嘧啶芐基異羥肟酸類靶向抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、腫瘤是一種多基因相關(guān)疾病。靶向抑制作為近幾十年腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，雖然合成出了一大批有效的抗腫瘤靶向小分子抑制劑，但是很多抑制劑初期治療效果較好，但一段時(shí)間之后經(jīng)常出現(xiàn)耐藥性、毒性或者初期就存在響應(yīng)低等問(wèn)題。近年來(lái)，聯(lián)合用藥或者靶向抑制兩個(gè)乃至多個(gè)靶點(diǎn)或通路的抑制劑正逐漸獲得人們的青睞。許多研究也證實(shí)，聯(lián)合用藥或多靶點(diǎn)抑制劑可能有效的解決響應(yīng)低、藥物耐藥性以及毒性問(wèn)題。其中，組蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylases，H

2、DAC）抑制劑作為重要的聯(lián)合用藥對(duì)象，就曾和表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal Growth FactorReceptor, EGFR)抑制劑合用解決后者耐藥性的問(wèn)題;也曾和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin Dependent Kinase，CDK)抑制劑聯(lián)用解決前者響應(yīng)低及毒性的問(wèn)題。這些聯(lián)合用藥的嘗試與研究也確實(shí)達(dá)到了較好的效果。
　　HDAC可改變?nèi)旧|(zhì)形態(tài)進(jìn)而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。若該酶活性失調(diào)，則細(xì)胞原有的基因表達(dá)平衡狀態(tài)

3、就會(huì)被打破，從而導(dǎo)致一些列調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖的因子表達(dá)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡變。HDACs抑制劑(HDACi)可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)，誘導(dǎo)末端分化以及癌細(xì)胞的凋亡，成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要手段。Vorinostat(SAHA)于2006年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤。然而，Ⅰ/Ⅱ期臨床結(jié)果顯示，由于SAHA的選擇性低引起許多副作用而且對(duì)于某些實(shí)體瘤響應(yīng)較低。研究證實(shí)，CDKs抑制劑可有效降低HDACs抑制劑引起的副作用。

4、r>　　CDKs是一類依賴細(xì)胞周期蛋白(cyclin)的絲/蘇氨酸蛋白激酶，其功能改變導(dǎo)致的細(xì)胞周期紊亂在癌癥發(fā)病機(jī)制中經(jīng)常被觀察到。目前為止，CDK家族已有超過(guò)20個(gè)成員被發(fā)現(xiàn)。CDKs不僅在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，而且是細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子。
　　本文結(jié)合SAHA和化合物30（CDK抑制劑）的功能團(tuán)特征，設(shè)計(jì)和合成了一些列嘧啶芐基異羥肟酸類雙靶點(diǎn)抑制劑。首先，以芳基乙酮為原料，經(jīng)多步親核加成-消除，親核取

5、代，氧化等反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體羧酸甲酯，該中間體在羥胺鉀甲醇溶液中反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。本論文中共合成新化合物55個(gè)，其中目標(biāo)化合物28個(gè)，新中間體27個(gè)。
　　初期體外酶活性測(cè)定結(jié)果顯示，多數(shù)化合物具有與SAHA相當(dāng)甚至優(yōu)于SAHA的HDACs抑制活性，部分化合物表現(xiàn)出一定的CDK9抑制活性。體外細(xì)胞活性測(cè)試使用MTT法，部分測(cè)試化合物表現(xiàn)出十分突出的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性，尤其是化合物7e、7g、7h和7l，對(duì)大部分測(cè)試的腫瘤細(xì)胞的I