非平面特異性CDK4抑制劑的設計、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、CDK是細胞分裂周期各個階段檢查點的重要組成部分，是健康細胞生長和增殖所需的。CDK4在細胞分裂周期的G0/G1期具有非常特殊的功能，CDK4抑制劑可以導致細胞周期的早期G1阻滯，從而防止不受控制的細胞生長。最近的研究表明Cdk4是介入癌癥治療的重要靶標，因為Cdk4活性的失調可導致癌癥。Fascaplysin是一種五環(huán)季銨鹽，最初從斐濟海綿Fascaplysinopsis Bergquist sp中分離，具有廣泛的活性，它也是一種有潛

2、力的細胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）抑制劑，可以引起正常和腫瘤細胞系的細胞周期停滯G1期。然而，F(xiàn)ascaplysin由于其本身毒性副作用，嚴重限制了其作為抗癌藥物的潛力。Fascaplysin在細胞水平顯示出特殊的毒性，進一步的研究表明，fascaplysin的平面結構可以嵌入雙鏈DNA分子，類似于DNA插入劑的屬性。
　　本研究的主要目標是開發(fā)有潛力非平面具有CDK4特異性的fascaplysin類似物，不嵌入或不與DNA

3、相互作用，從而達到避免在細胞水平的細胞毒性。本課題通過斷鍵開環(huán)思路設計了兩類基于fascaplysin結構非平面特異性CDK4抑制劑，采用經典的Pictet-Spengler反應，通過環(huán)合，?；铣闪怂臍洇?咔啉類目標化合物，采用異氰酸酯法合成了吲哚類目標化合物。隨后，通過1H-NMR、13C-NMR以及ESI-MS對20個化合物進行結構確證。為探索20目標化合物的抗腫瘤活性，分別進行了細胞增殖抑制實驗，細胞周期、凋亡實驗。
　　

4、MTT法檢測腫瘤細胞增殖抑制，實驗結果顯示目標化合物對腫瘤細胞增殖抑制活性最好為b5（5μM

5、。兩類化合物細胞抑制活性弱于對照品fascaplysin（0.2μM　　均呈現(xiàn)G1期阻滯。AnnexinV/PI雙染凋亡細胞檢測表明化合物a9、b3及b5對A-549均產生凋亡誘導，b5誘導能