簡介：，、A損傷修復(fù)基因多態(tài)性與肺癌的遺傳易感性及藥物基因組學研究導師盧大儒教授指導小組盧大儒教授陳紅巖講師范薇薇講師復(fù)旦大學生命科學學院遺傳工程國家重點實驗室目錄“文摘要L英史摘要6縮略LRD12D口IIL3第一部分DNA修復(fù)基因遺傳變異LII1I癌易感性研究25第一節(jié)GTF2HI基因多忐與肺癌遺傳易感性研究?25材}|和方法28結(jié)果?38討論?49小結(jié)5L參考文獻52第一節(jié)RAD52基網(wǎng)多念與腫痛遺傳易感性研究55材料和方法58結(jié)糶62討論74小結(jié)77參考文獻78第二部分QBD,自U胞肺癌鉑類藥物化療藥物堆凼組學研究8L第一節(jié)XPD基兇’_非小細胞肺癌銷類藥物化療關(guān)聯(lián)分析8L材料和方法84結(jié)糶92討論109小結(jié)114參考文獻1L5第二節(jié)中國人群晚期非小細胞肺稚鋪類為主化療藥物基因紐學研究118材料和方法】2L結(jié)果一124討論138小結(jié)145參考文獻146綜述一。帥瘟藥物叢吲紐學研究進聰15I附采162論文發(fā)表情批170斂酣171

簡介：上海交通大學碩士學位論文上海交通大學碩士學位論文原發(fā)性胰島素樣生長因子原發(fā)性胰島素樣生長因子1缺乏癥分子遺傳學研究缺乏癥分子遺傳學研究研究生姓名張彩萍研究生學號1107209145指導教師王偉教授導師組成員王德芬教授倪繼紅教授董治亞教授培養(yǎng)單位上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院學科專業(yè)兒科學（內(nèi)分泌）答辯日期2013年5月上海交通大學上海交通大學學位論文原創(chuàng)性聲明學位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明所呈交的學位論文，是本人在導師的指導下，獨立進行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文的研究做出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標明。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔。學位論文作者簽名日期年月日

簡介：研究背景創(chuàng)傷是嚴重危害人類健康的公共衛(wèi)生難題，是45歲以下人群的主要死亡原因。創(chuàng)傷引發(fā)的膿毒癥和多器官功能障礙MODS等并發(fā)癥是患者死亡的嚴重威脅。因此，如何盡早甄別出罹患膿毒癥和MODS的高?；颊撸o予及早預(yù)防和針對性治療是提高嚴重創(chuàng)傷患者預(yù)后的關(guān)鍵。臨床和實驗研究表明創(chuàng)傷后機體的免疫應(yīng)答反應(yīng)具有個體異質(zhì)性，創(chuàng)傷膿毒癥和MODS的發(fā)生與機體遺傳背景尤其是單核甘酸多態(tài)性存在密切的內(nèi)在聯(lián)系，即不同遺傳背景的創(chuàng)傷個體，存在膿毒癥易患性、臨床嚴重程度與預(yù)后及治療反應(yīng)的差異性。因此，從遺傳背景著手深入研究創(chuàng)傷后的炎癥反應(yīng)規(guī)律、膿毒癥發(fā)生發(fā)展的相關(guān)遺傳信息，將為評估和預(yù)警創(chuàng)傷膿毒癥的發(fā)生風險性、治療反應(yīng)或預(yù)后建立有效、快捷的分子遺傳學診斷指標和技術(shù)。本研究目的是探索和發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷膿毒癥易患性相關(guān)的基因多態(tài)性。首先基于已發(fā)表的膿毒癥遺傳關(guān)聯(lián)研究，從循證醫(yī)學角度進行系統(tǒng)評價和META分析，全面、充分理解膿毒癥發(fā)生的遺傳背景；其次采用候選基因策略選擇一些重要的免疫炎癥調(diào)控基因在臨床多中心創(chuàng)傷人群中繼續(xù)探索新的膿毒癥高危基因多態(tài)性位點及其生物學功能，為探索創(chuàng)傷膿毒癥預(yù)警診斷方法提供依據(jù)。材料與方法1采用SEPSISSEPTICSHOCKSEPTICEMIAPOLYMPHISMVARIATIONMUTATION在PUBMED、MEDLINE、EMBASE、WEBOFSCIENCE和HUGE等醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中檢索和篩選基因多態(tài)性與膿毒癥發(fā)生風險的遺傳關(guān)聯(lián)研究相關(guān)文獻，針對≥2個研究人群的基因多態(tài)性位點在顯性模式、隱性模式和等位基因模式下采用META分析方法評估與膿毒癥發(fā)生風險的關(guān)聯(lián)強度，并根據(jù)人群種族進行分層分析。最后采用異質(zhì)性分析、敏感性分析、發(fā)表偏倚檢驗和威尼斯等級標準評價關(guān)聯(lián)結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性。2從HAPMAP數(shù)據(jù)庫下載NLRP3、SOCSS和MICRNAS全基因及其延伸范圍內(nèi)的SNP在中國北京漢族人群中的基因型數(shù)據(jù)，采用TAGSTER軟件計算連鎖不平衡R2值（R2≥08）和構(gòu)建單倍型BIN圖譜，從每一個BIN內(nèi)挑選一個能夠代表整個BIN內(nèi)SNP信息的標簽SNP。此外，通過MIRNA二級結(jié)構(gòu)構(gòu)象和靶基因預(yù)測分析挑選具有潛在功能性的PREMIRNASNP。3在連續(xù)收集的1408例重慶地區(qū)806例、云南地區(qū)286例、浙江地區(qū)316例中國漢族嚴重創(chuàng)傷患者中采用焦磷酸測序法進行SNP位點的基因型檢測。計數(shù)各SNP的基因型分布，采用卡方檢驗計算哈溫平衡、顯隱性遺傳模式下各基因型與膿毒癥發(fā)生率之間的關(guān)系，單因素方差分析各基因型與MOD評分的關(guān)系，LOGISTIC回歸和線性回歸分別分析SNP與創(chuàng)傷后膿毒癥或MOD評分之間的等位基因劑量效應(yīng)，并進行年齡、性別及ISS等混雜因素的校正。4采集創(chuàng)傷后2小時內(nèi)和健康自愿者外周血，在37℃條件下LPS（100NGML）孵育4小時，分離血漿和白細胞。采用ELISA檢測創(chuàng)傷患者血漿中細胞因子的表達水平，采用REALTIMEPCR檢測LPS刺激的健康自愿者外周血細胞中CIS表達水平5通過構(gòu)建野生型和突變型含有RS20274321017GA、RS414171237AT的NLRP3或CIS啟動子的PGL3質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染人類模式細胞系，采用熒光素酶報告基因系統(tǒng)觀察RS20274321017GA、RS414171237AT分別對靶基因NLRP3、CIS啟動子活性影響。相似的，通過構(gòu)建野生型和突變型的MIR608表達載體、轉(zhuǎn)染細胞和TAQMAN探針法觀察RS4919510GC對成熟MIR608的表達影響。結(jié)果1按照預(yù)定的納入標準從8796篇文獻中篩選出232篇膿毒癥遺傳關(guān)聯(lián)研究。對56個基因123個多態(tài)性位點的META分析發(fā)現(xiàn)17個基因21個多態(tài)性位點在不同的遺傳模式下與膿毒癥發(fā)生率密切相關(guān)，其中強關(guān)聯(lián)位點5個，分別是NOD2RS2066844CT、LBPRS2232618TC、TNFARS361525GA、IL10RS1800894、SETPDRS12219080；中等關(guān)聯(lián)強度位點6個，分別是TLR1RS5743611GC、RAGERS1800625TC、MD2RS11465996CG、IL12BRS2195940、PBEFRS61330082TC、SFTPDRS1998374。根據(jù)流行病學累計證據(jù)等級劃分沒有基因多態(tài)性位點的證據(jù)等級達到強度，5個位點為中等，其余位點為微弱等級。通過亞組分析額外發(fā)現(xiàn)IL10RS1800896在亞洲人群中與膿毒癥發(fā)生風險呈較弱關(guān)聯(lián)性，流行病學累計證據(jù)等級為微弱等級。此外，對僅有一組研究數(shù)據(jù)的94個基因177個多態(tài)性位點分析發(fā)現(xiàn)31個基因的42個多態(tài)性位點與膿毒癥發(fā)生風險密切相關(guān)，這些關(guān)聯(lián)性需要更大研究人群和檢驗功效的研究去證實。2基于中國北京漢族人群中的SNP基因型數(shù)據(jù)，通過構(gòu)建單倍型BIN圖譜從35個NLRP3SNPS中挑選6個標簽SNP；采用相同的方法根據(jù)連鎖不平衡強度（R2值）從7個SOCS基因145個SNPS中挑選12個標簽SNP。此外，通過MIRNA二級結(jié)構(gòu)和靶基因預(yù)測分析從26個PREMIRNASNPS中挑選9個潛在功能性的SNP。總計在NLRP3、SOCSS和PREMIRNA基因范圍內(nèi)挑選出27個具有代表性和潛在功能性的SNP。3在6個NLRP3標簽SNP中，在重慶創(chuàng)傷人群中兩個SNP（SRS20274321017GA、RS120482155134AG與創(chuàng)傷膿毒癥和MODS的發(fā)生密切相關(guān)，顯示A等位基因攜帶者創(chuàng)傷后發(fā)生膿毒癥和MODS的機率明顯增高，LPS誘導的血漿IL1Β表達升高；但兩個SNP并無協(xié)同效應(yīng)。結(jié)論本課題首次針對已發(fā)表的膿毒癥易患性遺傳關(guān)聯(lián)研究進行較為系統(tǒng)、全面的META分析闡明膿毒癥發(fā)生風險的高?；蚨鄳B(tài)性位點。同時通過臨床多中心創(chuàng)傷患者的遺傳關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)NLRP3RS2027432、RS12048215，CISRS414171，SOCS7RS3748726和MIR608RS4919510等5個新的與創(chuàng)傷后膿毒癥或MODS發(fā)生密切相關(guān)的基因多態(tài)性位點。為探尋創(chuàng)傷膿毒癥的分子遺傳學診斷方法，以及開展創(chuàng)傷個體化治療提供了系列有重要臨床價值的遺傳標志物。

簡介：21羥化酶缺陷癥（21OHD）是先天性腎上腺增生癥的最常見類型，占90％以上。由編碼21羥化酶的CYP21A2基因突變所致。其臨床表型豐富，從經(jīng)典性的失鹽型和單純男性化型，到癥狀不顯著的非經(jīng)典型，由不同位點的突變所致的酶活性缺失程度不同造成。研究表明，高雄激素血癥與肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)。本研究對24例治療前成年女性21OHD患者進行了臨床特征的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)CAH組患者治療前已有明顯的餐后高胰島素血癥及胰島素分泌高峰延遲；相對于正常對照組，CAH組的胰島素抵抗指數(shù)HOMAIR顯著升高195±096VS128±063，而血糖與胰島素曲線下面積之比降低26401±16650VS8095±3649MIUHML。在血脂代謝方面，CAH組甘油三酯明顯升高114±067VS057±013MMOLL，而高密度脂蛋白明顯降低129±040VS175±030MMOLL。此外，CAH組的脂聯(lián)素水平顯著低于正常對照組，且與血睪酮水平成明顯負相關(guān)。提示，高雄激素狀態(tài)不僅促成了患者單純男性化的表型，還導致其發(fā)生血脂代謝的異常和胰島素分泌障礙。對其中的38例患者的基因篩查，共檢測到11種突變類型；其中4種突變類型在中國人群中尚屬首次報道，另有1種突變類型在國內(nèi)外未見報道過。而且，657％的21OHD患者為復(fù)合雜合突變，其中單純男性化型以I172NI2G的復(fù)合突變最為常見，約占286％左右。這可能是中國人群這一基因突變特點，不同于以往國外的研究。R92G392AG為新發(fā)現(xiàn)的突變類型，國內(nèi)外未見報道，其表現(xiàn)為失鹽型的臨床癥狀，因此推測其可能也是一種可以導致21羥酶活性嚴重喪失的突變類型。此外，第7號氨基酸的缺失139_141DEL，為一種新的多態(tài)性改變，在研究的21OHD患者中發(fā)生比例占429％。總體上，21OHD的基因檢測與臨床表型高度吻合。因此，在病人中進行基因檢測對診斷與治療均有積極的意義。值得一提的是，本研究中有兩例患者一條等位基因的編碼區(qū)無突變，而啟動子區(qū)的改變導致酶活性的下降，這些啟動子區(qū)的改變直接決定了其臨床表型的嚴重程度。進一步利用報告基因及EMSA等方法，首次證實了啟動子區(qū)的改變可以影響DNA與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，引起基因轉(zhuǎn)錄活性的下降，從而導致非經(jīng)典型和單純男性化型的臨床表現(xiàn)。因此，21羥化酶基因啟動子區(qū)的上游710BP～1BP區(qū)域，為21羥化酶基因轉(zhuǎn)錄的基本調(diào)控區(qū)，也應(yīng)當作為基因篩查的常規(guī)區(qū)域加以篩查。

簡介：分類號分類號R725R725學校代碼學校代碼1039210392學科專業(yè)代碼學科專業(yè)代碼100202100202學號21210030022121003002碩士學位學位論文論文維生素維生素D依賴性依賴性佝僂病佝僂病IAIA型兩家系家系的臨床及的臨床及分子遺傳學研究分子遺傳學研究CLINICALGEICANALYSISOFTWOCHINESEFAMILIESWITHVITAMINDDEPENDENTRICKETSTYPEIA學位類型型醫(yī)學碩士醫(yī)學碩士所在學院院第一臨床第一臨床醫(yī)學院學院申請人姓名申請人姓名李云斐李云斐學科學科、專業(yè)專業(yè)兒科學兒科學導師師陳瑞敏陳瑞敏教授教授研究起止日期研究起止日期20132013年9月至月至20152015年3月答辯委員會主席答辯委員會主席吳斌吳斌教授教授答辯日期期20152015年0606月0505日二○一○一五年六月福建醫(yī)科大學碩士學位論文2目錄英文英文縮略詞表縮略詞表3中文摘要中文摘要4英文摘要英文摘要6前言前言9實驗材料與方法實驗材料與方法111臨床資料與方法112CYP27B1基因測序分析的材料及方法13結(jié)果結(jié)果201臨床特征及檢查結(jié)果202CYP27B1基因測序分析結(jié)果263診斷及治療隨訪30討論討論33結(jié)論結(jié)論37參考文獻參考文獻38綜述綜述42致謝致謝51

簡介：中國醫(yī)科大學碩士學位論文眼咽型肌營養(yǎng)不良病理及分子遺傳學研究姓名劉嘉暉申請學位級別碩士專業(yè)神經(jīng)病學指導教師張朝東20040301結(jié)論1OPMD患者受累眼肌活組織檢查于透射電鏡下可見肌細胞核內(nèi)包涵體并且其出現(xiàn)比率與異常擴增數(shù)目成正比。2OPMD患者存在GCG。重復(fù)序列的異常擴增，并且發(fā)病年齡與異常擴增數(shù)目呈負相關(guān)。關(guān)鍵詞眼咽型肌營養(yǎng)不良；基因；PCR；透射電鏡；GCG重復(fù)序列2

簡介：目的新生兒糖尿?。≒ERMANENTNEONATALDIABETESMELLITUS，PNDM）通常指出生后6個月內(nèi)發(fā)生的糖尿病，其發(fā)病率約為130～40萬新生兒。NDM有兩種臨床亞型，即暫時性新生兒糖尿?。═NDM）和永久性新生兒糖尿?。≒NDM），前者常在數(shù)月內(nèi)緩解，而后者常需要終身治療。迄今至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)12種與胰島素分泌和胰腺發(fā)育異常有關(guān)的NDM致病基因。近來國外研究發(fā)現(xiàn)，絕大多攜帶編碼胰島B細胞ARP敏感性鉀通道（KATP）KIR62亞單位和SUR1亞單位的KCNJ11、ABCC8基因突變的NDM患者可使用口服磺脲類降糖藥物成功替代胰島素注射進行治療。本研究旨在分析中國人群NDM患者基因突變情況，了解中國人群NDM的主要致病基因型、基因型臨床表型關(guān)系，以及能否成功應(yīng)用磺脲類藥物替代胰島素注射進行治療，為我國NDM的遺傳學病因研究及臨床治療方法的選擇提供依據(jù)。對象和方法對臨床確診的11例NDM患者及其父母進行詳細的臨床資料采集，進行相關(guān)實驗室檢查，在獲取知情同意后抽取患者及其父母的外周靜脈血，提取DNA后PCR擴增KCNJ11、ABCC8、INS、GCK、HNF1A、HNF4A基因并進行測序。對確認存在KCNJ11或ABCC8基因突變的PNDM患者，在嚴密的血糖監(jiān)測下，以015MGKG天為起始劑量對其試行格列本脲轉(zhuǎn)換治療，并根據(jù)血糖情況逐漸降低胰島素使用劑量，直至完全停用胰島素。在轉(zhuǎn)換治療前、后，分別進行C肽釋放試驗，對比評價患者胰島Β細胞分泌功能；在格列本脲劑量穩(wěn)定后，進行72小時連續(xù)動態(tài)血糖豁測，評價患者血糖控制情況，同時觀察有無藥物不良反應(yīng)。結(jié)果經(jīng)基因測序分析，發(fā)現(xiàn)1例KCNJ11基因突變（R201H），3例ABCC8基因突變（1585F、R275Q、Q211R），1例ABCC8基因內(nèi)含子突變（IVS1917GC），1例HNF1A基因突變（1618M），1例GCK復(fù)合突變（R191WR191W，A379E）。除KCNJ11突變外其余均為新報道突變。在基因診斷明確后，對4名KCNJ11或ABCC8基因突變患者進行口服格列本脲替代胰島素的轉(zhuǎn)換治療，其中KCNJ11基因突變（R201H）及ABCC8基因突變（Q211R）患者對對格列本脲反應(yīng)良好，最終替代劑量為020及035MGKG天。KCNJ11基因突變（R201H）患者轉(zhuǎn)換治療后其空腹及餐后血清C肽水平均有顯著升高，連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測顯示全天24小時血糖控制半穩(wěn)，波動范范為37MMOLI92MMOLI，無低血糖等不良反應(yīng)。結(jié)論本研究證實了中國新生兒糖尿病的分子基礎(chǔ)大部分可由己知突變解釋，共發(fā)現(xiàn)1個己知突變及5個新突變，但新突變致病性的確認還需后續(xù)功能學實驗的證實。對于兩例分別為KCNJ11及ABCC8基因突變患者成功進行磺脲類替代治療，目前已停用胰島素，血糖控制穩(wěn)定，大大提高了患者的生活質(zhì)量，是遺傳藥理學在糖尿病診治中的有效實踐。

簡介：該論文的目的是1考查在中國人群中Ⅰ型成骨不全是否由COL1A1基因或COL1A2基因的突變所致2研究在中國人群中兩個重要的骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的候選基因骨鈣素基因和類胰島素樣生長因子I基因是否為骨密度變異的數(shù)量性狀位點QUANTITATIVETRAITLOCIQTLS該研究在中國漢族人群中征集了8個I型成骨不全家系其中包括一個擁有132個成員、43個患者的大家系和402個正常人群的核心家系共1263個個體每一個家系至少含有一個2045歲的女性子代1通過在大的I型成骨不全家系中對COL1A1基因和COL1A2基因進行連鎖分析當E0001時在COL1A1基因處檢測到的LOD值為231而在COL1A2基因處檢測到的LOD值為850但隨后在用變性高效液相色譜DHPLC分析和直接DNA測序的方法對該大家系先證者的COL1A1基因進行的突變掃描分析時卻沒有在COL1A1基因中檢測到有致病突變而且擴展到對另外七個I型成骨不全家系先證者的COL1A1基因進行突變掃描分析時同樣沒有在COL1A1基因中檢測到任何致病突變2通過應(yīng)用數(shù)量傳遞不平衡測驗QTDT在402個核心家系中同時檢測骨鈣素基因的HINDⅢ多態(tài)性和胰島素樣生長因子I基因的CA重復(fù)多態(tài)性與腰椎和髖部骨密度之間的連鎖和關(guān)聯(lián)沒有發(fā)現(xiàn)顯著性的結(jié)果該研究的結(jié)果提示1在中國人群中I型成骨不全的病因可能不是COL1A1基因或COL1A2基因的突變其真正的分子遺傳機理還有待于進一步的研究2不支持骨鈣素基因和胰島素樣生長因子I基因為中國絕經(jīng)前婦女骨密度變異的QTLS

簡介：目的對6例青春期發(fā)育異常的患者進行臨床特征分析和致病基因檢測以探討其發(fā)病的分子基礎(chǔ)。方法收集患者臨床資料，進行詳細的實驗室檢查，并采集6例患者和正常對照的血標本。用FUJIFILMQUICKGENE610L抽提外周血白細胞DNA。針對目前5個主要的KALLMANN綜合征的致病基因和NIHH（嗅覺正常的特發(fā)性低促性腺激素型性腺功能減退癥）致病基因促性腺激素釋放素受體（GNRHR）基因，以及雄激素受體基因，用PCR擴增6個基因的全部外顯子。PCR產(chǎn)物直接測序后，用AUTOASSEMBLE軟件分析基因突變類型。結(jié)果6例患者中，4例患者社會性別為男性，表現(xiàn)為低促性腺激素型性腺功能減退，患者124診斷為KALLMANN綜合征，患者3診斷為NIHH。基因測序結(jié)果證實，家系發(fā)病的KALLMANN綜合征患者4KAL1基因KALLMANN綜合征1基因外顯子6上存在插入突變，是目前尚未報導過的突變，導致生成截短的蛋白質(zhì)。另外患者123無KAL1、FGFR1成纖維細胞生長因子受體1、FGF8（成纖維細胞生長因子8和PROK2內(nèi)分泌腺源性血管內(nèi)皮生長因子2PROKR2（內(nèi)分泌腺源性血管內(nèi)皮生長因子受體2）基因的突變，1例NIHH也無GNRHR基因的突變，僅在患者23中發(fā)現(xiàn)了位于PROKR2基因上的SNP單核苷酸多態(tài)性改變。2例患者社會性別為女性，表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)和46，XY性發(fā)育異常，臨床支持雄激素不敏感綜合癥的診斷，在患者5，6的雄激素受體基因（AR）中發(fā)現(xiàn)兩種錯義突變，分別為L701P和R840H。結(jié)論對于青春期發(fā)育異常的患者，基因診斷是明確病因的一種不可或缺的手段。我們在6例患者中發(fā)現(xiàn)了一種新的KAL1基因突變和兩種已知的AR基因突變。

簡介：男性假兩性畸形（MALEPSEUDOHERMAPHRODITISIM）是指患者染色體核型為46，XY，性腺為睪丸，但生殖導管和或外生殖器男性化不全，主要表現(xiàn)有發(fā)育程度不等的女性內(nèi)、外生殖器官。本病的發(fā)病率約占新生男嬰的120000到164000，有明顯的遺傳特征。引起男性假兩性畸形的病因包括6大類，本研究主要探討了雄激素在靶器官組織的作用缺陷（雄激素不敏感性綜合征）和睪酮在靶組織的代謝缺陷癥（5Α還原酶缺陷癥）所引起的男性假兩性畸形。此兩類病因所引起的男性假兩性畸形，在臨床癥狀上均可表現(xiàn)為從類似于女性外生殖器到正常男性表型僅伴不育癥的廣泛表型。本研究對來我院就診8例疑似為男性假兩性畸形的患者，結(jié)合其臨床病史、細胞遺傳學檢查、內(nèi)分泌檢查、超聲檢查、及一些特殊檢查，進一步明確了其病因，其中1例患者診斷為完全性雄激素不敏感性綜合癥（CAIS），3例患者診斷為部分性雄激素不敏感型綜合征（PAIS）4例患者診斷為5Α還原酶缺陷（SRD5A2缺陷癥）。同時，通過對此8例患者的臨床資料和實驗室檢查結(jié)果的比較分析，總結(jié)了這兩類疾病各自的臨床特點。此外，8例患者均進行了相關(guān)的基因篩查（如AR基因，SRD5A2基因）進一步從基因水平上予以診斷。研究表明，所有患者均存在有致病基因，且發(fā)現(xiàn)了5種新的突變類型，分別為在1例CAIS和1例PAIS患者AR基因上篩查到突變類型PS579N和PQ734K，以及在3例SRD5A2缺陷癥患者中發(fā)現(xiàn)SRD5A2基因的三種突變類型（PM157R，C652DELT，C755_756INST）。值得注意的是，4例5Α還原酶缺陷癥患者的SRD5A2基因突變?yōu)閺?fù)合雜合型突變，其中3例患者均帶有相同的雜合突變類型（PG203S），提示這個突變位點在中國人群中存在的普遍性及廣泛性。同時，在2例SRD5A2缺陷癥患者還發(fā)現(xiàn)了致病基因中存在PV89L多態(tài)性位點的改變。因此，在男性假兩性畸形患者中，尤其在臨床表型類似的PAIS患者和SRD5A2缺陷癥患者篩查其可能的致病基因，對于進一步從基因水平上診斷疾病、鑒別其他相關(guān)疾病以及理解疾病的發(fā)生有著重要的意義。研究表明，基因的突變類型和部位與酶活性的功能有明顯的相關(guān)性。本研究通過體外實驗檢測了2例5Α還原酶缺陷癥患者的突變類型的酶活性。其中，PG203S和C755_756INST兩種突變類型分別占正常酶活性的40％和10％，而另一種突變類型CDEL652T則導致了5Α還原酶活性的完全喪失。PG203S突變位點保留了部分酶活性的功能能夠在一定程度上解釋此2例5Α還原酶缺陷癥患者在臨床表型呈現(xiàn)為部分男性化的現(xiàn)象。因此，通過功能實驗來驗證突變后的酶活性，有助于理解疾病的發(fā)病機制、尋找蛋白功能與基因型之間、基因型與臨床表現(xiàn)之間可能的關(guān)聯(lián)性。

簡介：中國人民解放軍軍醫(yī)進修學院博士學位論文遺傳性耳聾致病基因定位克隆與縫隙連接蛋白分子流行病學研究姓名李慶忠申請學位級別博士專業(yè)耳鼻咽喉科學指導教師韓東一20050526軍醫(yī)進修學院研究生學位論文原創(chuàng)性聲明秉承我院“敬業(yè)、勤奮、求實、創(chuàng)新“的學風，本人聲明所呈交的論文是我本人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標注和致謝的地方外，論文中不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成采，也不含為獲得我院或其他教育機構(gòu)的學位及證書_際使翔過的材料，對本文的研究作文貢獻的個人或集體，均已在文中傲了明確的說明并表示謝意。申請學位論文與資料若有不實之處，本人承擔一切相關(guān)責任。論文作者簽名雩款密、圈期2。畔蝴J歹鼴指導教師簽名龜冀，一酷期L軍醫(yī)進修學院研究生學位論文版權(quán)使用授權(quán)書本人保證畢撤離院后，發(fā)表論文或便劇論文工作成果時著聯(lián)單位為車醫(yī)進修學院或解放軍總醫(yī)院。學院有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機構(gòu)送交論文原件、復(fù)印件和電子版本，可以采用影印、縮印、掃描或其它手段保存論文以供被查閱和借閱。學院可以公布學位論文的全部或部分內(nèi)容保密內(nèi)容除外。論文作者簽名本段塞園期2口P啤F胄2多毽指導教師簽名點奄寫，∥曰期’L

簡介：南京醫(yī)科大學碩士學位論文兩個非綜合征型耳聾家系的分子遺傳學研究姓名陳智斌申請學位級別碩士專業(yè)耳鼻咽喉科學指導教師卜行寬20060510海哀醫(yī)科太學鬏L學譴論文中文摘要兩個非綜合狂漤耳聾家系畿分子遺傳學研究目的糕茍線粒俸DNAFMITOCHONDRIATDNAMTDNA與中蘑人棼綜合征鍪遺傳性耳聾的關(guān)系。方法對兩個非綜合征型耳聾家系家系A(chǔ)和家系B成員進行編史采集、體格檢查及系統(tǒng)姥聽力學撿測，君孝包括純音測聽、聲導抗、聽性駐干反庶AUDITORYBRAINSTEMRESPONSEABR、及誘發(fā)性耳聲發(fā)射EVOKEDOTOACOUSTICEMISSIONS。EOAES。對其中20名成員家系A(chǔ)13人，直系索屬11人，配偶2人；家系轉(zhuǎn)7人，直系親屬5人，配偶2人外髑血DNA進行12SRRNA、TRNA剛U。N’以及GJB?；騊CR擴增，產(chǎn)物通過限制性茬段多態(tài)幢分析及基霹溪序進行突變檢測爭分新。結(jié)泉塞系A(chǔ)申LO名母系成員現(xiàn)存9人鑫生露或3歲以內(nèi)盤現(xiàn)聽力下降，其中7人表現(xiàn)為雙耳對稱的重度到板重度感膏神經(jīng)性聽力損失，平照型秘線，另2名幼兒ABR波V最應(yīng)N簸G均為80DBNHL；鼓室功能辯線A型；EOAES未引出。家系B中3名母系成員在LO歲左右使用氨基糖武類抗生素后24天出現(xiàn)聽力下降和高音調(diào)耳嗚，純音測呀顯示聽力損失為雙耳對稱的中～重度感音神經(jīng)性聾，高頻下降型或U黧曲線；鼓室圖A型；EOAES未引出。所有研究對象的基因囂域竣擴增成磅。12SRRNA奎序魏潮定發(fā)現(xiàn)兩≈

簡介：摘要南京醫(yī)科人學博士學位論文性基因的變異有關(guān)。雌激素作為重要的致癌因子在乳腺癌的發(fā)生過程中起著重要的作用，雌激素致癌作用的一個重要機制是雌激素代謝產(chǎn)物能夠引起DNA的氧化損傷并導致DNA的單鏈斷裂。有研究表明乳腺癌患者及其一代直系親屬存在DNA修復(fù)能力缺陷，另外乳腺癌易感基因劇℃酬，、引℃翻2在DNA修復(fù)過程中起重要作用。因此，由DNA修復(fù)基因單核苷酸多態(tài)性SNPS導致的人體DNA修復(fù)能力改變可能與乳腺癌的遺傳易感性有關(guān)。在DNA修復(fù)通路中尋找與乳腺癌遺傳易感性相關(guān)的功能性多態(tài)性位點是目前的一個研究熱點。本研究旨在通過宏觀流行病學、血清流行病學和分子流行病學相結(jié)合的研究手段，采用病例對照研究方法，對月經(jīng)、生殖因素，體內(nèi)性激素暴露水平以及與人體DNA修復(fù)能力相關(guān)的重要基因功能性SNPS單獨或聯(lián)合與中國人群乳腺癌的關(guān)系進行研究，研究結(jié)果在進一步闡明乳腺癌的發(fā)病機制和發(fā)現(xiàn)與我國人群乳腺癌易感性相關(guān)的危險基因型，并將其作為分子標志物用于篩選高危人群或易感個體從而實施目標明確的個體預(yù)防等方面具有重要的理論和實踐意義。第一部分月經(jīng)、生殖因素與乳腺癌關(guān)系的病例對照研究采用病例對照研究，對經(jīng)病理確診的488例乳腺癌病例和482例對照進行月經(jīng)、生殖因素與乳腺癌關(guān)系的單因素和多因素的109ISTIC回歸分析，評價江蘇地區(qū)女性月經(jīng)、生殖因素與乳腺癌發(fā)病危險的關(guān)系。單因素109ISTIC回歸分析結(jié)果顯示，與初潮年齡S15歲者相比，初潮年齡為16、17及芝18歲者的0R值95％CI分別為050O35O71。O3IO2LO45和O280J9一O41；與活產(chǎn)教為1者相比，活產(chǎn)數(shù)為2、3和2|4者的OR值95％CI分別為058O41082、051O31083和O29016049，說明初潮年齡大、活產(chǎn)數(shù)多能降低乳腺癌的發(fā)病危險性；而首胎活產(chǎn)年齡三27歲者患乳腺癌的危險性是522歲的243

簡介：點擊查看更多馬纓花的遺傳多樣性與保護遺傳學研究_12297.pdf精彩內(nèi)容。

簡介：分類號分類號密級密級UDCUDC學號學號406522512603406522512603南昌大學碩士研究生學位論文一中國一中國AVELLINO型角膜營養(yǎng)不良家系的型角膜營養(yǎng)不良家系的分子遺傳學研究分子遺傳學研究MOLECULARGENETICSOFACHINESEFAMILYWITHAVELLINOCORNEALDYSTROPHY王芝培養(yǎng)單位（院、系）南昌大學醫(yī)學院指導教師姓名、職稱辛洪波教授劉旭陽教授申請學位的學科門類醫(yī)學學科專業(yè)名稱藥理學論文答辯日期2015年6月答辯委員會主席程曉曙評閱人盲審2015年6月學位論文獨創(chuàng)性聲明I一、學位論文獨創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學位論文是本人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得南昌大學或其他教育機構(gòu)的學位或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。學位論文作者簽名（手寫）王芝簽字日期2015年6月9日二、學位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學位論文作者完全了解南昌大學有關(guān)保留、使用學位論文的規(guī)定，同意學校有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)南昌大學可以將學位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編本學位論文。同時授權(quán)北京萬方數(shù)據(jù)股份有限公司和中國學術(shù)期刊（光盤版）電子雜志社將本學位論文收錄到中國學位論文全文數(shù)據(jù)庫和中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫中全文發(fā)表，并通過網(wǎng)絡(luò)向社會公眾提供信息服務(wù)，同意按“章程”規(guī)定享受相關(guān)權(quán)益。學位論文作者簽名（手寫）王芝導師簽名（手寫）辛洪波簽字日期2015年6月9日簽字日期2015年6月9日論文題目一中國AVELLINO型角膜營養(yǎng)不良家系的分子遺傳學研究姓名王芝學號406522512603論文級別博士□碩士?院/系/所醫(yī)學部專業(yè)藥理學聯(lián)系電話15112257682E_MAILWANGZHI1124FOXMAILCOM通信地址（郵編）河北省衡水市棗強縣（053100）備注?公開□保密（向校學位辦申請獲批準為“保密”，年月后公開）