氨基嘧啶-4-氰基-6-氮雜吲哚類CDK2抑制劑的設計、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，已取代心腦血管疾病成為全球頭號殺手。目前臨床上使用的抗腫瘤藥物往往存在療效較差、毒副作用大、易產生耐藥性等缺點。因此，研究療效更好、毒副作用更小的新型抗腫瘤藥物是當前新藥研究與開發(fā)領域的熱點。細胞周期依賴性激酶（Cyclin dependent kinases）在調控細胞周期進程中處于核心地位，對腫瘤細胞中過度表達的CDKs進行抑制從而有效地遏制腫瘤細胞增殖，成為一種極具潛力的癌癥治療策略。
　　

2、本文以臨床Ⅱ期的CDK抑制劑PHA848125為先導，保留其結構中與鉸鏈區(qū)Leu83殘基形成關鍵氫鍵作用的氨基嘧啶結構。應用開環(huán)策略和生物電子等排原理，分別用三氮唑和咪唑代替先導化合物中的吡唑，并在咪唑上引入不同烷基，與蛋白疏水性口袋相互作用，設計并合成了嘧啶-三氮唑類和嘧啶-瞇唑類共33個全新結構的目標化合物，經1H NMR和MS分析確證。CDK2/Cyclin A活性研究表明，5個化合物(A-5、A-11、B-12、B-15、B-1

3、9)表現(xiàn)出較顯著的CDK2/Cyclin A抑制活性，IC50為0.22μM～1.42μM。進一步體外腫瘤細胞增殖抑制活性研究表明，化合物A-11顯示出一定的抑制活性（HL60 IC50=21.05μM; A549 IC50=21.53μM）。本文以課題組前期研究中發(fā)現(xiàn)的6-氮雜吲哚類衍生物YJY-1為先導，針對其結構穩(wěn)定性較差的缺點，在母核C-4位引入氰基以提高穩(wěn)定性。設計并合成了全新結構的4-氰基-6-氮雜吲哚類共8個目標化合物，經