過遺傳改造的神經(jīng)元細(xì)胞。,,CHR2是一種受光脈沖控制的具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的非選擇性陽離子通道蛋白，可以快速形成光電流，使細(xì)胞發(fā)生去極化反應(yīng)。,CHANNELRHODOPSINKATOETAL,2012,,NPHR是一種受光脈沖控制的具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的選擇性陰離子通道蛋白，可以快速形成光電流，使細(xì)胞發(fā)生超極化反應(yīng)。,HALORHODOPSINKOUYAMAETAL,2010,但是這些視蛋白也不是十全十美，因此科學(xué)家又開始尋找新一代的光遺傳學(xué)工具。研究人員注意到了這兩種新的質(zhì)子泵來自蘇打鹽紅菌（HALORUBRUMSODOMENSE，古細(xì)菌）的ARCH蛋白來自油菜黑脛病真菌（LEPTOSPHAERIAMACULANS）的MAC蛋白這兩種分子相比傳統(tǒng)的視蛋白具有三點明顯的優(yōu)勢，一是能形成更大的電流；二是能自我恢復(fù)；三是具有不同的顏色偏好性（ARCH蛋白對黃色光敏感，MAC蛋白對藍(lán)色光敏感）。新發(fā)現(xiàn)蛋白中的MAC蛋白在藍(lán)光中能關(guān)閉神經(jīng)元，在黃光中則不能。在一種細(xì)胞中表達(dá)MAC蛋白而在另一細(xì)胞中表達(dá)對黃光敏感的抑制蛋白，這樣就能利用不同顏色的光線來針對性地抑制相鄰的神經(jīng)元細(xì)胞了。,1基因重組技術(shù),32光遺傳學(xué)工具導(dǎo)入機體途徑,2病毒載體主要應(yīng)用為慢病毒,離體實驗直接使用過濾光或發(fā)光二極管照射即可。（線蟲試驗、細(xì)胞試驗）體內(nèi)實驗體內(nèi)實驗時主要使用激光，利用光導(dǎo)纖維，研究人員可以精確地將光導(dǎo)入動物體內(nèi)，甚至是腦的任何部位來開展研究。（動物）,33光傳導(dǎo)工具,光遺傳學(xué)技術(shù)目前研究中比較常用的模式動物主要有秀麗隱桿線蟲、蠅、斑馬魚、小鼠、大鼠和靈長類動物。這些動物普遍具有發(fā)育和繁殖周期短、外源基因整合較容易的特點，這樣有利于導(dǎo)入光敏蛋白基因并根據(jù)表達(dá)的狀態(tài)進(jìn)行篩選。,34模式動物,4光遺傳學(xué)的研究與進(jìn)展,利用光遺傳學(xué)技術(shù)，科學(xué)家們把光感蛋白表達(dá)在小鼠的多巴胺能神經(jīng)元上，然后在小鼠執(zhí)行某項任務(wù)（比如走到籠子的一端的平臺上）時給予光刺激使多巴胺能神經(jīng)元興奮，從而使小鼠產(chǎn)生愉悅感。實驗表明經(jīng)過訓(xùn)練后的小鼠會一次次地去主動完成任務(wù)從而獲得愉悅感的獎勵。研究人員先將小鼠神經(jīng)元改造得對光非常敏感，然后通過植入的光纖，用藍(lán)色光照亮位于大腦杏仁核區(qū)域的一個特定神經(jīng)回路。杏仁核是大腦中應(yīng)對恐懼、侵略等基本情緒的核心部位，也是嚙齒類動物控制焦慮的部分。結(jié)果顯示，這些本來因恐懼而退縮到角落的小鼠開始勇敢地探索周圍的環(huán)境。,戒癮，抗抑郁，抗焦慮。。。,過去研究人員曾嘗試在癱瘓病人的神經(jīng)元周圍植入電極，利用程序控制激活電極中的電脈沖，從而使患者恢復(fù)喪失的運動功能。但通常這種行走僅能維持幾分鐘。這是因為粗神經(jīng)纖維比細(xì)神經(jīng)纖維對電刺激更敏感，因此肌肉以錯誤的順序發(fā)生收縮，即先發(fā)生快抽搐粗肌纖維收縮，然后才發(fā)生慢抽搐細(xì)肌纖維收縮，從而導(dǎo)致抽筋及快速的肌肉疲勞。DELP實驗室制成了一種“光電極”，是由極小的發(fā)光二極管組成，能將其放置在生物工程動物坐骨神經(jīng)周圍。發(fā)光二極管發(fā)射高強度的藍(lán)光深入穿透到神經(jīng)元里，所有的神經(jīng)纖維均可接收到來自發(fā)光二極管短脈沖的充分刺激。研究人員發(fā)現(xiàn)光刺激使肌纖維重新產(chǎn)生正常的放電，誘導(dǎo)發(fā)生了與自然條件下一致的肌肉收縮。,周圍神經(jīng)損傷、癱瘓。。。,“光刺激20分鐘后，肌肉還保持了三分之一的最大應(yīng)力，而電刺激僅在一小會后就恢復(fù)了平臺期，電刺激在4分鐘內(nèi)使得相同的肌肉完全疲勞，”LLEWELLYN說“此外，光刺激更易于啟動肌肉的收縮，且主要是作用于慢抽搐肌纖維，而不是快抽搐肌纖維。而電刺激則可相等地誘導(dǎo)兩種肌肉類型?！?2010年，BRUEGMANN等的報道使利用光遺傳學(xué)技術(shù)開展心電生理研究心律失常防治甚至模擬心臟再同步化CＲT改善心功能成為可能，使光遺傳學(xué)技術(shù)為起搏心臟提供了一種新手段，即光起搏OPTICALPACING。在近4年的時間里，光遺傳學(xué)技術(shù)在心電生理研究中的應(yīng)用逐漸增多。ABILEZ等將表達(dá)了CHＲ2的人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞，分別用膜片鉗微電極陣列MEA及計算機建模等技術(shù)，探討藍(lán)光刺激對心肌細(xì)胞電活動的影響，發(fā)現(xiàn)在全細(xì)胞電壓鉗制模式下，光照可引起迅速達(dá)到峰值并衰減至平臺期的光電流ICHＲ2，電流大小與光照強度密切相關(guān)，而關(guān)閉光源電流消失當(dāng)給予頻率為05,10,15HZ的藍(lán)光刺激，MEA可記錄到與光照頻率一致的心肌細(xì)胞場電位及相應(yīng)的機械收縮。,心律失常。。。,將多種光敏感蛋白在整體心臟按需形成異質(zhì)性地轉(zhuǎn)入，繼之以多重光源更精確地調(diào)控心臟，將實現(xiàn)心臟多個腔室或多個部位更具針對性的起搏模式，而具抑制特性的光敏感蛋白的精確調(diào)控亦可能成為快速性心律失常的一種治療手段安全低創(chuàng)或無創(chuàng)穿透性及可控性強的光照設(shè)備或光導(dǎo)纖維的研發(fā)，將為低照射劑量精準(zhǔn)調(diào)控提供適宜的光起搏設(shè)備。將光遺傳學(xué)技術(shù)光起搏應(yīng)用于臨床還有許多問題需要解決，如心臟能否長期安全有效地表達(dá)光敏感蛋白外源性光照能否安全有效啟動光敏感蛋白等。將光敏感蛋白表達(dá)于整體心臟對于目前的遺傳學(xué)技術(shù)來說已可以實現(xiàn)，只是在載體選擇干預(yù)方式等技術(shù)上仍需給出更為適宜的研究數(shù)據(jù)。,光起搏的前景,視頻。。。,,,THANKYOUFORLISTENING,