枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑的研制.pdf

1、嬰幼兒血管瘤是兒童期最常見的腫瘤，發(fā)病率達3％左右。增殖期血管瘤可發(fā)生各種并發(fā)癥，如潰瘍、出血、感染、血小板減少、心力哀竭等。臨床治療包括手術、激光、冷凍、放療、瘤體內藥物注射等均有一定副作用。隨著分子生物學的發(fā)展，認為血管瘤的發(fā)病機制可能與雌激素過高有較密切關系。根據(jù)文獻，枸櫞酸他莫昔芬作為雌激素受體拮抗劑，對血管瘤有一定治療作用。本論文以枸櫞酸他莫昔芬為模型藥物，研制了皮膚外用水性凝膠劑，以期為治療嬰幼兒皮膚血管瘤提供一種新的臨床藥

2、物劑型。
　　 本文建立了紫外分光光度法和高效液相色譜法測定凝膠劑中枸櫞酸他莫昔芬的含量；建立了高效液相色譜法測定體外經皮滲透試驗枸櫞酸他莫昔芬的含量，并進行了精密度、穩(wěn)定性、回收率等方法學考察，均符合中國藥典規(guī)定。
　　 建立了體外經皮滲透試驗，并采用該試驗篩選了枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑的透皮促進劑。體外經皮滲透試驗使用藥物透皮擴散試驗儀立式Franze擴散池，滲透膜選用透析膜，接受液選用50％乙醇生理鹽水。以穩(wěn)態(tài)滲透速率

3、JS、時滯T和增滲比ER為指標，對三種透皮促進劑丙二醇(10％～25％)、氮酮(1％～5％)和油酸(1％～5％)進行篩選。結果表明，15％的丙二醇促透效果最好，其穩(wěn)態(tài)滲透速率JS為72.389μg/cm2/h，時滯T為1.835h，增滲比ER為1.73。因此，選擇15％丙二醇作為透皮促進劑。
　　 在單因素考察的基礎上，以累積滲透量為指標，采用正交設計法對枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑的處方和制劑工藝進行優(yōu)化，確定了處方和制劑工藝；并對其

4、性狀、酸堿度、粘度、含量和體外釋放度等進行了質量考察，為白色、半透明、凝膠狀、半固體物質，外觀均勻細膩，有較好的涂展性，pH為6.2左右，粘度為70～80Pa·S之間，枸櫞酸他莫昔芬含量為10mg/g左右，體外累積滲透量為300～400μg/cm2之間。
　　 采用影響因素試驗(包括高溫試驗、高濕度試驗和強光照射試驗)、加速試驗和長期試驗進行了穩(wěn)定性研究。結果表明，高溫和強光照射對枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑影響較大，需避免高溫、避光保

5、存，高濕對其基本無影響；加速試驗6個月內和長期試驗6個月內枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑各考察項目無顯著變化，質量穩(wěn)定。進一步的長期試驗仍在進行中。
　　 采用家兔皮膚刺激性試驗進行了安全性研究，結果表明枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑對家兔皮膚無刺激性。進一步的安全性研究還應通過過敏性試驗評價。
　　 本論文研制了枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑，其處方和制劑工藝合理、可行、穩(wěn)定，制得的凝膠劑質量穩(wěn)定，無皮膚刺激性，需避免高溫、避光保存，為治療嬰幼兒皮