他克林衍生物的合成.pdf

1、他克林（tacrine）其化學名為9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶，商品名：Cognex，代號：THA，美國FDA于1993年批準上市用于治療老年癡呆[1-2]。老年癡呆又名阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD），該病是發(fā)生于老年和老年前期最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以進行性記憶減退、認知障礙、個性改變?yōu)榕R床表現(xiàn)。其患病率隨年齡增長而上升，隨著人類平均壽命延長和人口老齡化的出現(xiàn)，阿爾茨海默病對人類健康的危害變得

2、日益突出，已成為當前老年醫(yī)學面臨的最為嚴峻的問題之一。
　　 近年來，對阿爾茨海默病的病因病理及相關危險因素的研究取得了長足的進展。許多學者從不同的角度提出了多種的假說和推斷，如膽堿能神經(jīng)受損[3]、炎癥[4]、腦能量代謝障礙、基因突變、腦中風、高血脂等均可導致老年癡呆。其中膽堿能神經(jīng)受損得到普遍認可，增加腦內乙酰膽堿水平可以改善阿爾茨海默癥患者的癥狀。因此，臨床仍以乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）為主。此類藥物的作用是抑制神經(jīng)

3、突觸內乙酰膽堿的降解：增加乙酰膽堿量。他克林脂溶性高，易透過血腦屏障，是一個臨床有效的膽堿酯酶抑制劑（ChEI）。但他克林的肝毒副作用較大，制約了該藥的廣泛使用[5]。
　　 為了降低其毒副作用，本實驗設計合成了他克林的酰胺類衍生物，選擇與他克林偶聯(lián)的化合物有非甾體抗炎藥布洛芬、吲哚美辛、促智藥中間體吡咯烷酮、氯醒酯中間體對氯苯氧乙酸、氯貝丁酯中間體對氯苯氧異丁酸，以及化合物苯乙酸、棕櫚酸等，為研發(fā)治療老年癡呆的新藥提供了實驗依

4、據(jù)。
　　 目的：
　　 以他克林為先導化合物，設計、合成其酰胺類衍生物，改善他克林的肝毒性副作用，尋找能夠治療或改善阿爾茨海默病癥狀，同時毒副作用較小的新型藥物。
　　 方法：
　　 1.他克林的合成：以靛紅為起始原料，裂解生成鄰氨基苯甲腈，鄰氨基苯甲腈與環(huán)己酮縮合生成他克林。
　　 2.將布洛芬、吲哚美辛等制成酰氯后與他克林反應生成酰胺衍生物。
　　 3.將對氯苯氧異丁酸、苯乙酸、棕櫚

5、酸、對氯苯氧乙酸、等化合物分別與他克林在DCC（1，3-二環(huán)己基碳二亞胺）/DMAP（4-二甲氨基吡啶）體系催化下直接縮合生成酰胺衍生物。
　　 4.將他克林與氯乙酰氯反應，生成氯乙酰他克林，然后與吡咯烷酮反應生成酰胺類衍生物。
　　 結果：
　　 1.成功制備了原料藥他克林。
　　 2.得到了他克林的衍生物：2-（4-異丁苯基）-N-（1，2，3，4-四氫吖啶-9-基）丙酰胺（Ⅰ）；2-苯基-N-（1，

6、2，3，4-四氫吖啶-9-基）乙酰胺（Ⅱ）；N-（1，2，3，4-四氫吖啶-9-基）棕櫚酰胺（Ⅲ）；2-（4-氯苯氧基）-2-甲基-N-（1，2，3，4-四氫吖啶-9-基）丙酰胺（Ⅳ）；2-（1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3）-N-（1，2，3，4-四氫吖啶-9-基）乙酰胺（Ⅴ）；2-（4-氯苯氧基）-N-（1，2，3，4-四氫吖啶-9-基）乙酰胺（Ⅵ）；2-（2-羰基-1-吡咯烷基）-N-（1，2，3，4