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簡介:遺傳學綜合創(chuàng)新性實驗,課程設計與指導黎雙飛、王娟、聶曉云老師2012年4月,一、實驗目的與實驗要求,目的培育自信;訓練自主學習和拓展知識的能力。提高動手能力、創(chuàng)新能力與綜合素質。為提前參與科學研究活動打下基礎。實驗要求34人一組。鼓勵自己選擇植物種子。利用課外時間雙休日自主管理、實施實驗計劃。實驗結束后,每個項目組成員可以充分利用本小組的實驗數(shù)據(jù)和資料信息;論文必須獨立完成。,二教學方式與輔導時間,同學實驗時間與教師輔導答疑時間正常實驗教學時間內,進行集中教學和輔導。周一~周五課外時間包括晚上,接受學生咨詢和實驗項目問題的探討。雙休日,實驗室對參加本課程學習的同學開放,開放時間900~2100。各位同學自己安排實驗時間。,三可選主題,1多倍體花卉的誘導和培育2誘導物對果蠅生物量及酶活性影響的研究3植物的染色體顯帶和分型研究,因人數(shù)太多,老師人手不足,本學期暫定為都做題目1。,,實驗目的1.熟悉人工誘導多倍體的原理,初步掌握用秋水仙素誘發(fā)多倍體的方法。2.掌握植物多倍體細胞染色體加倍的特點及染色體制片的一般方法;3熟悉常用的生物量統(tǒng)計方法。,31人工誘導多倍體種子萌發(fā)、發(fā)育形態(tài)觀察及其染色體研究,人工誘導多倍體的方法很多,分為物理的(溫度劇變、機械損傷、各種射線處理等)和化學方法的(各種植物堿、麻醉劑、植物生長激素等)誘導方法。其中,秋水仙素是誘導多倍體的最有效的方法之一。多倍體植物的特點巨大性、不育性、代謝合成強、適應性強、克服遠緣雜交的不結實性。,實驗原理,秋水仙素溶液的主要作用是抑制細胞分裂時紡錘體的形成,使染色體向兩極的移動被阻止,而停留在分裂中期,但染色體的復制不受影響,這樣細胞不能繼續(xù)分裂,從而產(chǎn)生染色體數(shù)目加倍的核。若染色體加倍的細胞繼續(xù)分裂,就形成多倍性的組織.由多倍性組織分化產(chǎn)生的性細胞,可通過有性繁殖方法把多倍體繁殖下去。將種子用秋水仙素浸漬,也可誘導多倍體植株產(chǎn)生。,實驗材料黃豆、綠豆、蠶豆、大蒜種子,或其他植物的種子。實驗儀器及用具顯微鏡、載玻片、蓋玻片、鑷子、刀片、滴管,吸水紙、培養(yǎng)皿藥品和試劑1秋水仙素溶液,1MOL/LHCL溶液、改良苯酚品紅等,種子材料1、黃豆、綠豆、紅豆種子浸在05的秋水仙素溶液24小時浸沒種子的2/3。用自來水沖洗2-3次。2、將萌發(fā)種子移到盛有0025秋水仙素溶液潤濕了吸水紙的培養(yǎng)皿中,培養(yǎng)發(fā)芽。48小時后取出幼苗,用自來水緩緩沖洗幼苗。3、把處理后的幼苗栽種在盆缽內,同期栽種未經(jīng)處理的的種子作為對照。4、栽種期間給以良好的管理。,觀察與鑒定,處理后的植株和未處理植株在外部形態(tài)上和結構上,是有區(qū)別的。常采用的方法是觀察和比較兩者氣孔的大小。將葉面表皮撕下在顯微鏡下觀察,多倍體葉面氣孔比二倍體大很多,從外部形態(tài)上加倍后生長的植株比二倍體高大,葉片肥厚。在形態(tài)觀察的基礎上,可進一步進行鏡檢觀察染色體數(shù)目的變化。方法同前。,,煙草2倍體,4倍體和8倍體葉片表皮細胞的比較,注意事項1、秋水仙素處理時間應根據(jù)供試材料的細胞周期而定,當處理時間介于供試材料細胞周期的一倍到兩倍之間時,可觀察到細胞由二倍體變?yōu)樗谋扼w,當處理時間多于供試材料細胞周期的兩倍以上時,供試材料的細胞可從四倍體變?yōu)榘吮扼w,因此,在培養(yǎng)多倍體細胞時,應注意用秋水仙素的處理時間;此外,秋水仙素的濃度對處理效果也有影響,應注意掌握。2、秋水仙素為劇毒藥品,實驗中應注意不要將藥品沾到皮膚上,眼睛中。如果沾到皮膚上,應用大量自來水沖洗。,注意藥劑濃度和處理時間的選擇,溶液的濃度不宜過高或過低。過高,會引起傷害,以至致死;過低,又不起作用。一般采用臨界范圍內的高濃度、短時間處理。通常,草本濃度較低,木本濃度較高。果樹、樹木115,蔬菜、草本花卉00102甘藍、白菜、南瓜、蘿卜的試驗表明,在00102的范圍內,隨濃度增高,突變的百分率也顯著提高。處理時間以細胞分裂周期為轉換。,32誘導物對果蠅生物量及酶活性影響的研究,選擇不同種類的環(huán)境污染物、植物提取液、食品添加劑等,通過半致死劑量分析確定誘導物的濃度梯度,通過分析不同濃度組和對照組之間果蠅生物量集體內相關酶活性的檢測,分析污染物對生物個體可能產(chǎn)生的相關影響,為毒理遺傳提供實驗依據(jù)。實驗項目的研究內容主要包括1查詢資料,選擇的污染物種類;2.確定實驗組污染物的濃度梯度;3開展試驗,數(shù)據(jù)統(tǒng)計;4.果蠅的勻漿液制備和酶活測定;5.實驗結果的總結、比較和分析。6.撰寫實驗論文,32誘導物對果蠅生物量及酶活性影響的研究,【要求】(1)具備遺傳基礎實驗的基礎,工作細心,具有耐心;熟悉統(tǒng)計學軟件(如SPSS等)的同學優(yōu)先考慮;(2)并要求學生自行設計實驗,學生可以在此基礎上適當自行增加一定與本實驗相關的研究內容。(3)學生自行安排時間進行實驗,實驗過程中要求學生盡量做到獨立思考、獨立解決實際問題,遇到難題與指導老師共同商量或者征求實驗方法指導。(4)老師在實驗過程中要了解、及時跟蹤學生的實驗動態(tài)、實驗進展和實驗結果,并就實驗中解決問題的能力打分。(5)實驗結果最終要求以科學論文的格式進行撰寫,要求格式規(guī)范、方法清晰、結果詳實、分析得當、結論明確。,33植物的染色體顯帶和分型研究,【主要內容】擇常見的屬內生物(動物或植物)作為實驗材料,采用擬定的染色體制備技術獲得染色體分型好的裝片,確定不同物種的染色體數(shù)目及屬內生物之間的差異。采用不同的染色體顯帶技術,分析不同生物之間經(jīng)顯帶后的差異。研究結果將為研究生物的進化和物種間的親緣關系等提供實驗依據(jù)。實驗項目的研究內容主要包括1查詢資料,選擇分類地位接近的物種(應該易于完成染色體裝片)。2.確定適合該物種的染色體制備方法。3不同顯帶方法的應用和結果比較。4.獲得不同物種染色體的核型信息和完成生物之間顯帶結果的比較。5.撰寫實驗論文,33植物的染色體顯帶和分型研究,【要求】(1)具備遺傳基礎實驗和植物學相關知識的基礎,工作細心,要有承擔實驗失敗風險的心理素質;(2)學生在老師的指導下完成實驗設計,學生可以在此基礎上適當自行增加一定與本實驗相關的研究內容;(3)學生自行安排時間進行實驗,實驗過程中要求學生盡量做到獨立思考、獨立解決實際問題,遇到難題與指導老師共同商量;(4)老師在實驗過程中要了解、及時跟蹤學生的實驗動態(tài)、實驗進展和實驗結果,并就實驗中解決問題的能力打分;(5)實驗結果最終要求以科學論文的格式進行撰寫,要求格式規(guī)范、方法清晰、結果詳實、分析得當、結論明確;(6)至少要完成兩種以上植物的染帶分析或者同一種植物3種以上的染帶分析結果。,四論文格式與撰寫技巧,題目(2號,全文宋體)姓名(小四)(學院專業(yè)年級學號)(5號)組員指導教師姓名(小四)摘要簡述方法、實驗結果、目的和意義。(不超過300字;5號)前言1、簡述與本實驗相關的文獻資料。2、敘述做本實驗的目的和當前文獻的不同之處以及可能的意義。(小四),三、論文格式與撰寫技巧,1材料與方法(一級標題為加粗四號,其他標題加粗小四號;內容一律為小四號宋體)11種子來源12實驗處理方法13幼苗培育14觀察方法,四、論文格式與撰寫技巧,2結果212223,四、論文格式與撰寫技巧,3討論31敘述本實驗的新發(fā)現(xiàn)。如舉例和推理說明,表明意義,對不能下結論的做出適當?shù)姆治龊徒窈蟮挠媱潯?2敘述本實驗的成功和不足,簡單總結。參考文獻1作者姓名。文獻題目。期刊名,年,卷(期)X~Y。(必須是正式學術刊物上發(fā)表的論文),注意事項附01秋水仙素的配制取秋水仙素05克(先用少許95酒精助溶),溶于500亳升蒸餾水中,配成01-0025秋水仙素溶液。亦可制成較高濃度的母液,放入棕色玻璃瓶內,用時再稀釋到所需的濃度。,實驗安排,1種子選擇、開始時間(每個小組實驗開始時間由指導老師決定);2需要的實驗材料和藥品;3預期試驗進度安排,第16周匯報,匯報實驗進展和遇到的問題;4第18周結束,提交論文。,注意事項,1試劑問題所有試劑均有,其中01、1秋水仙素溶液在冰箱,使用多少配多少,不要浪費改良苯酚品紅在實驗室臺面長期保存70、無水乙醇、冰醋酸、1MOL/LHCL溶液在靠窗戶臺面下,如果沒有了,則臨時配置,注意事項,耗材問題常規(guī)耗材(培養(yǎng)皿、紗布、濾紙、一次性吸管、一次性手套等)在S201第一排789號抽屜備有?;ㄅ杳總€小組1個,小組長領取、簽名,最后交花盆要有老師簽名。,注意事項,實驗安排進度由各位老師掌握,具體工作實行小組長負責制,試驗時間可以安排的下午、晚上或周末。晚上值班時間18002030。周日值班臨時安排,會在201門上貼有聯(lián)系電話。周日值班時間上午9001130,下午200500,晚上根據(jù)需要臨時約定。,注意事項,實驗室安全不準帶無關人員入內;不準私自使用不需要的儀器設備,對不會使用儀器設備要先請教老師或值班同學;所有藥品非經(jīng)老師同意,不準帶出實驗室;儀器進出實驗室要及時切斷電源;,注意事項,5實驗分組自愿組合,結果自我承擔;組長負責,登記小組名單和組長;結果小組共享;小組出現(xiàn)問題,全體組員連帶承擔責任,注意事項,6綜合性實驗成績平時占10(包括器材、安全等)結果占60;論文不能互相抄襲,論文占30。,其他注意事項,大蒜不要剝外表皮;大培養(yǎng)皿裝水量最適體積為2530毫升;培養(yǎng)土首次要完全濕潤,栽培后要注意保持一定程度濕潤,一般23天澆水1次足夠;如果實驗室無人值班,及時和值日生聯(lián)系,部分同學有201實驗室鑰匙,希望不要隨便開門;所有實驗在201完成,藥品、器具在201齊全;實驗室拍照不要存放為桌面文件,容易丟失;不要隨意動用或搬動他人用品,任何器皿無標簽的均為公用,不要存放私人物品,小組實驗物品一定要有標簽;注意實驗室衛(wèi)生和安全,每次進出實驗室,值日生會登記先關同學的姓名,各位同學務必配合,
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簡介:,神經(jīng)影像遺傳學簡介及研究進展,楊忠現(xiàn),,定義發(fā)展史及研究進展研究原則及存在不足展望,影像學的發(fā)展從宏觀到微觀水平,從組織細胞進入到分子基因水平基因組學是遺傳學發(fā)展的新領域,正影響著醫(yī)學的很多其它學科,長期以來,這兩個領域之間并沒有什么交集,影像學研究中沒有考慮到被試的遺傳學背景,而一些重要的遺傳學研究也僅僅局限在行為層面。而將兩個領域相結合,就產(chǎn)生了一門新的學科影像遺傳學(IMAGINGGENETICS),,定義,影像遺傳學是指用影像學方法來研究遺傳對不同個體所產(chǎn)生影響;是影像學和遺傳學的有機結合而形成的新興的分支學科。神經(jīng)影像遺傳學即結合多模態(tài)影像學和遺傳學方法,檢測腦結構及與神經(jīng)精神疾病、認知和情緒調節(jié)等行為相關腦功能的遺傳變異研究。主要內容包括結構和功能兩方面,常用影像學方法,FMRI(應用最多,包括BLOD、VBM、DTI、MRS,DKI)PET/CTSPECT腦磁圖MAGNETOENCEPHALOGRAPHYMEG無創(chuàng)傷地探測大腦電磁生理信號的一種腦功能檢測技術,幾個遺傳學基本概念,候選基因(CANDIDATEGENE)單核苷酸多態(tài)性(SNP)上位效應表型,候選基因,對主基因進行檢測中并具有已知生物學功能的基因??赡苁墙Y構基因,調節(jié)基因或是在生化代謝途徑中影響性狀表達的基因與大腦結構功能或者行為相關的基因如神經(jīng)傳遞的基因,大腦形態(tài)和神經(jīng)發(fā)育的基因,研究較多的候選基因,5HTTLPR5羥色胺轉運蛋白基因(抑郁癥)APOE4載脂蛋白E4(AD)BDNF腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(神經(jīng)發(fā)育)COMT兒茶酚鄰位甲基轉移酶,代謝主要是多巴胺(精分癥),單核苷酸多態(tài)性,主要是指在基因組水平上由單個核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性人類可遺傳的變異中最常見的一種。占已知多態(tài)性的90以上。每500~10001,估計其總數(shù)可達300萬個甚至更多,上位效應,影響同一性狀的兩對非等位基因,其中一對基因顯性或隱性的抑制或掩蓋另一對顯性基因的作用時所表現(xiàn)的遺傳效應可能是疊加的,也可能是交互的,表型,又稱性狀,是基因型和環(huán)境共同作用的結果外表行為表現(xiàn)和具有的行為模式指個體形態(tài)、功能等各方面的表現(xiàn),發(fā)展史及臨床研究,SPECTANDSLC6A3HEINZA,ETAL2000多巴胺轉運蛋白基因(DATGENE)的功能變異與紋狀體多巴胺轉運蛋白的利用率有關HEINZAETALNEUROPSYCHOPHARMACOLOGY,2000第一次應用現(xiàn)代影像學方法測量作為表型變異研究,,,FMRIANDAPOE(海馬、頂葉、額前區(qū)激活強度↑),BOOKHEIMERSY,ETALNENGLJMED2000,FMRIAND5HTTLPRSHORTVSLONG第一次基于FMRI神經(jīng)影像遺傳學研究,檢測受試者遺傳變異是否導致腦活性的差異,HARIRIETALSCIENCE2002,FMRI與COMT第一次應用影像遺傳學驗證某一基因單體型的生物學效應,MEYERLINDENBERGETALMOLPHYCHIATRY2006,RS4680GENOTYPE,RS2907603RS4680GENOTYPE,VBM與BDNF5HTTLPR第一次應用神經(jīng)影像學來確定基因的上位效應,PEZAWASETALMOLPHYCHIATRY2008,FMRI與GWA(全基因組關聯(lián)分析,GENOMEWIDEASSOCIATION)第一次將全基因組關聯(lián)分析和神經(jīng)影像學結合來發(fā)現(xiàn)目標基因,POTKINETALMOLPHYCHIATRY2009,NRG1神經(jīng)調節(jié)素1/ERBB4(二乙基溴乙酰胺4)/AKT1(絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶1)第一次應用神經(jīng)影像遺傳學研究3個基因的相互作用,NICODEMUSETALHUMGENET,2010,成癮障礙與多巴胺傳導通路DAT,,MAGGIEMETALDRUGALCOHOLDEPEND2012,強迫性精神障礙與5HTTLPR、COMT及SLC1A1(谷氨酸轉運體)GREEN(前額區(qū)底部)BLUE(前扣帶回丘腦)RED(殼核)EGRUNBLATTETALPROGRESSINNEUROBIOLOGY,2014,INPRESS,臨床應用,精神疾病精神分裂癥抑郁癥成癮障礙強迫性精神障礙神經(jīng)退行性疾病AD(MCI)PD腫瘤,研究原則及存在不足,樣本量探索性的、無后續(xù)的測試缺少長期的臨床相互關系研究,一、選擇合理候選基因二、合理控制非遺傳因素三、選擇與感興趣基因有聯(lián)系的任務范例,展望,發(fā)病機制個體化治療預測治療效果及復發(fā)風險延長大腦壽命和提高精神健康,謝謝,精神分裂癥,全腦和灰質體積下降、腦室體積擴大(WRIGHTETAL)海馬、丘腦、左勾回/杏仁核區(qū)、雙側腦島和前扣帶回體積下降(ELLISONWRIGHTETAL)候選基因DISC1,參與海馬的發(fā)育過程NRG1,對神經(jīng)發(fā)育有一定的作用BDNF,影響神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)元活動COMT,影響多巴胺代謝RGS4,影響神經(jīng)遞質通路,抑郁癥,額葉、海馬、杏仁核、扣帶回皮質體積的減小(ALMEIDAETAL)候選基因5HTTLPR,與5羥色胺轉運相關BDNF,影響神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)元活動COMT,影響多巴胺代謝,阿爾茨海默病,勾回、海馬、顳下回等反應降低APOE4,,
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簡介:MONOGENICINHERITANCE,單基因遺傳,54頁,第三節(jié)常染色體隱性遺傳(AUTOSOMALRECESSIVEINHERITANCE,AR),一、定義控制性狀的基因位于常染色體上,其性質是隱性的,雜合狀態(tài)時不表現(xiàn)性狀,隱性純合時才表達相應性狀的方式,二、AR病常染色體上的隱性致病基因控制引起的疾病正常人AA攜帶者AA患者AA,攜帶者表型正常卻帶有致病基因A的雜合子AA,常見的婚配型及發(fā)病風險估計,親代P,正常人與攜帶者婚配,子代F,正常人與患者婚配,常見的婚配型及發(fā)病風險估計,攜帶者與攜帶者婚配,親代P,AAAA,1/4AA2/4AA1/4AA,,,,,,,,,AA,AA,,,,,,,,,父母是攜帶者,子女發(fā)病風險1/4,患者同胞中2/3是肯定攜帶者,子代F,,攜帶人與患者婚配,一個先天性聾啞系譜分析,分析先證者Ⅳ1的雙親不聾啞,但屬表兄妹近親婚配,雙親是肯定攜帶者;男女均可發(fā)病,機率相等;看不到連續(xù)遺傳,AR遺傳,先證者Ⅱ4的雙親不白化雙親是肯定攜帶者,男女均可發(fā)病,機率相等;看不到連續(xù)遺傳,AR遺傳,患者皮膚細胞缺少黑色素,全身白化,毛發(fā)銀白虹膜淺紅,懼光,2一個白化病系譜分析AR,一個白化病系譜分析,分析先證者Ⅱ4的雙親不白化,雙親是肯定攜帶者,男女均可發(fā)病,機率相等;看不到連續(xù)遺傳,所以AR遺傳,垂體性侏儒,3AR病例,肝豆狀核變性(肝損傷/神經(jīng)異常),進行性肌營養(yǎng)不良(肩帶型),鐮狀細胞貧血癥SICKLECELLANEMIAAR,紅細胞鐮變會引起血粘性增加,易使微細血管栓塞造成組織局部缺氧,甚至壞死,產(chǎn)生肌肉痛、骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時鐮狀細胞的變形能力降低,通過狹窄的毛細血管時,不易變形通過,擠壓時易破裂,導致溶血性貧血,患者體內缺乏核酸內切酶引起的疾病,基因定位于9Q341或2Q21。由于DNA修復基因缺陷→核酸內切酶缺乏→不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體特別胸腺嘧啶二聚體TT。人群患病率165000~1100000?;颊咂つw對日光特別是紫外線高度敏感,暴露部位皮膚色素沉著、干燥、角化、萎縮及癌變,皮膚和眼部腫瘤發(fā)生率是正常人千倍,著色性干皮病XERODERMAPIGMENTOSUM,XPAR,疾病基因定位于3Q21Q23,患者尿黑酸氧化酶缺陷,病人尿中含有尿黑酸ALKAPTON,曝光后變?yōu)楹谏T趮雰浩诰捅憩F(xiàn)出病癥,到成年時由于尿黑酸大量沉積于關節(jié)與軟骨外使關節(jié)變性,嚴重時出現(xiàn)關節(jié)炎并發(fā)心臟病,尿黑酸尿癥ALKAPTONURIAAR,胱氨酸尿癥CYSTINURIAAR,發(fā)病機理及臨床癥狀Ⅰ型AR遺傳;Ⅱ型和Ⅲ型為常染色體不完全隱性遺傳。由于患者腎小管細胞的膜轉運蛋白缺陷,使腎小管對胱氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的重吸收發(fā)生障礙,患者血漿中這四種氨基酸的含量低而尿液中含量升高,導致尿路結石、尿路感染和絞痛,先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥AR(CONGENITALGLUCOSEGALACTOSEMALASORPTION),小腸上皮細胞轉運葡萄糖、半乳糖的膜載體蛋白異常,致使葡萄糖和半乳糖吸收障礙,患者腸道內滲透壓改變而使腸液增加,患者出現(xiàn)水樣腹瀉。嬰兒喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后隨著腹瀉加重繼而出現(xiàn)脫水、營養(yǎng)不良等癥狀,糖原貯積癥GLYCOGENSTORAGEDISEASE,GSDAR,較罕見的遺傳代謝病。根據(jù)所缺的酶不同糖原貯積癥分為Ⅰ~Ⅷ型,以Ⅰ型最常見Ⅰ型糖原貯積癥發(fā)病機制由于基因突變,葡萄糖6磷酸酶缺陷,糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷,造成肝、腎、及腸粘膜組織中的糖原蓄積臨床表現(xiàn)患者易出現(xiàn)低血糖并有肝、腎腫大等癥狀,嚴重時酸中毒Ⅱ型糖原貯積癥發(fā)病機制基因定位于17Q252,溶酶體內Α葡萄糖苷酶的缺乏,糖原代謝障礙,造成溶酶體內糖原的堆積,累及全身肌肉臨床表現(xiàn)兒童期發(fā)病,患者因心肌無力、心臟擴大而死于心衰竭,苯丙酮尿癥PHENYLKETONURIA,PKUAR,氨基酸代謝障礙病,疾病基因定位12Q241。國外發(fā)病率約1/4500~1/100000,我國發(fā)病率約1/16500發(fā)病機制苯丙氨酸是生長和代謝必需的氨基酸,食入體內的苯丙氨酸一部分用于蛋白質合成,一部分通過苯丙氨酸羥化酶PHENYLALANINEHYDROXYLASE,PAH轉變?yōu)槔野彼帷KU患者PAH基因突變,肝臟內PAH缺乏苯丙氨酸不能轉變?yōu)槔野彼?,導致苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸在體內累積,引起腦損傷,血液和尿液及旁路代謝產(chǎn)物排出苯丙氨酸多臨床表現(xiàn)患者出現(xiàn)先天性癡呆,皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退,頭發(fā)呈赤褐色,癲癇特殊鼠臭尿。患兒在出生后若不及早得到低苯丙氨酸飲食治療,便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴重的智力發(fā)育障礙。目前臨床上常在嬰兒出生后立即進行PKU篩查,一經(jīng)肯定,立即停乳,喂低苯丙氨酸水解蛋白粉牛肉蛋白、雞蛋蛋白等經(jīng)蛋白酶水解得到的水解蛋白或木薯淀粉可以達到痊愈,右1為PKU患者;左1為其妹,經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦患者,出生后低苯丙氨酸飲食,達到臨床痊愈,半乳糖血癥GALACTOSEMIAAR半乳糖1磷酸尿苷酰轉移酶GPUT缺陷致病基因定位于9P13,發(fā)病率約1/50000,半乳糖或1磷酸半乳糖在血中累積,部分隨尿排出。1磷酸半乳糖在腦、腎中累積可導致智障、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷臨床表現(xiàn)嬰兒對乳糖不耐受,哺乳后出現(xiàn)拒乳、嘔吐、腹瀉,體重不增加肝大,黃疸,低血糖,蛋白尿,迅速出現(xiàn)白內障及精神發(fā)育障礙預防治療確診后應立即停乳,代之豆?jié){米粉。嚴重者應逐日監(jiān)測尿內半乳糖水平。產(chǎn)前診斷采用羊水細胞或絨毛細胞的培養(yǎng)物進行酶分析,,半乳糖,半乳糖1磷酸,二磷酸尿苷半乳糖,,半乳糖1磷酸尿苷轉移酶,用于合成糖蛋白糖脂等,,半乳糖激酶,半乳糖代謝途徑,半乳糖醇,基因突變,,,(堆積),腦智力低下肝硬化腎蛋白尿,,,影響晶狀體代謝導致白內障,半乳糖血癥的病因,,,,,半乳糖在腦內積蓄,繼之轉變?yōu)榘肴樘谴妓熘履X水腫及顱壓增高,一個基因的突變,導致半乳糖代謝異常,堆積的中間產(chǎn)物引起多組織、器官的損傷基因的多效性指一個基因可以決定或影響多個性狀一因多效,常染色體隱性遺傳病AR,常見婚配方式AA攜帶者AA攜帶者1男女患病機會均等,致病基因位于常染色體上,致病與性別無關2如果患者雙親無病,那么雙親是肯定攜帶者3子女中約1/4患病,2/3為可能攜帶者4患者子女中一般無患兒,但為肯定攜帶者5患者是散發(fā)的,看不到連續(xù)傳遞,有時在整個系譜中只有先證者一個患者6近親婚配時子女的患病風險增高,這是由于近親從共同祖先那繼承了相同致病基因所致,四、AR系譜特點,親緣系數(shù)與近親結婚個體的兩個相同基因來源于同一祖先基因的概率,為什么近親婚配后所生子女中患病風險增高呢,白化病AR在人群中的雜合子頻率為1/1000,一個肯定攜帶者與表親婚配,子女發(fā)病風險是隨機婚配的幾倍,,白化病AR在人群中的雜合子頻率為1/1000,一個肯定攜帶者與表親婚配,子女發(fā)病風險是隨機婚配的多少倍,2個肯定攜帶者婚配,后代發(fā)病風險是111/4=1/4肯定攜帶者隨機婚配,后代發(fā)病風險是11/10001/4=1/4000肯定攜帶者與表親婚配,后代發(fā)病風險是11/81/4=1/32近親婚配后代發(fā)病風險是隨機婚配的1/32÷1/4000=125倍,近親結婚使兩個隱性致病基因相遇的機會大大提高,人群中某AR病的攜帶者頻率為1/100問①隨機婚配的后代發(fā)病風險多少②表兄妹婚配的后代的發(fā)病風險,,人群中某AR病的攜帶者頻率為1/100問①隨機婚配的后代發(fā)病風險多少②表兄妹婚配的后代的發(fā)病風險,人群中某AR病的攜帶者頻率為1/100問①隨機婚配的后代發(fā)病風險多少②表兄妹婚配的后代的發(fā)病風險,①隨機婚配=人群攜帶者的概率人群攜帶者的概率1/4=1/1001/1001/4=1/40000,②表兄妹婚配=人群攜帶者的概率親緣系數(shù)1/4=1/1001/81/4=1/3200,半乳糖血癥AR在人群中的雜合子頻率為1/150,一個人如隨機婚配其后代的發(fā)病風險是多少其與姨表妹近親婚配,后代發(fā)病風險多少,,隨機婚配,后代發(fā)病風險=1/1501/1501/4=1/90000近親婚配,后代發(fā)病風險=1/1501/81/4=1/4800近親比非近親后代風險高=90000/4800≈19倍,半乳糖血癥AR在人群中的雜合子頻率為1/150,先天性聾啞是AR遺傳病,一個男性患此病,與其姨表妹結婚后生下兩個女兒未患此病,若再生子女患此病的風險是多少,,先天性聾啞是AR遺傳病,一個男性患此病,他與其姨表妹結婚后生下兩個女兒未患此病,再生子女患此病的風險是多少,近親結婚指3~4代內有共同祖先的個體進行的婚配近親結婚使兩個隱性致病基因相遇的機會大大提高,苯丙酮尿癥AR人群中的雜合子頻率為1/1000,一男人的外甥姐姐或妹妹的子女患此病,他與正常女性結婚,所生子女的患此病的風險是多少,,Ⅲ2的發(fā)病風險是1/21/10001/4=1/8000,苯丙酮尿癥AR群體人群中的雜合子頻率為1/1000,一男人的外甥姐姐或妹妹的子女患此病,他與正常女性結婚,所生子女的患此病的風險是多少,一個先天性聾啞AR系譜,,,,問Ⅲ5與Ⅲ6結婚生育后代的發(fā)病風險,,一個先天性聾啞AR系譜,,,,1先判斷Ⅲ5與Ⅲ6是攜帶者可能性2Ⅱ2患病,Ⅰ1和Ⅰ2肯定攜帶者Ⅱ3、Ⅱ5是攜帶者的可能性有2/3他們子女Ⅲ5和Ⅲ6是攜帶者可能性2/31/2=1/33Ⅲ5與Ⅲ6生育后代的發(fā)病風險為1/31/31/4=1/36,已經(jīng)群體中攜帶者的率是1/50,如果Ⅲ5隨機婚配,后代的發(fā)病風險是1/31/501/4=1/600,近親比非近親婚配后代發(fā)病風險高600/36≈17倍,白化病AR群體發(fā)病率為1/10000,一個人的叔叔患此病,他與無血親關系的正常女性婚配所生子女發(fā)病風險是多少,,Q=√1/10000=1/1002PQ=299/1001/100≈211/100≈1/50他爸爸Ⅱ2是攜帶者的可能性為2/3他Ⅲ2是攜帶者的可能性為2/31/2=1/3Ⅳ的發(fā)病風險是1/31/501/4=1/600,白化病AR群體發(fā)病率為1/10000,一個人的叔叔患此病他與無血親關系的正常女性婚配所生子女發(fā)病風險是多少,系譜中的疾病為AR遺傳方式,致病基因A的頻率為1%。估算系譜中第三代兩種婚姻子女Ⅳ1與Ⅳ2的發(fā)病風險。二者發(fā)病風險的差異說明了什么,,近親結婚的發(fā)病風險約是隨機婚配發(fā)病風險的17倍,系譜中的疾病為AR遺傳方式,致病基因A的頻率為1%。估算系譜中第三代兩種婚姻子女Ⅳ1與Ⅳ2的發(fā)病風險。二者發(fā)病風險的差異說明了什么,遺傳異質性,GENETICHETEROGENEITY,半乳糖血癥的基因苯丙酮尿癥的基因黑朦性癡呆的基因,,智力低下,一個性狀可由多個不同基因控制的現(xiàn)象多因一效,擬表型指環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一基因產(chǎn)生的表型相同或相似。例如藥物引起的聾啞很類似于先天性聾啞AR,先天耳聾AR,第Ⅳ代所有個體聽力均正常,先天耳聾AR,第Ⅳ代所有個體聽力均正常,他們可能是兩個非等位突變基因的雙雜合子,Ⅲ7AABBⅢ9AABB→Ⅳ1~6AABB,AABB,AABB,AABB,
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簡介:細胞,,空細胞1,空細胞2,空細胞3,空細胞4,空細胞5,空細胞6,空細胞7,空細胞8,空細胞9,有空泡的空細胞,空泡,,,,,,,,,細胞膜1,,,,,,,,,細胞膜2,高爾基體,內質網(wǎng),線粒體1,線粒體2,線粒體3,細胞核1,細胞核2,中心體,2中心粒,DNA,質粒,DNA和RNA,轉錄,腺嘌呤,鳥嘌呤,胞嘧啶,胸腺嘧啶,尿嘧啶,翻譯,蛋白質合成,轉移核糖核酸,釋放因子,核糖體大亞基,核糖體小亞基,酶,蛋白質,樣本動物細胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胞核,,核仁,,高爾基體,,細胞膜,,溶酶體,,微導管,,線粒體,,中心體,,核糖體,,空胞,,平滑內質網(wǎng),,粗面內質網(wǎng),,,細胞質,
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簡介:第一章人類基因和基因組HUMANGENEANDGENOME,1基因的化學本質(CHEMICALCOMPOSITION)2基因組的組成(HUMANGENOME)3割裂基因的結構及表達(SPLITGENE)4人類基因組計劃(HGP),,PAGE15,第一節(jié)基因的概念,,基因GENE是具有特定遺傳效應的DNA片段?;驔Q定細胞內RNA和蛋白質或酶的合成,從而決定生物的遺傳性狀,基因的修飾如DNA甲基化DNAMETHYLATION和組蛋白乙?;部赡軐е禄虻幕钚园l(fā)生改變,使基因決定的表型出現(xiàn)變化,且可傳遞少數(shù)世代。通過有絲分裂MITOSIS或減數(shù)分裂MEIOSIS來傳遞非DNA序列信息的現(xiàn)象,表觀遺傳EPIGENETICINHERITANCE,,PAGE16,第二節(jié)基因的化學本質,,基因化學本質是DNA,僅含RNA的病毒,RNA是遺傳物質,,PAGE17,第三節(jié)人類基因組的結構,1MB兆堿基對=1000KB千堿基對=1000,000BP堿基對,核基因組=3000MB=30106KP=30109BP核基因組是指人類體細胞中24條DNA的全部遺傳信息線粒體基因組=16569BP≈166KB,人類基因組(GENOME)是人體所有遺傳信息的總和,包括核基因組(NUCLEARGENOME)和線粒體基因組(MITOCHONDRIALGENOME),30109BP,16569BP,37個基因,21萬個結構基因,13種與細胞氧化磷酸化相關多肽鏈,一、基因的分類重點,1單一基因(SOLITARYGENE)2基因家族(GENEFAMILY)⑴基因簇(GENECLUSTER)⑵超基因家族(GENESUPERFAMILY)3假基因(PSEUDOGENE)4串聯(lián)重復基因(TANDEMREPETITIVESEQUENCE),2基因家族(GENEFAMILY)基因組中功能相似的基因成簇地排在一起。這些基因可同時發(fā)揮作用也可在不同發(fā)育階段表達,基因家族的類型有兩種,1單一基因(SOLITARYGENE)在單倍體基因組中只有一份。,⑴基因簇GENECLUSTER基因家族成員成簇地排列在同一條染色體上,同時或差次表達的蛋白質在功能上相關。,⑵超基因家族GENESUPERFAMILY基因家族的不同成員成簇地分布在不同對的染色體上,編碼的蛋白質在功能上相同或緊密相關。,,例人類類Α珠蛋白基因簇位于16P13,含1個Ζ基因、2個Α基因和2個假基因ΨΖ和ΨΑ,ΖZETAΨPSAI,例人類類Β珠蛋白基因簇位于11P15,含5個功能基因(Ε、GΓ、AΓ、Δ、Β)1個假基因(ΨΒ),ΕEPSILONΔDELTAΖZETAΨPSAI,,Β基因簇11P15,Α基因簇16P13,例人類珠蛋白超基因家族的成員分布在16號和11號染色體上,共同構成珠蛋白超基因家族,ΖZETAΨPSAIΕEPSILONΔDELTA,3假基因(PSEUDOGENE)基因序列與具有編碼功能的基因序列類似但不能表達基因產(chǎn)物的基因。例ΨΑ是類Α珠蛋白基因簇中的假基因,其編碼順序與Α基因相似,ΖZETAΨPSAIΕEPSILONΔDELTA,4串聯(lián)重復基因(TANDEMREPETITIVESEQUENCE)45SRRNA、5SRRNA以及各種TRNA基因呈串聯(lián)重復排列,編碼同一種或近乎同一種的RNA或蛋白質,他們的每個拷貝完全或幾乎相同,但基因間間隔DNA(LINKERDNA)相差很大,每個單倍體基因組有200個RRNA基因,串聯(lián)排列在5條染色體的核仁組織者上。RRNA基因(RDNA)是染色體上伸出的DNA袢環(huán)RRNA基因串聯(lián)排列在核仁組織者上高速轉錄產(chǎn)生RRNA組織核仁,㈠單拷貝序列UNIQUESEQUENCE在基因組中僅單一拷貝或少數(shù)拷貝,長度在800~1000BP。編碼蛋白質和酶的結構基因只是單拷貝中的很小部分。單拷貝或低拷貝DNA序列占人基因組的45%,二、基因組的組成,非基因序列也有單拷貝序列,㈡重復多拷貝序列(REPETITIVESEQUENCE)指在基因組中重復出現(xiàn)的DNA序列,分散穿插于整個基因組占人類基因組的55%。1串聯(lián)重復約占基因組的10%,主要有衛(wèi)星DNA、小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA。2散在重復約占基因組的45%,有短散在重復元件SINE和長散在重復元件LINE。,如D5S8185’GGGTGATTTTCCTTTTGGTAGATAGATAGATAGATAGATAGATAGATTGTGGCTATGATTGGAATCA3’(重復7次)5’GGGTGATTTTCCTTTTGGTAGATAGATAGATAGATAGATAGATAGATAGATAGATAGATAGATAGATAGATAGATTGTGGCTATGATTGGAATCA3’(重復14次),具有廣泛的多態(tài)性,適合于記錄短期的進化事件,微衛(wèi)星DNA即短串聯(lián)重復序列(STR,SHORTTANDEMREPEATS),微衛(wèi)星DNA與親子鑒定(PARENTAGETEST),親子鑒定的樣本,1、血液2、精液3、口腔黏膜細胞4、毛發(fā)(毛囊)5、懷孕期胎盤組織(CVS)懷孕10~13周內抽羊水懷孕14~24周內6、臍帶血液孩子出世時收集臍帶血液樣本,實驗室親子鑒定使用的STR基因座有TH01VWFA31TPOXCSFIPOFIBRADS1358D7S820D8S1179D5S818,短串聯(lián)重復序列(STR,SHORTTANDEMREPEATS),親子鑒定報告不能排除本鑒定系統(tǒng)總排除能力(CPE)為0999998不能排除孩子與父親的親子關系親子關系指數(shù)(CPI)為10814185834596親子關系概率(PP)為99999075288685%,親子鑒定報告可以排除本鑒定系統(tǒng)總排除能力CPE為0999998根據(jù)D16S539,D7S820,TPOX,F13A01,VWFA31/A,HPRTB,F13B,CYAR04,CD4,GPP3A09,D8S1179等DNA位點之分析結果可以排除父親與孩子的親子關系。,,PAGE20,第四節(jié)基因的生物學特性,一、DNA分子蘊藏的遺傳信息,一個DNA分子有N個堿基,就有4N種排列序列。在DNA分子長鏈上,四種堿基以三聯(lián)體TRIPLET形式組合成43=64種遺傳密碼(GENETICCODE),61種編碼20種氨基酸,3種終止密碼子。遺傳信息以不同的堿基編碼和排列次序貯藏在DNA序列中,DNA3’CCATACAAACTAGGGCAGCAGTTGGGGACAATC5’,MRNA5’GGUAUGUUUGAUCCCGUCGUCAACCCCUGUUAG3’,,多肽鏈甲硫氨酸苯丙氨酸天冬脯纈纈天酰脯半胱,起始密碼↓,GTAG剪切信號,終止密碼,真核生物的結構基因是割裂基因SPLITGENE,外顯子EXON編碼序列被內含子INTRON非編碼序列分割。第一個外顯子的上游和最末一個外顯子的下游是非編碼區(qū)為側翼序列FLANKINGSEQUENCE,二、基因表達(GENEEXPRESSION),,,,,,轉錄起始點,轉錄終止點,內含子,內含子,,,側翼順序,側翼順序,,,增強子,啟動子,終止子,與RNA聚合酶結合控制轉錄頻率,TATA框,,與RNA聚合酶結合識別轉錄起點,,RNA裂解信號,GC框,增強轉錄效率,,GC框,增強轉錄效率,,GTAG,GTAG,,AATAAA,,回文順序,編碼區(qū),GTAG法則外顯子和內含子接頭區(qū)是高度保守序列CONSENSUSSEQENCE5′端GTAG3′端是基因表達時剪切內含子和拼接外顯子的剪接識別信號側翼序列FLANKINGSEQUENCE每個基因5′端和3′端的兩側是一段不轉錄的DNA序列,5′端啟動子、增強子;3′端終止子等,調控基因表達,5′,,3′,5′,3′,,,,,,轉錄起始點,轉錄終止點,內含子,內含子,,,側翼順序,側翼順序,,,增強子,啟動子,終止子,與RNA聚合酶結合控制轉錄頻率,TATA框,,與RNA聚合酶結合識別轉錄起點,,RNA裂解信號,GC框,增強轉錄效率,,GC框,增強轉錄效率,,GTAG,GTAG,,AATAAA,,回文順序,編碼區(qū),啟動子(PROMOTER)位于基因轉錄起始點上游100~200BP范圍能與轉錄因子結合,啟動基因轉錄。增強子(ENHANCER)位于轉錄起始點的上游或下游,能特異性地與轉錄因子結合、增強基因轉錄活性的一段DNA序列。終止子(TERMINATOR)由AATAAA和回文序列組成,AATAAA是多聚腺苷酸(POLYA)附加信號。回文序列轉錄后形成發(fā)夾結構,阻礙RNA聚合酶的移動而終止轉錄。,5′,3′,5′,,3′,3′?5′模板鏈,反編碼鏈,反義鏈,5′?3′非模板鏈,編碼鏈,有義鏈,1、轉錄(TRANSCRIPTION)在RNA聚合酶的催化下,以DNA的3′→5′單鏈反編碼鏈為模板,按照堿基互補配對原則(AU,C三G)進行轉錄,,,,,,轉錄起始點,轉錄終止點,內含子,內含子,,,側翼順序,側翼順序,,,增強子,啟動子,終止子,與RNA聚合酶結合控制轉錄頻率,TATA框,,與RNA聚合酶結合識別轉錄起點,,RNA裂解信號,GC框,增強轉錄效率,,GC框,增強轉錄效率,,GTAG,GTAG,,AATAAA,,回文順序,編碼區(qū),5′,,3′,5′,3′,,,,,內含子,內含子,,RNA裂解信號,GUAG,GUAG,,AAUAAA,,發(fā)夾結構,3′,5′,轉錄的RNA稱核內異質RNA(HNRNA含外顯子、內含子和部分側翼順序。HNRNA要經(jīng)過剪接、戴帽和加尾等加工過程才能形成成熟的MRNA,HNRNA,⑴戴帽CAPPING在HNRNA的5′端加一個7甲基鳥苷酸7甲基鳥嘌呤核苷酸,封閉RNA5′端保護轉錄本被核酸酶消化,利于MRNA從細胞核運到細胞質,有助于胞質中的核糖體識別MRNA,,,,內含子,內含子,,RNA裂解信號,GUAG,GUAG,,AAUAAA,,發(fā)夾結構,3′,5′,HNRNA,M7GPPPN,⑵加尾TAILING在3′端AAUAAA下游15~30BP部位切除一段序列后,在POLYA聚合酶催化下,加上200個左右多聚腺苷酸POLYA的尾封閉RNA3′端,AAAAAPOLYA,,,內含子,內含子,,RNA裂解信號,GUAG,GUAG,,AAUAAA,3′,5′,HNRNA,M7GPPPN,,⑶剪接SPLICING剪接酶將內含子切除,連接酶將外顯子拼接形成成熟的MRNA分子。GTAG序列是剪接識別并切割的位點,3′,5′,GUAG,,外顯子和內含子在結構基因的表達過程中可發(fā)生轉換。選擇性剪接同一基因中,其剪接位點和拼接方式可以改變,從而導致一個基因產(chǎn)生多個具有明顯差異的相關蛋白產(chǎn)物,例降鈣素基因在不同的細胞中產(chǎn)生不同的激素,2、翻譯TRANSLATION以MRNA為模板合成蛋白質的過程。蛋白質分子的空間結構由翻譯后修飾決定,,PAGE24,第五節(jié)人類基因組計劃,(HUMANGENOMEPROJECT,HGP),一、HGP的啟動1985年,美國生物學家諾貝爾獎獲得者RENATODULBECCO在SCIENCE上發(fā)表文章首次提出人類基因組計劃的設想,并建議組織國家級和國際級的項目進行研究。1988年4月國際人類基因組織HUGO成立。1990年10月由美國國會批準正式啟動HGP,預計用15年時間,投入30億美元完成HGP。逐漸地HGP擴展為多國協(xié)作計劃。繼美英日法德之后,我國于1993年加入HGP,承擔其中1%的任務,即人類3號染色體短臂上約30MB區(qū)域的測序。2000年6月26日人基因組框架圖完成,美2001年自然、科學雜志報道了人基因組的完整序列圖,2004年10月國際人類基因組計劃合作組織在NATURE雜志上宣布誤差小于10萬分之一的人類基因組完成圖已繪就。完成圖顯示人類基因組由約30億個堿基對組成,約3萬個基因。19號染色體基因量最豐富,13號染色體基因量最少。無論人類基因組中的熱點或荒漠,那些被認為是垃圾的DNA應進一步研究,二、人類基因組計劃的目的,1闡明人類基因組30億個堿基對的序列2搞清所有人類基因在染色體上的位置3破譯人類全部的遺傳信息,使人類第一次在分子水平上能全面地認識自我4解碼生命現(xiàn)象(例如長壽與衰老)認識疾病,為疾病診治提供科學依據(jù),
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簡介:第五章線粒體遺傳病,,1894年,首次發(fā)現(xiàn),1897年,正式命名為線粒體MITOCHONDRIA,1894年,首次發(fā)現(xiàn),1963年,NASS在雞胚中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在DNA,SCHATZ分離到完整的線粒體DNA,1981年,測定人MTDNA的DNA序列劍橋序列,1987年,WALLACE提出MTDNA突變可引起疾病,1988年,首次報道MTDNA突變,1894年,首次發(fā)現(xiàn),1897年,正式命名為線粒體MITOCHONDRIA,第一節(jié)MTDNA的結構特點和遺傳特征,一、MTDNA的結構特點,線粒體內含有DNA分子,被稱為人類第25號染色體,是細胞核以外含有遺傳信息和表達系統(tǒng)的細胞器,其遺傳特點表現(xiàn)為非孟德爾遺傳方式,又稱核外遺傳。,人MTDNA是一個長為16,569BP裸露的雙鏈閉合環(huán)狀分子,外環(huán)含G較多,稱重鏈H鏈,內環(huán)含C較多,稱輕鏈L鏈。,DLOOP,一、MTDNA的結構特點,MTDNA結構緊湊,沒有內含子,唯一的非編碼區(qū)是D環(huán)區(qū),長約1,000BP左右。,D環(huán)區(qū)包括MTDNA重鏈復制起始點、重輕鏈轉錄的啟動子、保守序列。,DLOOP,一、MTDNA的結構特點,人類的MTDNA編碼13條多肽鏈、22種TRNA和2種RRNA。13種蛋白質均是呼吸鏈酶復合物的亞單位。,一、MTDNA的結構特點,H鏈L鏈多肽鏈12種1種RRNA2種TRNA14種8種,數(shù)目不同類型細胞中差異較大。哺乳動物肝細胞中2000個左右腎細胞中300個左右精子中25個左右,一、MTDNA的結構特點,●每個細胞中含有數(shù)百個線粒體,每個線粒體內含有2~10個拷貝的MTDNA分子。,MTDNA與NDNA的比較,1MTDNA復制具有半自主性,二、MTDNA的遺傳學特性,第一節(jié)MTDNA的結構和遺傳特征,MTDNA能夠獨立地復制、轉錄和翻譯,有獨立的蛋白質合成系統(tǒng),合成的蛋白質不運到線粒體外,故被稱為第25號染色體和M染色體。,一、MTDNA的結構特點,1MTDNA復制具有半自主性,MTDNA僅編碼13種多肽,絕大部分蛋白質亞基和其他維持線粒體結構和功能的蛋白質都依賴于核DNA編碼,在細胞質中合成后,經(jīng)特定轉運方式進入線粒體。,MTDNA的UGA編碼色氨酸,而非終止信號。其TRNA的通用性較強,22個TRNA可識別48種密碼子。,2MTDNA的遺傳密碼與通用密碼不同,1MTDNA具有半自主性,二、MTDNA的遺傳學特征,第一節(jié)MTDNA的結構和遺傳特征,2MTDNA的遺傳密碼與通用密碼不同,1MTDNA具有半自主性,二、MTDNA的遺傳學特征,第一節(jié)MTDNA的結構和遺傳特征,3MTDNA為母系遺傳,2MTDNA的遺傳密碼與通用密碼不同,1MTDNA具有半自主性,二、MTDNA的遺傳學特征,第一節(jié)MTDNA的結構和遺傳特征,受精卵中的MTDNA幾乎全都來自母親的卵細胞(母系),MTDNA的母系遺傳,,二、MTDNA的遺傳學特征,第一節(jié)MTDNA的結構和遺傳特征,4MTDNA的異質性與閾值效應,4MTDNA的異質性與閾值效應,異質性,同質性,閾值效應THRESHOLDEFFECT當突變MTDNA增加時,線粒體中ATP產(chǎn)生減少,低于維持整個組織器官正常功能所需要的最低值時,臨床癥狀即會表現(xiàn),且ATP產(chǎn)生越少,病癥涉及的器官越多,癥狀越為嚴重。,二、MTDNA的遺傳學特征,第一節(jié)MTDNA的結構和遺傳特征,4MTDNA的異質性與閾值效應,5MTDNA在細胞分裂過程中存在復制分離,MTDNA的復制分離,,復制分離在細胞分裂時,由于MTDNA隨機分配到子細胞中去從而導致MTDNA異質性變化的過程。,抽樣擴增效應,二、MTDNA的遺傳學特征,第一節(jié)MTDNA的結構和遺傳特征,4MTDNA的異質性與閾值效應,5MTDNA在細胞分裂過程中存在復制分離,6MTDNA的突變率極高,由于缺乏組蛋白的保護,線粒體亦缺乏DNA損傷修復系統(tǒng),MTDNA的突變率較高。,一個細胞的MTDNA有多重拷貝,一個線粒體編碼基因的表現(xiàn)型依賴于一個細胞內突變型和野生型MTDNA的相對比例,僅當突變型達到一定閾值時,病理特征才能表現(xiàn)出來。線粒體疾病是由于各種原因使MTDNA或/和NDNA發(fā)生基因突變,線粒體內酶功能缺陷,ATP合成障礙,不能維持細胞的正常生理功能產(chǎn)生氧化應激,使氧自由基產(chǎn)生增加,誘導細胞凋亡。本組疾病為多系統(tǒng)疾病,最常受影響的是腦、骨骼肌及心肌、肝、腎、內分泌腺體等。,第二節(jié)線粒體基因突變與線粒體遺傳病,第二節(jié)線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,一堿基突變,發(fā)生于MTDNA中的蛋白質編碼序列上,導致編碼氨基酸發(fā)生改變。主要與腦脊髓性及神經(jīng)性疾病有關,常見有LEBER遺傳性視神經(jīng)病LHONMIM535000和神經(jīng)肌病。,1錯義突變,LEBER遺傳性視神經(jīng)病LHON,LEBER遺傳性視神經(jīng)病是被證實的第一種母系遺傳的疾病,至今尚未發(fā)現(xiàn)一個男性患者將此病傳給后代。,LEBERT醫(yī)生,LEBER遺傳性視神經(jīng)病LEBERHEREDITARYOPTICNEUROPATHY,LHON,臨床癥狀主要癥狀為視神經(jīng)退行性變,故又稱LEBER視神經(jīng)萎縮。患者多在20~30歲發(fā)病,男女病人比例51。臨床表現(xiàn)為視物模糊,幾個月內出現(xiàn)無痛性、完全或接近完全的失明;通常雙側受累;視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化;周圍神經(jīng)退化、震顫、心臟傳導阻滯和肌張力降低。,11778G→A導致編碼NADH脫氫酶亞單位4中第340位的ARG→HIS,從而影響線粒體能量的產(chǎn)生。,LEBER遺傳性視神經(jīng)病LHON,這是指MTDNA分子中與蛋白質翻譯有關的RRNA基因和TRNA基因的突變,比錯義突變的疾病表型更具有系統(tǒng)性特征,且所有生物合成基因突變都為TRNA突變,并與線粒體肌病相關。主要有MERRF綜合征癲癇伴碎紅纖維病MIM545000。,2蛋白質生物合成基因突變,第二節(jié)線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,一堿基突變,1錯義突變,MERRF綜合征,MERRF綜合征是一種罕見的、雜質性的母系遺傳病。,典型為8344BP突變,即8344A→G,導致TRNALYS改變,影響了線粒體蛋白質的整體合成水平。,MERRFMYOCLONUSEPILEPSYWITHRAGGEDREDFIBER,MERRF綜合征,臨床癥狀骨骼肌活檢可見RRF伴有失控的肌陣攣性癲癇周期性抽搐。多見于兒童,有家族史。小腦共濟失調、肌細胞減少、輕度癡呆、耳聾、脊神經(jīng)退化等。,MTDNA缺失突變引起絕大多數(shù)眼肌病,這種缺失導致的疾病一般無家族史。,第二節(jié)線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,二缺失、插入突變,KSS綜合征多為MTDNA缺失,KSS綜合征,臨床癥狀患者可表現(xiàn)一系列不同的癥狀,從僅有眼肌麻痹、眼瞼下垂及四肢肌病到視網(wǎng)膜色素變性、乳酸中毒、感覺神經(jīng)性聽力喪失、運動失調、心臟傳導功能障礙,癡呆和糖尿病。具前一癥狀時,稱為CPEO,發(fā)展成為后一癥狀時,即稱為KSS。,患者眼外肌慢性進行性癱瘓,第二節(jié)線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,三MTDNA拷貝數(shù)目突變,LEBER遺傳性視神經(jīng)病LHON,MERRF綜合征,KSS綜合征,這類突變較少,1、MTDNA的結構特點與遺傳特征是什么2、MTDNA突變的主要類型有哪些3、基本概念母系遺傳、復制分離、異質性、閾值效應,作業(yè)與思考題,
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簡介:1,,CHAPTER2CHROMOSOME,2,第一節(jié)染色體的形態(tài)結構和數(shù)目一.人類染色體的形態(tài)結構1、CHROMATINCHROMOSOME異同2、常染色質異染色質3、性染色質1X染色質、LYON假說3點、劑量補償效應2Y染色質掌握二、人類染色體結構、類型3類、數(shù)目掌握第二節(jié)染色體研究方法與命名掌握一、研究方法核型分析二、人類的正常核型(一)DENVER體制非顯帶核型分析(二)人類染色體顯帶核型主要的顯帶技術Q、G、R、C、N、T帶、高分辨顯帶熟悉ISCN(三)高分辨顯帶染色體(熟悉)(四)人類染色體的多態(tài)性常見部位、研究的應用(熟悉),本章內容及要求,3,第一節(jié)染色體的形態(tài)結構和數(shù)目,4,一.人類染色體的形態(tài)結構,5,1、CHROMATINANDCHROMOSOME,6,CHROMATINANDCHROMOSOME相同,是同一種物質在細胞周期的不同時期中所表現(xiàn)的不同存在形式。由DNA、組蛋白、非組蛋白及RNA等組成的核蛋白復合物。是遺傳物質基因的載體。,7,CHROMATINANDCHROMOSOME不同,在間期細胞核中含有伸展(解螺旋)呈細絲狀部分、易被堿性染料著色的核蛋白物質稱為染色質。在細胞分裂期,核蛋白纖絲經(jīng)多級螺旋化形成一種有固定形態(tài)的復雜的主體結構,稱為染色體。,8,常染色質EUCHROMATIN間期具有轉錄活性的染色質,呈松散狀,染色較淺,著色均勻異染色質HETEROCHROMATIN)細胞間期處于凝縮狀態(tài),很少進行轉錄或無轉錄活性的染色質,染色深。,2、常染色質異染色質,9,二、性染色質SEXCHROMATIN,是在間期細胞核中染色體的異染色質部分顯示出來的一種特殊結構。分X染色質XCHROMATINY染色質YCHROMATIN。,10,1X染色質(XCHROMATIN,?女性兩條X染色體的基因產(chǎn)物,為什么不比半合子男性的多?為什么X連鎖的突變基因純合女性的病情并不比半合子的男性嚴重BARR1949發(fā)現(xiàn)雌貓神經(jīng)元間期核中有一深染濃縮小體,其他雌性哺乳動物也有包括人。稱X染色質或巴氏小體BARRBODY。,11,2X染色體失活假說LYON假說,①雌性哺乳動物體細胞中,兩條X染色體中僅有一條X染色體在遺傳上有活性;另一條X染色體在遺傳上失活,在間期細胞核中螺旋化而呈異固縮為X染色質;②失活發(fā)生在胚胎早期,人類在妊娠第16天③X染色體的失活隨機,又是恒定的。,12,LYON假說的證據(jù),如人類自毀容貌綜合征是由于X染色體上的次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖酰轉移酶HPRT基因缺乏,是XR遺傳病。將基因型為HPRT/HPRT的女性(攜帶者)細胞體外培養(yǎng),建立細胞克隆,測定酶活性。結果發(fā)現(xiàn)一半細胞克隆產(chǎn)生HPRT,另一半無。,13,3X染色體的劑量補償效應,任一細胞只有一條X染色體具活性,其余形成異固縮的X染色質。保證了雌雄兩性細胞中X連鎖基因產(chǎn)物的數(shù)量保持在相同水平。編碼的相應酶或其他蛋白質產(chǎn)物的數(shù)量接近相等。X染色體總數(shù)1X染色質數(shù)失活X染色體部分基因仍具轉錄活性。,14,2Y染色質YCHROMATIN,正常男性的間期細胞用熒光染料染色后,在細胞核內可出現(xiàn)一個圓形或橢圓形的強熒光小體,直徑為03UM,稱為Y染色質。Y染色體總數(shù)Y染色質數(shù),15,人性染色質的臨床檢查,X染色質Y染色質核型1046,XX0146,XY1147,XXY0045,X2148,XXXY0247,XYY,16,,二、人類染色體HUMANCHOMOSOME,17,一人類染色體結構,姐妹染色單體SISTERCHROMATID著絲粒CENTROMERE短臂P,長臂Q,端粒(TELOMERE初級縊痕PRIMARYCONSTRICTION次級縊痕SECONDARYCONSTRICTION隨體SATELLITE,18,染色體上著絲粒的位置是恒定的。根據(jù)著絲粒的位置,人類染色體可分為三類1、近中著絲粒染色體;2、亞中著絲粒染色體;3、近端著絲粒染色體,二人類染色體的類型,19,(三).人類染色體的數(shù)目,20,體細胞SOMATICCELL(2N46),常染色體(AUTOSOME)22對性染色體(SEXCHROMOSOME)一對,生殖細胞GERMSELL(N23),染色體組(CHROMOSOMESET)一個生殖細胞(配子)中所含的全部染色體數(shù)N?;蚪M(GENOME)一個染色體組所包含的全部基因,即一個單倍體細胞所包含的全部遺傳信息。,21,第二節(jié)染色體研究方法與命名,,22,一、研究方法核型分析,KARYOTYPE指一個細胞中的全部染色體,按其大小、形態(tài)特征順序排列所構成的圖象。KARYOTYPEANALYSIS對核型的染色體數(shù)目、特征的分析稱核型分析。同源染色體(HOMOLOGOUSCHROMOSOME)形態(tài)、結構、大小和著絲粒位置基本相同,一條來自父方,一條來自母方的一對染色體。非同源染色體不同對的染色體彼此稱謂。,23,FLOWCHART,,24,二、人類的正常核型,(一)DENVER體制非顯帶核型分析1960年,在美國丹佛(DENVER)市召開了第一屆國際細胞遺傳學會議,討論并確定了細胞內染色體組成的描述體制DENVER體制。,分組7個ABCDEFGXXORXY描述正常男性核型46,XY正常女性核型46,XX,25,26,正常人類體細胞核型,分7個組A→G正常男性46,XY正常女性46,XX兩性畸形47,XXY,A,B,C,D,E,F,G,XXY,,27,二人類染色體顯帶核型,GBANG,X,,Y,,,,28,核型描述舉例,46,XX正常女性46,XY正常男性45,X47,XXY46,XY,18,2169,XXY45,X/46,XY,29,(二)人類染色體顯帶核型,30,(二)人類染色體顯帶核型,用染色體顯帶技術,使染色體沿其長軸顯出明暗或深淺相間的帶紋,而每一號染色體都有其獨特的帶紋,構成了每條染色體的帶型(BAND)。同源染色體的帶型基本相同,不同對的染色體的帶型不同。通過顯帶核型分析,可以準確的識別每一號染色體。,31,主要的顯帶技術,1)Q帶;2)G帶;3)R帶;4)C帶;5)N帶;6)T帶7)高分辨顯帶,32,(1)Q帶(QBAND),1968年CASPERSSON等用熒光染料氮芥喹丫因QUINACRINEMUSTARD,QM處理染色體后,在熒光顯微鏡下,發(fā)現(xiàn)染色體顯示出一條條寬窄和亮度不同的橫紋帶(BAND)。,33,(2)G帶(GBAND),方法簡便,帶紋清晰,染色體標本可以長期保存,因此被廣泛用于染色體病的診斷和研究。,34,圖人類G顯帶染色體,35,(3)R帶(BAND),用鹽溶液處理標本后,再用GIEMSA染色,顯示與G帶相反的帶,稱反帶(REVERSEBAND)或R帶。,36,(4)T帶(BAND),將染色體標本加熱處理后,再用GIEMSA染色可使染色體末端區(qū)段特異性深染,稱T帶。,37,,38,(5)C帶(BAND),用NAOH或BAOH2處理標本后,再用GIEMSA染色,可使著絲粒和次縊痕的結構異染色質部分深染,如1、9、16號染色體的次縊痕以及Y染色體長臂遠端的1/22/3的區(qū)段。C顯帶可用于檢測Y染色體、著絲粒區(qū)以及次縊痕區(qū)的變化。,39,ISCN,1978年國際會議制定人類細胞遺傳學命名的國際體制(INTERNATIONALSYSTEMFORHUMANCYTOGENETICNOMENCLATURE,ISCN),40,ISCN,每條染色體根據(jù)界標(LANDMARK)劃分為若干區(qū)REGION,每個區(qū)包括若干帶BAND界標包括染色體兩臂的末端,著絲粒和某些顯著的帶。兩相鄰界標之間為區(qū)。每一條染色體都是由一系列連貫的帶組成,沒有非帶區(qū)。,41,描述特定帶需要寫明4個內容,42,描述特定帶需要寫明4個內容,①染色體序號;②臂的符號;③區(qū)號;④帶號。例1P36表示第1號染色體,短臂,3區(qū),6帶。,43,(三)高分辨顯帶染色體,中期單倍體的染色體帶紋僅320條帶。70年代,早中期、前中期、晚前期單倍體的染色體具更長、更多的帶紋,可顯示550850條帶紋,稱為高分辨顯帶染色體HIGHRESOLUTIONBANDINGCHROMOSOME,HRBC,44,高分辨顯帶的命名方法,在原帶之后加小數(shù)點,并在小數(shù)點之后的數(shù)字,稱為亞帶。例如原來的1P36帶被分為三個亞帶,命名為1P311、1P312、1P313,亞帶LP313再分時,則寫為LP3131、1P3132、1P3133,稱為次亞帶。,45,1、2、3、4,,46,(四)人類染色體的多態(tài)性,在健康人群中存在著各種染色體的恒定微小變異,包括結構、帶紋寬窄和著色強度等。按孟德爾方式遺傳,通常沒有明顯表型效應或病理學意義,稱為染色體多態(tài)性CHROMOSOMALPOLYMORPHISMS,47,1.染色體多態(tài)性的常見部位,染色體的長度變異如YQ遠端2/3區(qū)段。D組、G組近端著絲粒染色體的短臂、隨體及隨體柄部次縊痕(OR)。第1、9和16號染色體次縊痕。,48,2.染色體多態(tài)性研究的應用,追溯額外染色體或異常染色體的來源。法醫(yī)中可用以親子鑒定??勺鳛橐豁棙擞?,進行不同種族或民族人群遺傳學研究。,49,人類細胞遺傳學研究進展,熒光原位雜交FISH(FLUORESCENCEINSITUHYBRIDIZATION),50,FISH,細胞遺傳學+DNA技術結合→FISH新學科分子細胞遺傳學特點技術穩(wěn)定操作安全結果迅速空間定位精確本底低一張玻片上能用多種顏色標記,51,FISH運用,基因組學、分子細胞遺傳學方面分裂期染色體DNA序列定位染色質纖維FISH分辨1KB1MBDNA微陣列定量FISHMRNA表達細胞核、細胞質RNA表達比較基因組雜交CGH,COMPARATIVEGENOMICHUBRIDIZATION分辨幾KB。腫瘤研究光譜核型分析SKY多色FISHMFISH,52,FISH使用材料,新標本冰凍標本福爾馬林固定石蠟包埋標本培養(yǎng)細胞,53,FISH技術流程,DNA探針標記樣品細胞、DNA制備雜交洗滌檢測與擴增復染色和抗褪色顯微觀察、照相、分析、記錄,54,FISH與其他學科比較,與分子生物學比較能提供與細胞形態(tài)相關的分子信息與腫瘤細胞遺傳學比較得到多種腫瘤組織的染色體鋪片、以及間期樣本的突變信息WHO已將FISH作為診斷軟組織肉瘤和淋巴造血系統(tǒng)腫瘤的手段。,55,FISH相關網(wǎng)站,WWWCYTOCELLCOUKWWWBIOCHEMROCHECOMWWWTISSUEARRAYCOMWWWNHGRINIHGOV,56,,CGH說明1,57,CGH說明,58,,CGH陣列,59,單拷貝探針FISH定位圖象1Q133的CDNA探針檢測的雙信號,60,雙熒光標記14號染色體A3種探針B2種探針,61,原發(fā)性漿細胞瘤細胞紅色6號綠色15號,62,核型光譜分析(SKY)的小鼠染色體,63,核型光譜分析(SKY)的小鼠染色體,64,纖維FISH,65,人成纖維細胞,66,細胞核RNAFISH顯示單個細胞中激活的等位基因,67,7號微小缺失,68,EXERCISES,,69,名詞解釋,CHROMOSOMALPOLYMORPHISMS染色體多態(tài)性。指在正常人群中可看到各種染色體的恒定微小變異,主要表現(xiàn)為一對同源染色體在形態(tài)結構、帶紋寬度和著色強度等方面有著明顯的差異,這種變異按盂德爾方式遺傳,通常沒有明顯的表型效應。,70,名詞解釋,KARYOTYPEANALYSIS核型分析。將一個正常體細胞中的全套染色體,按其大小、形態(tài)特征順序排列所構成的圖像即為核型。對這些圖像進行染色體數(shù)目、形態(tài)特征的分析稱為核型分析。,71,(二)填空題,大小形態(tài)相同,其中一條來自父方,另一條來自母方的一對染色體叫______。答案同源染色體,72,(三)選擇題,在細胞周期中,DNA復制發(fā)生在______。A)G1期B)2期C)期D)M期答案C,73,(四)問答題,簡述人類染色體多態(tài)性及其應用。,74,答案,概念。例如,Y染色體的長度變異,近端著絲粒染色體臂及隨體柄部次縊痕的增長或縮短、隨體的有無、大小以及重復等。1、9和16號染色體次縊痕的變異。應用于臨床實研究工作。如親子鑒定,額外或異常染色體的追溯。,75,END,
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簡介:第五章單基因病,醫(yī)學細胞生物與遺傳學教研室,單基因?。⊿INGLEGENEDISORDER)某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制。傳遞方式遵循孟德爾分離定律。分類6種,第一節(jié)系譜與系譜分析法,一、系譜(PEDIGREE)二、系譜分析法PEDIGREEANALYSIS三、先證者PROBAND四、系譜中常見的符號,系譜中常用的符號,第2節(jié)常染色體顯性遺傳病,常染色體顯性(AUTOSOMALDOMINANCE,AD)遺傳病理論上AA、AA的個體均可發(fā)病,但是一般患者為雜合子,基因型為AA。分類六種,一、完全顯性遺傳(COMPLETEDOMINANCE),雜合子(AA)的表現(xiàn)型與顯性純合子AA完全相同。例如短指癥第一個人類完全顯性遺傳的例證,表現(xiàn)為指(趾)骨短小或缺如。基因定位于2Q35Q36,我國科學家賀林已克隆該基因。,常見的婚配方式BBBB因此,每次生育后代有1/2的可能性患病,一個短指癥家系(基因定位于2Q35Q36),(一)完全顯性遺傳方式的系譜特點,男女發(fā)病機會相等患者的雙親之一是患者?;颊叩淖优?、患者的同胞有1/2的發(fā)病機會連續(xù)傳遞雙親無病時,子女一般不會發(fā)?。ǔ前l(fā)生新的基因突變),(二)常染色體完全顯性遺傳病發(fā)病風險估計,1親代婚配類型患者(AA)正常(AA)子代類型1/2患者AA1/2正常AA2親代婚配類型患者(AA)患者(AA)子代類型1/4患者AA1/2患者AA1/4正常(AA),二、不完全顯性遺傳(INCOMPLETEDOMINANCE),1雜合子(AA)的表現(xiàn)型介于顯性純合子(AA)和隱性純合子(AA)之間。2雜合子中A和A的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。,例1人類對苯硫脲(PTC)嘗味能力,TT嘗味能力強TT嘗味能力較弱TT味盲者,圖54PTC嘗味能力系譜,例2軟骨發(fā)育不全,臨床表現(xiàn)短肢侏儒、大頭、前額突出、馬鞍形鼻梁、脊柱弓形前突、臀部后突,下肢向內側彎曲等基因定位4P163,由于體形的原因,兩個患者可能婚配AAAA↓AAAAAA夭亡雜合子患者正常人病情重病情輕正常,三、不規(guī)則顯性遺傳(IRREGULARDOMINANCE),定義1外顯率(PENETRANCE)一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應表型的比例。,圖46一個多指癥的系譜,Ⅰ1234,Ⅱ1234,2表現(xiàn)度(EXPRESSIVITY),是指具有一定基因型的個體形成相應表型的明顯程度。例如MARFAN綜合征,15Q15Q213一種少見的結締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白FIBRILLIN基因可能是本病的致病基因FBNL。,圖56一個MARFAN綜合征的系譜,,,3不規(guī)則顯性的原因,環(huán)境因素遺傳背景主基因對表型有顯著效應的基因,即控制單基因性狀形成的基因修飾基因某些基因對某一遺傳性狀并無直接影響,但它可以加強或減弱與該性狀有關的主基因的作用。,四、共顯性(CODOMINANCE)遺傳,定義例如人類ABO血型中的AB血型,MN血型中的MN血型等。ABO血型的基因型及表型,五、延遲顯性(DELAYEDDOMINANCE)遺傳,定義例1遺傳性小腦共濟失調(MARIE型)基因定位于6P21P25雜合子在3540歲以后才逐漸發(fā)病且病情明顯進展。,一個遺傳性小腦共濟失調(MARIE型)患者的系譜,例2HUNTINGTON舞蹈病,基因定位于4P163臨床表現(xiàn)身體不自主動作和精神衰退發(fā)病機理CAG三核苷酸的串聯(lián)重復序列增多,正常人重復934次,患者重復37100次。,一個HUNTINGTON舞蹈病患者系譜,六、從性顯性遺傳SEXINFLUENCEDDOMINANTINHERITANCE,基因位于常染色體上雜合子(AA)在不同的性別有不同的表達程度和方式,即顯示出男女分布比例上的差異或基因表達程度上的差異。例如早禿和血色素沉著癥,第3節(jié)常染色體隱性遺傳病,定義雜合子攜帶者(CARRIER)。常見的婚配方式攜帶者之間婚配AAAA),后代有1/4的可能性發(fā)病,患者的表型正常的同胞有2/3的可能性為攜帶者。,,一、AR病的特點,1例如白化病(1)病因酪氨酸酶基因突變,定位于11Q14Q21,缺乏酪氨酸酶,使得黑色素合成發(fā)生障礙。(2)臨床表現(xiàn)皮膚、毛發(fā)呈白色。眼呈灰蘭色。畏光,眼球震顫。暴露皮膚易患皮膚癌。,圖59AR遺傳的典型系譜,2AR遺傳的系譜特點,男女發(fā)病機會相等;系譜中往往是散發(fā)病例;病人的雙親一般不患病,但都是攜帶者,出生患者的可能性約占1/4,患兒的表型正常的同胞中有2/3的可能性為攜帶者;近親婚配可使發(fā)病風險明顯增高。,二、AR遺傳病分析時應注意的問題,一確認偏倚與校正1臨床上對患者同胞發(fā)病風險的估計常比預期的1/4高。由于只出生正常后代的雜合子常常被漏檢,稱為不完全確認。2校正方法(WEINBERG先證者法)具體方法見P56,(二)親緣系數(shù)和近親結婚,1親緣系數(shù)COEFFICIENTOFRELATIONSHIP具有共同祖先的兩個人在某一位點上具有同一基因的概率。一級親屬(1/2)一個人的父母、子女、同胞。二級親屬(1/4)一個人的(外)祖父(母)、孫子(女)、父母的同胞和同胞的子女。三級親屬(1/8)曾祖父(母)、曾孫子(女)、堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹等。2近親結婚CONSANGUINEOUSMARRIAGE34代內具有共同祖先的兩個個體之間的婚配。,3近親結婚提高AR發(fā)病率舉例,攜帶者與表兄妹結婚11/81/41/32攜帶者與群體中無親緣關系的人婚配,假設人群中該致病基因的攜帶者概率為1/10011/1001/41/400,,,,,,,三、AR遺傳病發(fā)病風險的估計,1家族中無患者時發(fā)病風險的估計假設群體中某種遺傳病的發(fā)病率為104,隱性致病基因頻率為Q2104,Q001,攜帶者2PQ1/50故隨機婚配子女發(fā)病概率1/501/501/41/10000表兄妹之間近親婚配子女發(fā)病概率1/501/81/41/1600,2家族中有患者時發(fā)病風險的估計,先天聾啞家族系譜,(1)假設該病群體發(fā)病率是1/10000,問Ⅲ5和Ⅲ6婚后生育患兒的概率是多少(2)Ⅲ5與群體中無親緣關系的人婚配生育患兒的概率是多少,3需要說明的是,越罕見的隱性遺傳病,近親婚配相對危險率越高。例如假設某種AR遺傳病發(fā)病率為106,隨機婚配子代發(fā)病概率1/5001/5001/41/1000,000表兄妹婚配子代發(fā)病概率1/5001/81/41/16,000近親婚配比隨機婚配發(fā)病風險高了625倍。(當發(fā)病率為104時,近親婚配比隨機婚配發(fā)病風險高了625倍),第4節(jié)性連鎖遺傳病,1定義控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體X或Y染色體上,這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關。2包括X連鎖顯性遺傳病﹑X連鎖隱性遺傳病和Y連鎖遺傳病。,一、X連鎖顯性(XLINKEDDOMINANT,XD)遺傳病,定義半合子(HEMIZYGOTE)交叉遺傳(CRISSCROSSINHERITANCE)以上兩個特點決定了X連鎖遺傳病在男女發(fā)病率和遺傳上與常染色體的不同特點。,XD不同的婚配方式,女性患者多為雜合子。XRXRXRY→女兒和兒子各有1/2為患者。XRXRXRY→女兒均患病,兒子均正常。,XD系譜,一例抗維生素D佝僂病系譜,XD系譜特點,人群中女性患者多于男性,女性病情較輕?;颊叩碾p親之一是患者。男性患者的女兒都是患者,兒子都正常。女性患者的子女患病率均為1/2連續(xù)傳遞,二、X連鎖隱性(XLINKEDRECESSIVE,XR)遺傳病,紅綠色盲(XR)常見的婚配類型和子代類型XBXBXBY→后代表型均正常,但女兒均為攜帶者XBXBXBY→女兒表型均正常,1/2為攜帶者兒子1/2正常,1/2紅綠色盲XBXBXBY→女兒1/2為攜帶者,1/2為紅綠色盲兒子1/2正常,1/2紅綠色盲,(一)XR系譜特點,男性發(fā)病的可能性大大高于女性,系譜中往往只有男性患者。雙親無病時,兒子可能發(fā)病,女兒則不發(fā)病;兒子如果發(fā)病,母親肯定是一個攜帶者,女兒也有1/2的可能性為攜帶者。男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者(即女性攜帶、男性患病的交叉遺傳現(xiàn)象)。女性患者的父親一定是患者,表型正常的母親是攜帶者。,血友病A(HEMOPHILIAA),由于凝血因子Ⅷ缺乏造成的出血性疾病基因定位XQ28男性發(fā)病率1/10000~1/5000大約1/3的患者為新的突變產(chǎn)生,血友病關節(jié)改變,血友病A系譜,五、Y連鎖遺傳病(YLINKED遺傳病),Y連鎖遺傳特點全男性遺傳外耳道多毛癥是一種只在男性個體間縱向傳遞的Y連鎖遺傳性狀。,Y連鎖遺傳多毛耳性狀只在男性表現(xiàn),多毛耳,第6節(jié)影響單基因遺傳病分析的幾個問題,一、基因的多效性(PLEIOTROPY)一個基因可以決定或影響多個性狀。原理涉及基因的初始效應和次級效應。如半乳糖血癥,,半乳糖1磷酸尿苷轉移酶↓,半乳糖代謝途徑及發(fā)病機制,缺乏導致Ⅰ型,缺乏導致Ⅱ型,半乳糖→半乳糖1磷酸,半乳糖激酶↓,→2磷酸尿苷半乳糖,↓在中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成腦苷酯,Ⅰ型半乳糖血癥是半乳糖1磷酸尿苷轉移酶缺乏(基因定位于9Q13(1)血中半乳糖含量升高,使血中葡萄糖釋放減少,造成低血糖;(2)半乳糖在醛糖還原酶的作用下生成半乳糖醇,后者改變晶體滲透壓,使水分進入,形成白內障;(3)半乳糖1磷酸在腦、肝、腎等處累積引起智力低下、肝硬化等。,二、遺傳異質性(GENETICHETEROGENEITY)一個性狀可以由多個不同的基因控制。例如1半乳糖血癥Ⅰ型半乳糖1磷酸尿苷轉移酶缺乏(9Q13)Ⅱ型半乳糖激酶缺乏(17Q21Q25)2先天性聾啞,先天性聾啞有AD、AR、XR等遺傳方式,大多是AR。屬于AR遺傳的先天聾啞分Ⅰ型和Ⅱ型,其中Ⅰ型有35個基因座,Ⅱ型有6個基因座。每個基因座位的純合都會造成先天聾啞的發(fā)生。,Ⅰ1234,Ⅱ123456789101112,Ⅲ123456,一例先天性聾啞人婚姻后代的發(fā)病情況,以AR遺傳為例,,三、遺傳早現(xiàn)(GENETICANTICIPATION),定義某些遺傳病在世代傳遞的過程中出現(xiàn)發(fā)病年齡逐漸提前和病情逐代加重的現(xiàn)象。如肌強直性營養(yǎng)不良、HUNTINGTON舞蹈病、脊髓小腦共濟失調等。多數(shù)病因為不穩(wěn)定三核苷酸重復次數(shù)增多。,HUNTINGTON舞蹈病系譜(基因位于4P16),四、限性遺傳與從性遺傳,限性遺傳(SEXLIMITEDINHERITANCE)基因位于常染色體上在一種性別中表達,在另一種性別中完全不表達如女性子宮陰道積水癥,男性尿道下裂、前列腺癌等。,五、表觀遺傳學EPIGENETICS,定義指在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下,基因功能發(fā)生了可逆的、可遺傳的變化,并最終導致了表型的變化。主要形式DNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印記、RNA干擾、基因沉默等特點(1)可遺傳,但是不符合孟德爾遺傳規(guī)律(2)可逆性的基因表達調節(jié)(3)沒有DNA序列的變化,60,表觀遺傳學EPIGENETICS,相同的基因型,不同的表現(xiàn)型,60,第7節(jié)單基因遺傳病再發(fā)風險估計(P226),一、親代基因型確定時后代的發(fā)病風險估計AD遺傳病雙親之一患有AD病,子女的發(fā)病風險AAAA完全外顯1/2不完全外顯1/2外顯率AR遺傳病XR遺傳病XD遺傳病,二、親代的基因型可以做概率估計時后代的發(fā)病風險估計,例1血友病A(XR)家系,Ⅲ1的發(fā)病風險1/21/21/4,例2一例白化?。ˋR)家系,2/31/41/41/24,1/21/81/41/64,三、用BAYES法計算發(fā)病風險,適用條件對某個個體基因型只能根據(jù)孟德爾定律做概率推定,同時有已出生正常子女數(shù)、實驗室數(shù)據(jù)、個體發(fā)病年齡、疾病的外顯率等。計算時要做四種概率的推算。概率指某一隨機事件發(fā)生的可能性01之間。,1前概率(PRIORPROBABILITY),根據(jù)孟德爾分離定律推算某成員具有某基因型的概率。例如AD病患者子女為雜合子AA患者的概率為1/2,即前概率。2條件概率(CONDITIONALPROBABILITY)在某種假設條件下出現(xiàn)實際情況的概率。例如AD病患者與正常人婚配生出一個正常子女的概率為1/2,生出兩個正常子女的概率為(1/2)21/4這就是條件概率。,3聯(lián)合概率(JOINTPROBABILITY),將某一情況的前概率和條件概率相乘,乘積為聯(lián)合概率。即某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結果兩者同時出現(xiàn)的概率(前概率與條件概率乘積)。4后概率(POSTERIORPROBABILITY)即聯(lián)合概率的相對概率,考慮了實際情況的條件概率后計算出的最終概率。,AD遺傳病發(fā)病風險的估計,一例HUNTINGTON舞蹈病系譜,HUNTINGTON舞蹈病雜合子患者在40歲時外顯率為70,20歲時為10計算系譜中Ⅲ1的發(fā)病概率。,Ⅱ1為AAⅡ1為AA前概率??條件概率1703/101聯(lián)合概率?3/103/2011/21/2后概率3/20/3/201/23/1310/13因此,考慮了Ⅱ1目前表型正常,為AA的概率為3/13,Ⅲ1為AAⅢ1為AA前概率?3/133/2623/26條件概率1109/101聯(lián)合概率27/26023/26后概率27/257230/257按BAYES法計算發(fā)病風險為27/257105。隨著Ⅱ1和Ⅲ1年齡增長仍不發(fā)病,Ⅲ1的發(fā)病風險也越來越小。在該家系中,按照遺傳規(guī)律計算,Ⅲ1的發(fā)病概率為1/4,,AR遺傳病發(fā)病風險估計,一例HURLERAR綜合征的系譜,Ⅲ1和Ⅲ2同時為攜帶者不同時為攜帶者前概率1/61/61/3635/36條件概率3/41聯(lián)合概率3/14435/36后概率3/143140/143所以Ⅲ1和Ⅲ2再生一個孩子患病的可能性是3/1431/43/572052遺傳規(guī)律1/61/61/41/144069,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ⅠⅡⅢ,12,12345,123456,,一例甲型血友病的系譜,XR遺傳病發(fā)病風險估計,,,,,1,,上述家系中Ⅱ4是攜帶者的概率的計算,概率Ⅱ4基因型為XHXHⅡ4基因型為XHXH前概率1/21/2條件概率(1/2)41/161聯(lián)合概率1/21/161/321/2116/32后概率1/1716/17根據(jù)遺傳規(guī)律Ⅱ4是攜帶者的概率是1/2,但是由于她生了四個正常兒子,其是攜帶者的概率大大下降,為1/17,所以Ⅲ2是攜帶者的概率是1/171/21/34,Ⅳ1的發(fā)病風險為1/68。,本章重點,本章中涉及到的基本概念單基因病的遺傳方式,各種遺傳方式的系譜特點影響單基因遺傳病分析的因素單基因病的發(fā)病風險估計,
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簡介:12多基因遺傳疾病,POLYGENETICDISORDERS,多基因遺傳疾病,前言精神分裂癥糖尿病哮喘,前言,一些常見病或多發(fā)畸形,有家族聚集現(xiàn)象,但患者同胞發(fā)病遠低于1/2或1/4,發(fā)病還受到環(huán)境因素的影響。這種發(fā)病有一定多基因遺傳基礎的一類復雜疾病,稱為多基因遺傳病。,,,第一節(jié)精神分裂癥(SCHIZOPHRENIA,SP),一、臨床特征聯(lián)想障礙情感淡漠、情感不協(xié)調意志活動減退、缺乏幻覺、妄想和緊張缺乏自知力,,,,,畫家梵高為精神分裂癥患者,,,二、遺傳因素,SP與遺傳有關的依據(jù)患者子女患病機率為3568,正常人群僅為086%1%。遺傳度7080同卵雙生發(fā)病一致率比異卵雙生發(fā)病一致率高46倍,,主要易感基因DRD3基因-多巴胺過量是導致精神分裂癥的主要原因5HTRA2-通過受體接到來調節(jié)人的神經(jīng)活動HLAKCNN3,,DRD基因(DOPAMINERECEPTOR)DRD2定位于11Q221223,141位C缺失可能與SP相關;DRD3定位于3Q133,在端腦、邊緣系統(tǒng)等表達,與感情與思維相關;DRD4定位于11P155,51位C→T可能與SP發(fā)生相關。,,5HTRA213Q14,基因產(chǎn)物為G蛋白藕聯(lián)受體分布于帶狀核、嗅結體、新皮質等目前臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥,均是特異性地作用于5HTR2A而產(chǎn)生藥效的。,,HLA(6P2131)某些SP患者存在自身免疫現(xiàn)象,推測HLA可能參與精神分裂癥的發(fā)病過程;研究證實HLA-A1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂癥呈正相關;HLADR4、DQB1與精神分裂癥呈負相關。,,其他相關基因茶酚O甲基轉移酶(CATECHOLOMETHYLTRANSFERASE,COMT,22Q112)KCNN3(1Q21)細胞色素P450(CYTOCHROMEP450,CYP。7Q212Q213)載脂蛋白E(APOLIPOPROTEINE,APOE。19Q132)單胺氧化酶基因(MONOAMINEOXIDASE,MAO,XP213),,,三、環(huán)境因素,,第二節(jié)糖尿病(DIABETESMELLITUS),一、臨床表現(xiàn)胰島素依賴型糖尿?。↖DIM)也稱為I型糖尿病或青少年型糖尿病,常在青少年期就發(fā)病,起病急、癥狀重且易發(fā)生酮癥酸中毒,患者消瘦,必需使用胰島素控制病情;非胰島素依賴型糖尿病(NIDIM)常發(fā)生于中年以后,稱為II型糖尿病,患者一般都較肥胖,起病緩慢、癥狀較輕。,1型DM和2型DM主要特征比較,,壞疽,二、遺傳因素,與遺傳有關的依據(jù)家族史2550近親結婚遺傳度75同卵雙生4596,異卵雙生3,糖尿病的候選基因,核基因胰島素基因定位于11P15,3個外顯子、2個內含子組成,目前發(fā)現(xiàn)5個位點的突變與糖尿病發(fā)生有關。胰島素受體基因定位于19P13,22個外顯子和21個內含子,突變后受體蛋白改變,影響與胰島素的特異性結合葡萄糖激酶(GCK)基因。定位于7P,10個外顯子,多發(fā)生錯義突變,GCK結構改變,酶活性降低。GCK的突變可導致一種青少年起病的成年型糖尿病。HLA多態(tài)性各種HLA等位基因本身并不一定直接導致糖尿病,但可能協(xié)同糖尿病的易感基因發(fā)揮作用。,,線粒體基因MTDNA中TRNA基因3243位點A→G突變與NIDDM相關。,三、環(huán)境因素,肥胖使外周靶組織的細胞膜胰島素受體減少,而且伴有受體后缺陷,使胰島素的生物效應降低,導致血糖升高感染柯薩奇B4病毒、腮腺炎病毒、腦心肌炎病毒、胰島感染,B細胞破壞拮抗激素胰高血糖素其它應激、缺乏體力活動、藥物等,第三節(jié)支氣管哮喘(BRONCHIALASTHMA,一、臨床特征臨床特點是發(fā)作性伴有哮鳴音的呼吸困難,長期反復發(fā)作常并發(fā)慢性支氣管炎和肺氣腫。外源性哮喘刺激因素為抗原性的內源性哮喘刺激因素非抗原性因素,二、遺傳因素,IGE調節(jié)基因決定支氣管高反應性的相關基因其他哮喘易感基因哮喘特異基因,如白介素9(IL9)定位于5Q3133決定非特異性IGE合成傾向的基因決定個體吸入抗原后產(chǎn)生特異性免疫反應的能力的基因,三、環(huán)境因素,外源性哮喘吸入性過敏原、食物、藥物內源性哮喘呼吸道感染、冷空氣刺激;運動性哮喘;精神性哮喘,,THEEND,
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簡介:,第十三章單基因遺傳與單基因遺傳病,,第一節(jié)遺傳的基本規(guī)律,第一節(jié)遺傳學基本規(guī)律,一、分離律,早在十九世紀中葉,奧地利學者孟德爾(MENDEL,G)就曾用了十余年時間,從事以豌豆為材料的植物雜交實驗,并于1865年發(fā)表了論文植物雜交實驗。,一、基本概念,性狀是指生物所具有的形態(tài)的、機能的或生化的特點。相對性狀是指一些相互排斥的性狀,一個個體非此即彼,不能同時具備某一相對性狀中的兩種。,等位基因是位于一對同源染色體的同一座位上的基因,它們共同影響著一種相對性狀的形成。親本最初被選擇用于進行雜交實驗的植物稱為親本。純合體即決定這對相對性狀的一對等位基因組成相同,依次是RR和RR雜和體,試驗過程,豌豆雜交試驗的子二代結果,分離規(guī)律(孟德爾第一定律),在雜合體中,一對等位基因(R和R)共同存在于同一細胞中;當植株形成配子的時候,R和R將彼此分開,分別進入到不同的配子中去,這一基因的行動規(guī)律就稱為分離規(guī)律(孟德爾第一定律)。它的細胞學基礎就是減數(shù)分裂過程中同源染色體的彼此分離。,測交實驗,二、自由組合定律,附件\自由組合規(guī)律EXE,自由組合定律的驗證,附件\自由組合測交試驗EXE,三、連鎖與互換律,1905年,摩爾根(MORGANTH)開始用果蠅為材料進行遺傳實驗,并提出了連鎖與互換定律。,果蠅的完全連鎖遺傳,果蠅的不完全連鎖遺傳,
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簡介:細菌的遺傳和變異,遺傳HEREDITY子代與親代的相似性變異(VARIATION子代與親代的差異基因型變異(GENOTYPICVARIATION)遺傳物質結構改變而引起表型變異(PHENOTYPICVARIATION)外界環(huán)境條件作用而引起,,形態(tài)變異,36食鹽鼠疫桿菌────→多形態(tài)性衰殘型。瓊脂培基,,第一節(jié)細菌的變異現(xiàn)象,L型變異,青霉素、溶菌酶正常形態(tài)細菌──────→L型變異部分或完全失去胞壁,,特殊結構變異,4243℃炭疽桿菌────→失去形成芽胞能力,1020天毒性降低,特殊結構變異,變形桿菌(H)1石炭酸(O)遷徙生長菌落樣生長,,菌落變異,陳舊培養(yǎng)基中長期培養(yǎng)光滑型菌落─────→粗糙型菌落S失去LPS的特異性R多糖重復單位SR變異為全面變異。,,毒力變異,Β棒狀噬菌體白喉棒狀桿菌────→獲得白喉毒素膽汁、甘油、馬鈴薯培養(yǎng)基牛型結核桿菌────────→卡介苗13年230代,耐藥性變異,金黃色葡萄球菌耐PNC的菌株已從1946年的14上升至目前的85。有些細菌還表現(xiàn)為同時耐受多種抗菌藥物,即多重耐藥性,甚至產(chǎn)生藥物依賴性。含鏈霉素培基痢疾桿菌─────→依鏈株耐藥菌株長期培養(yǎng),第二節(jié)細菌的遺傳物質,一、細菌染色體(CHROMOSOME)環(huán)狀雙螺旋的DNA長鏈、按一定結構反復回旋成松散的網(wǎng)狀結構附著于橫隔中介體或細胞膜,特點,1相對較小,只有一個復制起始位點2結構基因多為單拷貝基因3功能相關的基因高度集中成操縱子4具有連續(xù)的基因結構,無內含子,轉錄后的RNA無需剪切5大部分基因具有編碼功能,且編碼序列多無重疊6具有各種功能的識別區(qū)(含有特殊順序),,,細菌染色體的復制--半保留復制,,,致病島(PATHOGENICITYISLAND),--位于致病菌染色體上--常為分子量較大(20~100KBP)的基因群--毒力相關基因的外源性DNA片斷--兩側往往含有重復序列或插入序列--其G+C%與密碼使用與宿主菌染色體有明顯差異,細菌染色體外的遺傳物質,為環(huán)狀、閉合的雙股DNA;能自我復制;賦予細菌的某些重要的生物學性狀;并非細菌生命活動所必需,可以自然丟失,也可以在細菌間轉移;具有相容性與不相容性。,二、質粒(PLASMID,,,,,,質粒的分類,1、接合性質粒與非接合性質粒,2、嚴緊型質粒與松弛型質粒,3、相容性質粒與不相容性質粒,4、具質粒基因編碼的生物學性狀分,毒力質粒(VI);細菌素質粒(COL)等,致育性質粒(F);耐藥性質粒(R),三、轉座因子(TRANPONSABLEELEMENT細菌染色體或質粒DNA分子中一段特異的核苷酸序列片段,可在DNA分子中隨機轉移,但須依附于染色體或質粒同時復制。主要有三類插入序列(IS)轉座子TN轉座噬菌體(MU噬菌體),,插入序列(INSERTIONSEQUENCE,IS),最小的轉位因子,長度不超過2KB,不攜帶任何與插入功能無關的基因區(qū)域,往往插入后與插入點附近序列共同起作用可能是原細胞正常代謝的調節(jié)開關之一,轉座子可能與細菌的多重耐藥性有關,轉座子(TRANSPOSON,TN),長度2KB,除攜帶與轉位有關的基因,還攜帶多種結構基因,四、整合子(INTEGRON,IN一種運動性的DNA分子,具有獨特結構可捕獲和整合外源性基因,使之轉化為功能性基因的表達單位??纱嬖谟谌旧w、質?;蜣D座子上,是細菌固有的遺傳單位。,又稱為整合子基因盒系統(tǒng)(INTEGRONGENECASSETTESSYSTEM),組成,,中間的可變區(qū)域1個或多個基因盒,3’端保守區(qū)(3?CS),5’端保守區(qū)(5?CS),,整合子基因盒系統(tǒng)的結構,5’,3’,INTI,GENE2,GENE1,整合子結構示意圖,,,ATTI,,,,,,,A,B,C,P1,P2,,,ATTC,5?CS,?INTI基因,編碼整合酶INTEGRASE,催化基因盒整合至具有同源性的短序列(ATTI或ATTC)之間,?外源基因整合位點ATTI,?兩個啟動區(qū)域,據(jù)INTI基因的不同,可將IN分為六類,?由3個ORF組成QACE?1編碼季胺類化合物耐藥性SUL1編碼磺胺類藥物耐藥性ORF5功能不明,,,,,3?CS,基因盒(GENECASSETTES)?可移動的小分子DNA,僅攜帶一個基因和一個特異性重組位點(即ATTC),不含啟動子?目前發(fā)現(xiàn)的基因盒攜帶的基因絕大多數(shù)為抗生素耐藥基因,細菌的許多相關基因串聯(lián)排列在染色體的特定部位,其上游有啟動子和操縱基因序列,共同構成一個轉錄單位,稱為操縱子。其上游有調節(jié)基因控制操縱子的活動。,第三節(jié)細菌基因表達的調節(jié),一、抑制基因轉錄1、阻遏蛋白抑制基因轉錄的物質,有操縱基因結合區(qū)和誘導物結合區(qū)。2、輔阻遏物酶反應的終末產(chǎn)物或結構相似的化合物,與阻遏蛋白和操縱基因結合,抑制基因轉錄。,,二、促進基因轉錄分解物基因激活蛋白(CAP)能增強RNA聚合酶和啟動子的結合,明顯提高基因的轉錄與翻譯。,,一、突變突變(MUTATION遺傳物質的結構發(fā)生突然而穩(wěn)定的改變,包括置換、插入、缺失。分為點突變和染色體畸變自然突變誘發(fā)突變,第四節(jié)細菌變異的機理,,,突變的規(guī)律,(1)稀有性、突變率低,但有可誘導性(2)隨機性、自發(fā)性,外界因素有助于突變菌株的選擇(3)回復突變往往是表型回復,一)轉化(TRANSFORMATION供體菌受體菌,游離DNA直接攝取,,二、基因的轉移與重組,條件,供、受體菌具有同源性轉化因子分子量小于1X107,不超過1020基因3受體菌處于感受態(tài)(對數(shù)生長期)4環(huán)境中的CA2、MG2、CAMP等可維持DNA穩(wěn)定性,感受態(tài)(COMPETENCE),細菌表面帶有大量吸附DNA的受體,包括DNA結合蛋白、細胞壁自溶素、各種核酸酶常出現(xiàn)在細菌的對數(shù)生長期,持續(xù)時間不一低滲的氯化鈣、冷休克可人工誘導感受態(tài),過程,二)接合(CONJUGATION供體菌受體菌,,性菌毛,質?;蛉旧wDNA,凡是能通過接合方式轉移的質粒稱為接合性質粒,包括F質粒、R質粒等,方式1FⅩF2F,,HFR菌株高頻重組菌株(HIGHFREQUENCYOFRECOMBINATIONF質粒整合到染色體上,與染色體一起復制,整合后的細菌能以高頻率轉移該菌染色體上的基因。HFR菌上的F質粒也可被正常切割,HFR菌變?yōu)镕菌。,2)HFRⅩFF,,3)F’質粒HFR菌上的F質粒被異常切割時,常帶有染色體上幾個鄰近的基因,可導致其再感染菌遺傳物質的改變,此為性導。,編碼對抗菌藥物的耐藥性,,4R質粒的接合,R質粒與耐藥性有關,尤其與多重耐藥性有關,R質粒的組成,編碼性菌毛的產(chǎn)生,耐藥傳遞因子(RTF),耐藥決定因子,幾個轉座子連接相鄰排列,三)轉導(TRANSDUCTION供體菌受體菌,供體DNA溫和噬菌體,,轉導分為普遍性轉導和局限性轉導兩類,1普遍性轉導(GENERALIZEDTRANSDUCTION)裂解末期的裝配錯誤所致,可轉導供體菌的任一基因片段。分為(1)完全轉導(2)流產(chǎn)轉導,2局限性轉導溶原期的偏差脫落所致,只轉導供體菌染色體上個別特定的基因片段。,四)溶原性轉換(LYSOGENICCONVERSION,導致細菌獲得新的性狀,溫和噬菌體以前噬菌體的形式與細菌染色體發(fā)生重組,五)原生質體融合(PROTOPASTFUSION,兩種不同的細菌經(jīng)溶菌酶或青霉素等處理,失去細胞壁成為原生質體后進行彼此融合的過程,一種人工基因轉移系統(tǒng),本質上與基因轉移無關或關系很小,聚乙二醇可促使二種原生質體的融合,,三、變異機理小結突變基因的轉移與重組供體菌方式受體菌轉化游離的DNA片段直接進入接合接合性質粒以性菌毛為載體轉導染色體或質粒DNA以溫和噬菌體為載體溶原性轉換前噬菌體直接整和原生質體的融合,,,,,細菌的耐藥性,獲得性耐藥,細菌耐藥的機制,遺傳機制,生化機制,固有耐藥,染色體突變,可傳遞的耐藥,接合,轉化,轉導,,,,,,,,R質粒,轉座子,整合子,,第四節(jié)細菌遺傳變異在醫(yī)學上的實際意義,一、在傳染病的診、防、治上的應用診斷疾病形態(tài)、結構的變異。治療疾病耐藥性變異,選擇敏感抗生素。預防疾病疫苗的制備。,二、在檢測致癌物質方面的應用,凡能誘導突變的物質就有可能是致癌物質,,三、在流行病學研究方面的應用,四、在基因工程上的應用,--將分子生物學的方法應用于流行病學調查,--追蹤基因水平的轉移與播散,1、簡述質粒的概念及其特點。2、什么是轉座子簡述它的醫(yī)學意義。3、簡述細菌基因轉移與重組的方式。4、微生物的遺傳變異在醫(yī)學上有何實際意義5、結合所學知識,試分析細菌耐藥的遺傳學機制,思考題,預習,細菌的感染與免疫,自學“細菌的耐藥性”,1抗生素的作用機制2細菌耐藥的遺傳學機制3細菌耐藥的生化機制4如何防止耐藥的產(chǎn)生,
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簡介:制作王洪剛李斯深,1,第12章遺傳與發(fā)育,,第1節(jié)細胞核和細胞質在個體發(fā)育中的作用第2節(jié)基因對個體發(fā)育的控制,制作王洪剛李斯深,2,◆高等生物從受精卵開始發(fā)育,經(jīng)過一系列細胞分裂和分化,長成新的個體。這個過程通常稱為個體發(fā)育?!魝€體發(fā)育有兩個特點★一是個體發(fā)育的方向和模式,由合子受精卵中的基因型決定,由基因型和環(huán)境共同作用,形成個體的各種性狀;★二是合子分裂到一定階段,細胞就要發(fā)生分化,也就是個體不同部位的細胞形態(tài)結構和生理功能發(fā)生改變,形成不同的組織和器官。,第1節(jié)細胞核和細胞質在個體發(fā)育中的作用,,制作王洪剛李斯深,3,遺傳與發(fā)育,制作王洪剛李斯深,4,遺傳與發(fā)育,制作王洪剛李斯深,5,細胞質在細胞生長和分化中的作用細胞核在細胞生長和分化中的作用細胞核和細胞質在個體發(fā)育中的相互依存環(huán)境條件的影響,第1節(jié)細胞核和細胞質在個體發(fā)育中的作用,,制作王洪剛李斯深,6,一細胞質在細胞生長和分化中的作用,,動、植物的卵細胞雖然是單細胞的,但它的細胞質內除顯見的細胞器有分化外,還存在動物極、植物極,灰色新月體和黃色新月體等分化。這些分化的物質將來發(fā)育成什么組織和器官,大體上已經(jīng)確定。,制作王洪剛李斯深,7,一細胞質在細胞生長和分化中的作用,,◆海膽受精卵的第一、二次分裂,都是順著對稱軸的方向進行的。如果將四個卵裂細胞分開,每一個卵裂細胞都能發(fā)育成小幼蟲,說明各個卵裂細胞中的細胞質是完全的◆第三次卵裂方向與對稱軸垂直,分裂的8個卵裂細胞分開后,就不能發(fā)育成小幼蟲。,制作王洪剛李斯深,8,◆如果在卵裂開始時,順著赤道面把卵切成兩半★帶核的植物極一半受精后,發(fā)育成比較復雜但不完整的胚胎;★帶核的動物極一半受精后,發(fā)育成空心而多纖毛的球狀物。兩者都不能正常發(fā)育而夭折◆如果在切割前用離心法將植物極的細胞質拋向動物極,使兩者同處于一個半球內,然后進行切割,則含有細胞核的動物極半球在受精后能正常發(fā)育。,一細胞質在細胞生長和分化中的作用,,制作王洪剛李斯深,9,◆花粉母細胞小孢子的核,在經(jīng)過第一次配子有絲分裂后形成二個子核。其中一個核移到細胞質稠密的一端,發(fā)育成生殖核。另一個移到細胞的另一端,發(fā)育成營養(yǎng)核?!羧绻℃咦影l(fā)育不正常,核的分裂面與正常的分裂面垂直,致使兩個子核處于同樣的細胞質環(huán)境,則不能發(fā)生營養(yǎng)核和生殖核的分化。,一細胞質在細胞生長和分化中的作用,,制作王洪剛李斯深,10,◆卵細胞的發(fā)育也一樣,遠離珠孔一極的細胞質較多,靠近珠孔一極的細胞質較少。大孢母細胞經(jīng)過減數(shù)分裂形成的四個大孢子中,遠離珠孔的一個子細胞能繼續(xù)分裂和發(fā)育為胚囊,其余3個最終退化,同樣說明細胞質的不同部分對細胞的分化產(chǎn)生不同的影響。,一細胞質在細胞生長和分化中的作用,,,制作王洪剛李斯深,11,細胞核在細胞生長和分化中的作用,◆傘藻ACETABULARIA細胞核在基部的假根內。成熟時,頂部長出一個傘狀的子實體?!舻刂泻阍錋MEDITERRANEA,子實體邊緣為完整的圓形。裂緣傘藻ACRENULATE,子實體邊緣裂成分瓣形?!艏藿釉囼灡砻?,如果把地中海傘藻的子實體和帶核的假根去掉,嫁接到裂緣傘藻的帶核的假根上,不久出現(xiàn)中間形的子實體;把這種中間形的子實體去掉,長出來的是裂緣傘藻的子實體,,制作王洪剛李斯深,12,◆嫁接后為什么先長出中間形的子實體★是因為嫁接的莖中還帶有原來的細胞核控制下合成的物質,它們自然要影響子實體的形成。等到莖中貯存的物質消耗完了,再生的子實體是在嫁接后的異種核控制下形成的,所以長出的完全是異種的子實體了。★控制子實體形態(tài)的物質是MRNA。它在核內形成后迅速向藻體上部移動,編碼決定子實體形態(tài)的特殊蛋白質的合成?!暨@個試驗結果,充分肯定了核在傘藻個體發(fā)育中的主導作用。,細胞核在細胞生長和分化中的作用,,,制作王洪剛李斯深,13,三細胞核和細胞質在個體發(fā)育中的相互依存,,◆在個體發(fā)育過程中,細胞核和細胞質是相互依存、不可分割的,但起主導作用的應該是細胞核?!锛毎藘鹊摹斑z傳信息”決定著個體發(fā)育的方向和模式,控制細胞的代謝方式和分化程序?!锛毎|則是蛋白質合成的場所,并為DNA的復制、MRNA的轉錄以及TRNA、RRNA的合成提供原料和能量?!魪牧硪环矫婵?,細胞質中的一些物質又能調節(jié)和制約核基因的活性,使得相同的細胞核由于不同的細胞質的影響而導致細胞的分化。細胞質的不等分裂起著重要的作用;沒有細胞質的不等分裂,其后果只能是細胞數(shù)目的增加,不會有細胞的分化。,,制作王洪剛李斯深,14,四環(huán)境條件的影響,,◆生物個體的發(fā)育,與個體所處的環(huán)境條件密切相關。環(huán)境中的很多生物及非生物因子,都可以調控相關基因的表達,影響個體發(fā)育?!衾缰参锱c病原菌之間的互作。植物受到病原菌侵染時,由病菌釋放的誘導子ELICITOR,識別受植物抗病基因控制的受體RECEPTOR后,激活植物細胞,使其迅速產(chǎn)生一氧化氮,過氧化氫、活性氧中間體REACTIVEOXYGENINTERMEDIATE。這些物質可直接或間接地導致植物產(chǎn)生過敏性反應HYPERSENSITIVERESPONSE,殺死病原菌。同時它們也作為信號傳遞分子,誘導植物防衛(wèi)相關基因DEFENSERELATEDGENE表達,如幾丁質酶、葡聚糖酶,這些水解酶可降解真菌細胞壁,抑制病菌生長;或誘導苯丙氨酸解氨酶基因及其它與細胞壁形成有關的基因表達,以加強植物細胞壁,抵御病菌侵入,制作王洪剛李斯深,15,四環(huán)境條件的影響,,◆植物的誘導抗性INDUCEDRESISTANCE是外界因子對個體發(fā)育中基因表達調控的另一種形式。在蠶豆感病品種上接種炭疽菌之前,用其它真菌預先接種,結果使這個感病品種表現(xiàn)出抗炭疽病。這種誘導抗性也伴隨著防衛(wèi)相關基因的表達。有些誘導抗性還可使植物產(chǎn)生系統(tǒng)抗性SYSTEMICRESISTANCE。例如在第一片葉上接種一種病原物,能使第2片葉或隨后長出的新葉抗其它病菌,包括病毒、細菌、真菌等多種病原物。這種系統(tǒng)抗性有時可持續(xù)二周或更長時間。◆其它一些非生物因子,如加熱、冷凍、干旱、積澇、受傷、紫外線、激素及化合物等都可以誘導相關的基因的表達,影響植物個體發(fā)育。,,制作王洪剛李斯深,16,第二節(jié)基因對個體發(fā)育的控制,,個體發(fā)育的階段性基因與發(fā)育模式基因與發(fā)育過程,制作王洪剛李斯深,17,,一個體發(fā)育的階段性,◆高等植物甚至第一次分裂就是不均等的分裂,形成一個小的和大的細胞?!镄〖毎唧w→球形期GLOBULARSTAGE→心形期HEARTSTAGE、魚雷形期TORPEDOSTAGE→分化根、莖等原始組織器官。(胚胎經(jīng)過生長,從營養(yǎng)生長期轉變到生殖生長期,各部分細胞分化成不同的形態(tài)特征和生理特性)★大細胞→胚柄(胚胎長成后就退化)◆這一過程實際上包括了一系列連續(xù)的發(fā)育階段,這些階段按預定的順序依次接連發(fā)生。上一階段的趨向完成,“啟動”下一階段的開始。在正常情況下,一個細胞組織或器官分化到最終階段,實現(xiàn)其穩(wěn)定的表型或生理功能,表示達到了末端分化。,制作王洪剛李斯深,18,一個體發(fā)育的階段性,,制作王洪剛李斯深,19,一個體發(fā)育的階段性,,制作王洪剛李斯深,20,一個體發(fā)育的階段性,,制作王洪剛李斯深,21,一個體發(fā)育的階段性,,制作王洪剛李斯深,22,一個體發(fā)育的階段性,,◆煙草生長到10對葉片并顯現(xiàn)花序時,按葉片的上下順序分離葉片的表皮細胞進行培養(yǎng)。基部兩個葉片←只長出兩片葉子就不再生長。第3,4片葉←長出34對葉后開花。第57對葉片←長出兩對葉就開花,第810對葉片←長出一個葉片就開花。花序←直接開了花。表明,當植株發(fā)育到某一階段時,在該階段分化的組織和細胞,就達到與該階段相應的發(fā)育狀態(tài)。一旦脫離周圍組織而離體培養(yǎng),則在原來發(fā)育階段的基礎上,繼續(xù)向前◆個體發(fā)育的這種特性是由內外兩種因素控制的。內在的因素是基因序列在不同時間上的選擇性表達。外在的因素則包括相鄰細胞間或組織器官間以及外界環(huán)境條件的影響。,,制作王洪剛李斯深,23,,二基因與發(fā)育模式,個體發(fā)育所經(jīng)歷的不同階段,總是遵循預定的方向和模式。這是由個體的基因所決定的。同形異位基因就是其中的一種主要類型。同形異位基因控制個體的發(fā)育模式、組織和器官的形成。,同形異位現(xiàn)象果蠅的觸角腳突變,能夠使果蠅頭上觸角部位長出腳來。這種腳與正常的腳形態(tài)相同,但生長的位置卻完全不同。目前已在果蠅、動物、真菌、植物及人類等幾乎所有真核生物中發(fā)現(xiàn)有同形異位基因的存在,制作王洪剛李斯深,24,,二基因與發(fā)育模式,同形異位基因是通過調控其它重要的形態(tài)及器官結構基因的表達,來控制生物發(fā)育及器官形成的。這類轉錄因子都含有一段或幾段十分保守的序列。這些序列能形成一定空間結構,與特異的DNA序列結合。例如,許多同形異位基因編碼的轉錄因子在其羧基端有一段長約60個氨基酸的同形異位框,它可形成A螺旋轉角A螺旋結構,與特定的DNA序列結合另一些由同形異位基因編碼的轉錄因子,則在其氨基端有一段長約60個氨基酸的MADS框MADSBOX。毗鄰MADS框的是聚合體框,使這種轉錄因子能形成二聚體與DNA結合。由于基因啟動子區(qū)域有與蛋白質結合的重復序列可供二聚體結合,因此二聚體的形成可提高基因表達效率。受同形異位基因調節(jié)的結構基因包括控制細胞分裂,紡錘體形成和取向,細胞分化等發(fā)育過程的基因。,制作王洪剛李斯深,25,,二基因與發(fā)育模式,1同形異位基因最早發(fā)現(xiàn)于果蠅胚胎發(fā)育中。劉易斯EBLEWIS等人于二十世紀40年代做過許多果蠅同形異位突變的遺傳分析。分子克隆技術建立以后,同形異位基因的分離和克隆進一步揭示了這類基因的分子基礎及調控機理。,制作王洪剛李斯深,26,二基因與發(fā)育模式,,制作王洪剛李斯深,27,,二基因與發(fā)育模式,制作王洪剛李斯深,28,,二基因與發(fā)育模式,果蠅幼蟲及成蟲由體節(jié)組成,包括一個頭HEAD,三個胸節(jié)T1至T3,八個腹節(jié)A1至A8,每一節(jié)又分為前端A和后端P兩部分。成蟲的每個胸節(jié)帶有一對腳。在第二胸節(jié)T2上長出翅膀,第三胸節(jié)T3上生長平衡器。,制作王洪剛李斯深,29,二基因與發(fā)育模式,,果蠅從胚胎分化發(fā)育至成熟個體,有兩組同形異位基因簇參與調節(jié)這一過程。它們是觸角腳基因ANTENNAPEDIA和腹胸節(jié)基因簇BITHORAX。,制作王洪剛李斯深,30,二基因與發(fā)育模式,,腹胸節(jié)基因突變將第三胸節(jié)轉變成第二胸節(jié),使平衡器轉變成一對多余的翅膀。,制作王洪剛李斯深,31,二基因與發(fā)育模式,,觸角腳突變則使頭上的觸角變成另一對腳。這兩組同形異位基因簇均位于果蠅第三染色體上。觸角腳基因簇位于長約350KB的區(qū)段內,有五個編碼基因。,制作王洪剛李斯深,32,二基因與發(fā)育模式,,這兩組同形異位基因的表達受其它基因控制,十分復雜,如觸角腳基因簇中的ANT基因,具有8個外顯子及很長的內含子,總長度約103KB,其閱讀框架從第五個外顯子開始,編碼一條43KDA的蛋白質。ANT基因具有二個啟動子,它們相距約70KB,一個位于外顯子1的上游P1,另一個位于外顯子3的上游P2。,制作王洪剛李斯深,33,同形異位基因也通過對前體MRNA的不同加工切割方式來調控基因表達。UBX基因長約75KB,在早期胚胎發(fā)育中,UBX基因加工后,形成不同長度的5‘端第一個外顯子,以及包括中間的二個微小外顯子,產(chǎn)生一系列長度不同的蛋白質。在胚胎發(fā)育晚期神經(jīng)系統(tǒng)形成期,形成的轉錄子可能僅含有一個微小外顯子,或不含微小外顯子序列,二基因與發(fā)育模式,,制作王洪剛李斯深,34,二基因與發(fā)育模式,,第二組基因控制花的對稱性。正常金魚草花是兩則對稱的,從中間對等將花一分為二,其中的一半正好與另一半鏡像對稱。有一種園形基因突變體形成非對稱結構的花。第三組基因直接控制花器器官的形成。正常擬南芥的花具有四種花器,以同心園方式排列,由外向里的順序是萼片,花瓣,雄蕊和心皮。這種花器結構由外向里依次又稱為1,2,3,4輪圖A。,對擬南芥和金魚草的研究,有三組同形異位基因控制花器分化發(fā)育。第一組基因控制初級花的分生組織,金魚草的花序突變長出的花序不形成花。這種突變只形成花序分生組織,不形成花的分生組織。,制作王洪剛李斯深,35,二基因與發(fā)育模式,,遺傳分析及分子原位雜交研究表明,至少有五種基因參與控制花器發(fā)育。無花瓣基因AP1,AP2控制萼片,而花瓣的形成是無花瓣基因AP1,AP2,AP3及雌蕊基因PI共同表達的結果。無配子基因AG,AP2,AP3和PI一起控制雄花。而心皮的形成是受AG和AP2兩個基因控制的??梢?,四種花器的形成都與AP2基因表達有關。同時,AP2與AG基因產(chǎn)物具有相互拮抗作用。正常情況下,AG基因可阻止AP2基因在雄蕊和心皮原基中表達。反過來,AP2又阻止AG基因在萼片和花瓣中表達。,制作王洪剛李斯深,36,二基因與發(fā)育模式,,基因互作的結果是,AG基因突變可使AP2在雄蕊及心皮中過量表達,導致只形成萼片及花瓣,不形成雄蕊及心皮圖B。AP2基因突變又使AG在萼片及花瓣中表達,在花瓣處形成雄蕊,在萼片處形成心皮圖C。如果AP3或PI基因突變,則不形成雄蕊圖D。這個模型可用于解釋花器野生型及突變型的表型。,制作王洪剛李斯深,37,二基因與發(fā)育模式,,利用重組DNA技術進一步分析表明,AP2與另一未知基因“X”一起共同抑制AG基因;而AG基因又抑制AP1基因表達。還有一個負調控基因SUP控制AP3/PI基因表達。因此,擬南芥花序發(fā)育不同基因互作模式如圖,,制作王洪剛李斯深,38,二基因與發(fā)育模式,,植物同形異位基因也編碼轉錄因子,參與調控其它結構基因的表達。與果蠅同形異位基因不同的一個特點是,植物同形異位基因編碼的有些轉錄因子,在其氨基端具有一個長約60個氨基酸的MADS框,這類基因也稱為MADS框基因。酵母菌決定交配型基因MCM1,擬南芥無配子基因AG,金魚草缺失基因DEF,人的血清反應因子SR。MADS框是轉錄因子中與DNA結合的區(qū)域。在真核生物中,不同MADS框序列高度保守。但這些序列相似的不同MADS框基因參與調控不同結構基因的表達。這是因為MADS框與DNA序列的結合具有高度的特異性,制作王洪剛李斯深,39,二基因與發(fā)育模式,,另一類植物同形異位基因編碼RNA結合蛋白??刂朴衩谆ㄐ虬l(fā)育的頂穗基因1TERMINALEAR1,在雌雄花分化發(fā)育中起開關作用。頂穗基因突變導致在正常雄花處長出雌穗,并伴隨有節(jié)間密集,植株矮小等特點。這個基因含有三個保守的RNA結合框,表明這種RNA結合蛋白可能參與調控RNA切割、定位等過程,來控制性狀表達。遺傳圖譜研究表明,不同植物同形異位基因通常分布在不同染色體上。這也不同于果蠅中的同形異位基因。例如,擬南芥AG1基因位于第4染色體上,PI2基因則在第5染色體上。玉米中兩個高度同源的同形異位基因ZMH1A和ZMH1BZEAMAYHOMEOBOX1A,1B分別位于第8及第6染色體上。,制作王洪剛李斯深,40,三基因與發(fā)育過程,,◆個體發(fā)育階段性轉變的過程,實質上是不同基因被激活或被阻遏的過程。在發(fā)育的某個階段,某些基因被激活而得到表達,另一些基因則處于被阻遏或保持阻遏狀態(tài)。在發(fā)育的另一階段,原來被阻遏的基因因激活而表達了,原來表達的基因卻被阻遏。基因是否得到表達,可從它的表達產(chǎn)物一蛋白質或轉錄產(chǎn)物MRNA,或通過比較突變型與野生型的表型來推斷。◆高等生物的結構復雜,其形態(tài)建成涉及一系列新陳代謝過程。這些過程的完成有賴于不同蛋白質的及時合成,并按一定順序組合到各種形態(tài)結構中去,使器官從小到大,從簡單到復雜。原核生物和單細胞的低等生物則結構簡單,而這方面的研究結果對認識高等生物的分化和發(fā)育很有啟發(fā)作用,,制作王洪剛李斯深,41,一噬菌體的分化和自然裝配,,◆噬菌體侵入大腸桿菌后,它的DNA利用宿主細胞中的RNA多聚酶合成自己的MRNA時間大約在噬菌體侵入后12分鐘。這些?;腗RNA在宿主的核糖體上進行翻譯,合成能裂解宿主DNA的酶◆大約在侵染后的56分鐘,出現(xiàn)新合成的噬菌體的DNA,隨即合成“早期”的蛋白質?!粼谇秩竞蟮?10分鐘,出現(xiàn)幾種“晚期”蛋白質,包括頭部外殼的蛋白質,尾部及各種附屬結構的蛋白質和溶菌酶LYSOZYME。溶菌酶裂解細菌的細胞壁,使新的噬菌體得以釋放。,制作王洪剛李斯深,42,◆利用突變體所進行的研究,已發(fā)現(xiàn)控制T4噬菌體各“部件”的合成以及裝配,需要70個基因。大致分成二類早期基因EARLYGENE,主要控制早期侵染行為,產(chǎn)生早期的MRNA,編碼合成噬菌體DNA的酶等。晚期基因LATEGENE,主要控制蛋白質“部件”的合成,裝配新的噬菌體并產(chǎn)生溶菌酶。,一噬菌體的分化和自然裝配,,制作王洪剛李斯深,43,一噬菌體的分化和自然裝配,,◆無論早期基因或晚期基因發(fā)生突變,分化就停止,不能形成完整的噬菌體。如果把具有不同突變體的裂解液混合,使它們進行體外裝配,得到了有活性的噬菌體,制作王洪剛李斯深,44,二細胞粘菌的發(fā)育控制,,◆盤基網(wǎng)柄菌完成其生活史大約需要2050小時★當食物來源細菌充足時,分裂繁殖成大量細胞,類似變形蟲。★當食物來源缺乏時,細胞停止分裂而彼此聚集,產(chǎn)生一個聚集中心。聚集中心包含一個或幾個能產(chǎn)生聚集素環(huán)式AMP的細胞。當各個細胞感受環(huán)式AMP信號以后,向聚集中心移動,排列成同心圓。外面由一種粘菌鞘所包圍。以后就進入形態(tài)發(fā)育階段。形態(tài)發(fā)育開始時,聚集體中心出現(xiàn)一個突起,成為蟲狀結構,稱為變形體SLUG。經(jīng)過一段時間之后,分化一個由纖維素組成的柄。變形體中的細胞流入柄中,在頂端形成一個球形的子實體,其中產(chǎn)生孢子,并合成一種特有的黃色素,使成熟的孢子呈黃色。,制作王洪剛李斯深,45,◆生活史可以分成不同的形態(tài)發(fā)育階段聚集體、變形體、子實體、孢子形成、色素形成等?!粼谡尘牟煌l(fā)育階段,內部相應地產(chǎn)生不同的階段性專一酶。這些酶是在相應的發(fā)育階段合成的,即不同的基因在不同發(fā)育階段表達的結果。專一酶劃分為三類,它們分別在發(fā)育的早期、中期、晚期發(fā)揮作用。,二細胞粘菌的發(fā)育控制,,制作王洪剛李斯深,46,三高等植物發(fā)育中基因的順序表達,◆高等植物中,目前雖尚無前完整的實例。但可以肯定的是高等植物發(fā)育中基因的表達在時間和空間上都是受到精確控制的?!裟骋惶囟òl(fā)育時期某些MRNA及蛋白質合成的變化,即是有關基因根據(jù)植物發(fā)育的需要依次表達的結果。例如★在小麥和大麥花芽分化的不同時期,從生長錐伸長到抽穗灌漿為止,蘇氨酸脫氨酶及堿性磷酸酯酶的比活性SPECIFICACTIVITY有明顯的變化在花芽分化初期最高,以后逐漸下降;而堿性磷酸酯酶的比活性在花芽分化前期很低,隨著分化進行的推進而升高,至受精時達到高峰,受精后又逐漸下降至低水平?!镞@說明個體不同發(fā)育階段的形態(tài)變化,受不同的酶控制,而這些酶的合成則受制于不同基因的依次開啟或關閉。,,制作王洪剛李斯深,47,◆利用胚胎發(fā)育不同時期MRNA進行差別雜交研究表明,每一特定發(fā)育時期都有一些相應的特異基因高效表達?!舸蠖箯淖尤~期至胚成熟中期開花后25至95天,有14000至18000種不同MRNA分子存在,即有這么多基因在這段時期表達,這個數(shù)目與成熟葉及莖中表達的基因數(shù)相同?!镌谧尤~期有兩組MRNA,第一組約有180種,它們在每個細胞中的拷貝數(shù)約有1000個;而絕大多數(shù)MRNA屬于第二組,每一種MRNA僅幾個拷貝?!锱叱墒熘衅冢€出現(xiàn)一組新類型,約67種,其拷貝數(shù)高達10萬個。這些MRNA是編碼貯藏蛋白質的基因轉錄的。在胚胎發(fā)育不同時期均有一組基因特異表達。有的僅在胚胎發(fā)育早期表達,另一些則主要在發(fā)育中期表達,也有在發(fā)育晚期才表達的。在整個種子發(fā)育過程中都表達的基因約有100個。,三高等植物發(fā)育中基因的順序表達,,制作王洪剛李斯深,48,三高等植物發(fā)育中基因的順序表達,,制作王洪剛李斯深,49,四高等動物發(fā)育中基因的順序表達,,◆人的血紅蛋白HEMOGLOBIN是由兩條相同的?鏈和兩條相同的?鏈聚合而成的四聚體,即?2?2。?鏈和?鏈分別由獨立遺傳的兩個基因簇編碼?!?鏈基因簇位于長約28KB的DNA區(qū)段內,包括一個有活性的?基因,2個有活性的?基因。還有一個?假基因假基因不編碼蛋白質,2個?假基因?!?鏈基因簇長約50KB,含有5個功能性基因1個?,2個?,1個?和1個Β基因,一個Β假基因。,制作王洪剛李斯深,50,四高等動物發(fā)育中基因的順序表達,,◆在八周以內,??基因簇中Ζ鏈最先表達,但很快就被?鏈取代。在?基因簇中,只有?、?鏈表達。兩種?鏈及兩種?鏈依次組成三種不同的胚胎血紅蛋白當胚胎◆39個月時,?基因簇僅?鏈表達,?基因簇中?鏈表達降低,被?鏈取代,此期的胎兒血紅蛋白僅一種組成。◆從胎兒后期到出生,?基因簇中的Γ鏈合成下降,?鏈合成上升。而從出生到成人期,則以?鏈表達為主,伴隨有少量?鏈表達。?基因簇在這兩個時期都只有?鏈表達。,制作王洪剛李斯深,51,四高等動物發(fā)育中基因的順序表達,,◆血紅蛋白基因從胎兒到成人期都有活性的只有?基因簇的?鏈基因,其它五個基因只在發(fā)育的特定時期才有活性。在成人血紅蛋白中,?2?2組合的四聚體占97,?2?2占2,由胎兒期遺留下來的?2?2約占1。,
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簡介:數(shù)量遺傳學,基本概念,數(shù)量性狀質量性狀表現(xiàn)型PHENOTYPE,表現(xiàn)型變異PHENOTYPICVARIATION基因型GENOTYPE,遺傳型變異GENOTYPICVARIATION非遺傳型隨機誤差RANDOMERROR方差VARIATION個體的變異程度公式S2=1/NX1-X2+X2-X2++XN-X2有差、方、和、均四步運算。差是減法,方是平方,和是加法,均則為除法,就是求差、方的平均值,這也是“方差”的由來。②方差的單位是已知數(shù)據(jù)的平方單位。,標準差STANDARDDEVIATION各數(shù)據(jù)偏離平均數(shù)的距離(離均差)的平均數(shù),它是離差平方和平均后的方根。用Σ表示。因此,標準差也是一種平均數(shù)標準差能反映一個數(shù)據(jù)集的離散程度。平均數(shù)相同的,標準差未必相同。,數(shù)量性狀的遺傳特征加性效應ADDITIVEEFFECT基因位點內等位基因(ALLELE)的累加效應顯性效應DOMINANCEEFFECT基因位點內等位基因(ALLELE)之間的互作效應上位性效應EPITASISEFFECT,,加性顯性模型基因型值GADE加性顯性上位性模型基因型值GADIE遺傳力某性狀的遺傳變異占表現(xiàn)型變異相對比率,,簡單的數(shù)量性狀廣義遺傳力總遺傳變異(方差)/表型變異(方差)狹義遺傳力加性遺傳方差/表性方差目前明確,群體表現(xiàn)型變異的遺傳原因基因型變異、基因型環(huán)境互作普通廣義遺傳力,互作廣義遺傳力,,加性顯性模型加性顯性上位性模型主基因加多基因混合模型,近親繁殖與雜種優(yōu)勢,雜交HYBRIDIZATION異交OUTBREEDING近交INBREEDING全同胞FULLSIB半同胞HALFSIBFIRSTCOUSIN自交SELFING回交BACKCROSS輪回親本RECURRENTPARENT非輪回親本NONRECURRENTPARENT,近交指數(shù)(F),個體某基因位點兩個等基因來源于共同祖先某個基因的概率,,,,,,,,,,個體的近交系數(shù)雙親的共祖系數(shù)(01)親緣程度越緊,近交系數(shù)越大。,近交與雜交的遺傳學效應,遺傳學效應1基因分離2等位基因純合,,遺傳性狀穩(wěn)定,回交意義,測交,3個遺傳規(guī)律純合速度快自交每種基因型純合速度11/2RN1/2N回交純合速度11/2RN,近交系數(shù)對群體表現(xiàn)的影響,近交衰退,群體均值下降,雜種優(yōu)勢,雜種優(yōu)勢涉及性狀大多為數(shù)量性狀雙親差異大、遠緣親本高度純合理論基礎,顯性假說DOMINANCEHYPOTHESIS,顯性基因比隱性基因有利ABF1,,,F1(顯性基因積聚),,,,F2,(隱性基因純合),被許多實驗證實局限性顯隱性關系,不能解釋數(shù)量性狀的雜種優(yōu)勢,超顯性假說OVERDOMINANCEHYPOTHESIS,SUPERDOMINANCEHYPOTHESIS,等位基因異質結合1908SHULL,GHEAST,EM雜合性,引起某些生理刺激1936EAST,EM補充異質基因間的互作(顯性作用)1949,1955(FISHER,RA1949,MATHER,K1955)數(shù)量性狀基因各種遺傳效應的綜合作用(加、顯、上位性及其與環(huán)境的作用),
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簡介:生態(tài)學,邱江平趙琦,ZHAOQSJTUEDUCN農(nóng)生院2319,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,第三章種群生態(tài)學,第五節(jié)種群遺傳學,遺傳變異和自然選擇影響遺傳變異的原因遺傳漂變與物種形成物種的適應與進化,,,,,,,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,學習目標,掌握物種的概念及物種形成過程,掌握遺傳與變異之源突變與重組,了解自然選擇學說以及自然選擇的三種類型,,,了解分子鐘及其在生物進化中的應用,1自然選擇和遺傳變異,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,自然選擇學說NATURALSELECTIONTHEORY,物競天擇,適者生存,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,脖子短的長頸鹿吃不到食物,死亡脖子長的長頸鹿存活率高,生出的后代存活率也高,1自然選擇和遺傳變異,1自然選擇和遺傳變異,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,穩(wěn)定化選擇STABILIZINGSELECTION,定向選擇DIRECTIONALSELECTION,分裂選擇DISRUPTIVESELECTION,自然選擇的類型,馬鈴薯葉甲,樺尺蛾,燕尾鳳蝶,1自然選擇和遺傳變異,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,自然選擇學說NATURALSELECTIONTHEORY,過度繁殖生存斗(競)爭遺傳和變異適者生存,主要內容,1自然選擇和遺傳變異,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,自然選擇學說NATURALSELECTIONTHEORY,過度繁殖生存斗(競)爭遺傳和變異適者生存,主要內容,1自然選擇和遺傳變異,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,遺傳,變異,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,1自然選擇和遺傳變異,生物界不斷地普遍發(fā)生的現(xiàn)象物種形成和生物進化的基礎,遺傳?物種得以延續(xù)龍生龍,鳳生鳳,老鼠的兒子會打洞變異?物種不斷進化龍生九子,各有不同,遺傳與變異,表型(PHENOTYPE)生物所表現(xiàn)出來的性狀,1自然選擇和遺傳變異,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,基因型(GENOTYPE)又稱遺傳型,反映生物體的遺傳構成,即從雙親獲得的全部基因的總和。,DNA,,,氨基酸,蛋白質,表現(xiàn)型=基因型+環(huán)境,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,1自然選擇和遺傳變異,遺傳變異之源突變SUETAL,2004WANGETAL,2006WUANDWANG,1998XINGETAL,1995ZHANGETAL,2011在更新世(新生代末期),海南島與中國大陸連接和斷開好幾次METCALFE,1996,1998A,1998B,1999VORIS,2000,分子鐘224/SITEMILLIONYEARS,2物種的適應與進化,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,物種進化分子鐘的應用,利用分子鐘來估算海南島蚯蚓的擴散路線,,2物種的適應與進化,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,物種進化,分子鐘的校正,演化上的分歧事件EVOLUTIONARYDIVERGENCEEVENT,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,要點回顧,,,,,物種及其形成、適應與進化,自然選擇與遺傳變異,自然選擇的三種類型,突變與重組,哈迪溫伯格法則,近交與遺傳漂變,物種的定義,隔離機制,物種的適應,分子鐘假說,
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簡介:染色體疾病,CHROMOSOMALDISORDER,染色體病,先天性染色體數(shù)目或結構畸變導致的疾病稱染色體病(CHROMOSOMALDISEASE染色體發(fā)生數(shù)目或結構的畸變,必然累計多個基因的增加或減少,從而使機體出現(xiàn)由這些基因改變所致的多種異常性狀,所以常表現(xiàn)為綜合征。,染色體病分類,常染色體?。ˋUTOSOMALDISEASE)性染色體異常綜合征染色體異常攜帶者,三體綜合征單體綜合征部分單體綜合癥部分三體綜合征嵌合體,,性染色體數(shù)目異常綜合征性染色體結構畸變,,染色體病特點,染色體病患者均有先天性多發(fā)畸形(包括特殊面容)、生長、智力或性發(fā)育落后、特殊膚紋絕大多數(shù)染色體病患者呈散發(fā)性,這類患者往往無家族史少數(shù)染色體結構畸變的患者是由表型正常的雙親遺傳而得,這類患者常伴有家族史。,一、染色體病的發(fā)生率染色體異常常見于自然流產(chǎn)胎兒高齡孕婦胎兒先天畸形或發(fā)育異?;颊卟挥蛄鳟a(chǎn)夫婦染色體異常中以染色體數(shù)目異常為主,特別是非整倍體中的三體型,第一節(jié)染色體病發(fā)病概況,染色體異常發(fā)生率,新生兒染色體異常發(fā)生率047084,平均0625。常見的常染色體數(shù)目異常有3種21三體、18三體、13三體常見的性染色體數(shù)目異常有45,X0、47,XXX、47,XXY、47,XYY,新生兒染色體異常發(fā)生率,自然流產(chǎn)胎兒中有一半為染色體異常所致三倍體和四倍體占2045,X常見1816三體在流產(chǎn)胎兒中常見,自然流產(chǎn)胎兒,產(chǎn)前診斷中,80為高齡孕婦產(chǎn)前診斷中,DOWN綜合征占染色體異常一半,產(chǎn)前診斷胎兒,有過染色體異常的自然流產(chǎn)胎兒,再發(fā)風險增高,尤其年輕女性,染色體異常胎兒自然流產(chǎn)后再發(fā)風險,核型正常男性產(chǎn)生非整倍體精子比例15,生殖細胞的染色體異常,染色體分析的臨床指征,特殊面容發(fā)育異常染色體畸變因素接觸史等,共有表型①智力低下(先天性、非進行性)②生長發(fā)育遲緩③先天性心臟病④先天性多發(fā)畸形⑤皮紋改變,第二節(jié)常染色體病,三體綜合征,指某一號同源染色體的數(shù)目有三個,即細胞的染色體總數(shù)為47條的染色體病。較常見的有21三體、18三體、13三體等。,第二節(jié)常染色體病,,三體綜合征,1.21三體綜合征又稱DOWN綜合征DOWN’SSYNDROME或先天愚型,是1866年由LANGDONDOWN首次記載。1959年LEJEUNE證明與一條額外的21號染色體有關。發(fā)病率1/600~1/800新生兒。,,臨床表現(xiàn)①智力低下;②生長發(fā)育遲緩;③多發(fā)畸形特殊面容、指短、通貫手、其它畸形。,21三體綜合征,DOWN綜合征的遺傳分型,游離型易位型嵌合型,21三體綜合征,①游離型占925%,47,XXXY,+21,由于減數(shù)分裂時21號染色體不分離所致,21三體綜合征,①游離型占925%,47,XXXY,+21,DOWN綜合征的遺傳分型,由于減數(shù)分裂時21號染色體不分離所致主要發(fā)生在第一次減數(shù)分裂不分離,母方占95,5發(fā)生于父親,其發(fā)病率隨母親年齡增高而增大,①游離型,DOWN綜合征的遺傳分型,②易位型約占5,新增的21號染色體非獨立存在,而是易位到另一條近端著絲粒染色體上D組或G組,染色體發(fā)生羅伯遜易位,患者的染色體總數(shù)為46條,為假二倍體。如14/21、21/21。,DOWN綜合征的遺傳分型,②易位型較多易位型為D/G,其中最常見為14/21易位;一般認為引起易位型D/G易位先天愚型原因有二其一是父親或母親在形成配子時發(fā)生D/G易位,即3/4是散發(fā)病例,新發(fā)生的,是最主要原因。其二是遺傳原因造成,即由雙親之一是平衡易位攜帶者(BALANCEDTRANSLOCATIONCARRIER)親代核型45,XXXY,-14,-21,+T14Q21Q45,XXXY,-21,+T21Q21Q,21/21同源染色體平衡易位攜帶者子女核型,③嵌合型占25%,46/47,由于胚胎發(fā)育早期卵裂時21號染色體不分離所致,①游離型,DOWN綜合征的遺傳分型,②易位型,DOWN綜合征發(fā)生的分子機制,21號染色體上與DS表型相關的基因,與智力發(fā)育遲緩相關的基因DSCAM、ADNP、DSCR1基因與先天性心臟缺陷(CONGENITALHEARTDEFECTS,CHD)有關的基因COL6A1/2基因、KCNE2基因、與白血病有關的基因AML1基因與肌張力低下有關的基因MNBH/DYRK1基因,DOWN綜合征的診斷、治療及預防,診斷臨床篩查、染色體檢查、FISH檢測等治療預防35歲以上孕婦30歲以下但生育過患兒的孕婦平衡易位攜帶者嵌合體,染色體分析,,,,21三體FISH診斷,,,,DOWN綜合征的診斷、治療及預防,預后?流產(chǎn),1/4出生多數(shù)30歲前死亡8能活到40歲遺傳咨詢孕中期“三聯(lián)篩查”,即甲胎蛋白、雌三醇、絨毛膜促性腺激素孕早期抑制素A篩查檢出平衡易位攜帶者,18三體綜合征,1960年EDWARD等首先描述,故稱為EDWARD綜合征,18號染色體三體18三體。1)發(fā)病率1/3500~8000(占新生兒),男女比例為142)臨床表現(xiàn)生長發(fā)育障礙,耳廓畸形,耳位低,小下頜,特殊握拳式。,1960年,EDWARD首先描述該病的體征。,EDWARD綜合征,,,,,,,18三體綜合征EDWARDSSYNDROME,18三體綜合征EDWARDSSYNDROME,3核型(1)47,XX(XY),1880(2)46,XX(XY)/47,XX(XY),18(3)易位型,18三體綜合征,1減數(shù)分裂不分離,(2)體細胞不分離,(3)雙親之一是平衡易位攜帶者。,18三體綜合征,發(fā)病率1/25000,女男,13三體綜合征PATAU綜合癥),PATAU綜合征,1960年,PATAU首先描述該病的體征。,,,,,,核型(1)47,XX(XY),13(2)46,XX(XY)/47,XX(XY),13,10。(3)易位型46,XX(XY),14,T(13Q;14Q),13三體綜合征PATAU綜合癥),原因(1)減數(shù)分裂不分離,(2)體細胞不分離,(3)雙之一是平衡易位攜帶者。,13三體綜合征PATAU綜合癥),部分三體綜合征或部分單體綜合征,貓叫綜合征5P-綜合征,CRIDUCHATSYNDROME,常染色體單體性致死(死胎、流產(chǎn)),發(fā)病率1/50,000女性男性。臨床表現(xiàn)智力嚴重低下,小頭,滿月臉等畸形,發(fā)育遲緩,哭聲似貓叫,20有先天性心臟病。類型5P14或5P15缺失核型46,XX(XY),DEL5P15,微小缺失綜合征,常染色體斷裂綜合征,第四節(jié)性染色體病,性染色體病SEXCHROMOSOMEDISEASE由于X或Y染色體先天性數(shù)目異?;蚪Y構畸變引起的疾病,占染色體病的1、3,總發(fā)病率1/500。,共同臨床特征性發(fā)育不全或兩性畸形,有的患者只表現(xiàn)為生殖能力差,原發(fā)性閉經(jīng),智力稍差等。臨床表現(xiàn)較常染色體病輕,1942年,KLINEFELTER首先描述,1959年,患者核型為47,XXY,發(fā)病率為1/10002/1000男性,男性精神發(fā)育不全中為1/100男性不育中為1/10,先天性睪丸發(fā)育不全綜合征KLINEFELTERSYNDROME,性染色體數(shù)目異常,1956年,病人的X染色質呈陽性,先天性睪丸發(fā)育不全綜合征KLINEFELTERSYNDROME,先天性睪丸發(fā)育不全綜合征,核型47,XXY;其余48,XXXY;46,XY/47,XXY發(fā)病原因減數(shù)分裂不分離卵子發(fā)生中XX染色體不分離(50)XXYXXY47,XXY精子發(fā)生中XY不分離(50)XXYXXY47,XXY,,,,,1961年,SANDBURG首先描述核型為47,XYY,發(fā)病率為1/900男性,男性精神病患者中占為3/100,>180CM1/200>190CM1/30>200CM1/10,XYY綜合征(超雄綜合征),性染色體數(shù)目異常,XYY綜合征(超雄綜合征),核型47,XYY48,XXYY47,XYY/46,XY主要癥狀身材高大,具有攻擊性犯罪行為發(fā)病原因主要父親第二次減數(shù)分裂Y不分離,1959年,JACOB首先描述,核型為47,XXX,稱為“超雌”,發(fā)病率為1/1,000女性新生兒,女性精神病患者中占為4/1,000,X三體綜合征,癥狀表型正常,生育能力正常,少數(shù)月經(jīng)異常,2/3患者智力梢低,易患精神病。,原因母方減數(shù)分裂不分離(第一次),1938年,TURNER首先描述,1954年,發(fā)現(xiàn)患者的X染色質呈陰性,1959年,F(xiàn)ORD證實患者核型為45,X,性腺發(fā)育不全TURNERSYNDROME,TURNER綜合征,性腺發(fā)育不全TURNERSYNDROME,TURNER綜合征,發(fā)生率在新生女嬰中約為1/5000臨床表現(xiàn)原發(fā)性閉經(jīng),身材矮小,盾狀胸,肘外翻頸部發(fā)際低,頸蹼,智力正常。核型和遺傳學約55%病例為45,X,其次為各種嵌合原因精子發(fā)生中XY不分離,23X22→45,X,臨床表現(xiàn)原發(fā)性閉經(jīng),身材矮小,盾狀胸,肘外翻,頸部發(fā)際低,頸蹼,智力正常。,X染色體的結構異常,X短臂缺失(XXP)XP遠端缺失患者有諸如身材矮小等TURNER綜合征的特征,但性腺功能正常;XP缺失如包括整個短臂,則患者既有TURNER綜合征的體征,又有性腺發(fā)育不全。X長臂缺失(XXQ)缺失在Q22遠端以遠者,一般僅有性腺發(fā)育不全,原發(fā)閉經(jīng),不育,而無其它諸如身材矮小等TURNER綜合征體征;缺失范圍較大,包括長臂近端者,除性腺發(fā)育不全外,一些患者還有其它體征。,是指性腺、內外生殖器和副性征具有兩性特征的個體,稱兩性畸形。根據(jù)患者體內性腺組成不同,兩性畸形可分為假兩性畸形和真兩性畸形。,兩性畸形HERMAPHRODITISM,146,XX,246,XY,346,XX/46,XY,患者體內同時具有兩性性腺,內外生殖器也具有兩性畸形,成為真兩性畸形。表型男性或女性。其中40的患者一側為睪丸,另一側為卵巢;40的患者一側為卵巢或睪丸,另一側為卵巢睪;另20患者兩側均為卵巢睪。真兩性畸形的核型有多種類型,核型不同患者的表型及臨床癥狀也有差異。,真兩性畸形,患者核型46,XX/46,XYX、Y染色質均為陽性性腺一側睪丸,另一側卵巢表現(xiàn)型男/女性特征原因兩個正常的X精子和Y精子分別與兩個卵子受精后融合形成一個胚胎;另一種是兩個正常的X精子和Y精子分別一個卵子及剛形成的極體受精后融合形成。,真兩性畸形,,46,XX/46,XY患者體征,外陰發(fā)育不良。,,真兩性畸形,患者核型46,XXX染色質為陽性,Y染色質為陰性性腺一側睪丸,另一側卵巢表現(xiàn)型男/女性特征原因由于Y染色體上的SRY基因易位到X染色體或常染色體上的結果。,真兩性畸形,,,真兩性畸形,該患者具有陰莖和發(fā)育不良的陰道,,,患者核型46,XYX染色質為陰性,Y染色質為陽性性腺一側睪丸,另一側卵巢睪表現(xiàn)型男/女性特征原因檢測HY抗原有陽性和陰性兩種情況。陽性者HY抗原受體缺陷,陰性者為HY抗原表達障礙。為不同基因缺陷所致。,真兩性畸形,假兩性畸形核型、性腺只有一種,但外生殖器或副性征有兩性特征或畸形。,兩性畸形HERMAPHRODITISM,女性假兩性畸形核型為46,XX。性腺為卵巢,內外生殖器呈間性,第二性征發(fā)育有男性化傾向。男性假兩性畸形核型為46,XY。性腺為睪丸,內外生殖器呈間性,第二性征異常。部分有女性化表型。,男性假兩性畸形,患者核型46,XY性腺睪丸,生殖器介于兩性之間。表現(xiàn)型女性特征原因睪丸可以合成和分泌雄性激素,但靶細胞缺乏受體,有激素而無受體不能發(fā)揮生物學效應。,女性假兩性畸形,患者核型46,XX性腺卵巢表現(xiàn)型男性特征原因先天性腎上腺皮質增生。由于患者體內缺乏腎上腺皮質激素合成代謝的某些酶,使皮質醇的前體物大量轉化成睪丸酮等雄性激素。,性逆轉綜合征SEXREVERSALSYNDROME,患者的核型與表型相反,XX男性綜合征約2/3病例中可檢出SRY基因,臨床表現(xiàn)類似KLINEFELTER綜合征XY女性綜合征約15%病例檢出有SRY基因的突變,性腺呈條索狀,外生殖器呈女性,第二性征不發(fā)育,體型瘦長,或高大豐滿、乳房不發(fā)育,原發(fā)閉經(jīng),第五節(jié)染色體異常攜帶者,易位攜帶者染色體異常攜帶者是指帶有染色體結構異常,但染色體物質的總量基本上仍為二倍體的表型正常個體,也即表型正常的平衡的染色體結構重排者。主要包括易位、倒位兩類,染色體異常攜帶者,易位攜帶者,相互易位攜帶者非同源染色體相互易位、同源染色體間的相互易位羅氏易位攜帶者同源羅氏易位、非同源羅氏易位,倒位攜帶者,臂間倒位攜帶者在配子形成中的第一次減數(shù)分裂中將形成特有的倒位圈,經(jīng)過在倒位圈內的奇數(shù)互換,理論上將形成4種不同的配子臂內倒位攜帶者在第一次減數(shù)分裂中期將形成特有的倒位圈,經(jīng)倒位圈內發(fā)生的奇數(shù)互換,將形成4種不同的配子,臂間倒位染色體在減數(shù)分裂時的遺傳效應,
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