嘧啶芐基異羥肟酸類靶向抑制劑的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、腫瘤是一種多基因相關(guān)疾病。靶向抑制作為近幾十年腫瘤治療的研究熱點，雖然合成出了一大批有效的抗腫瘤靶向小分子抑制劑，但是很多抑制劑初期治療效果較好，但一段時間之后經(jīng)常出現(xiàn)耐藥性、毒性或者初期就存在響應(yīng)低等問題。近年來，聯(lián)合用藥或者靶向抑制兩個乃至多個靶點或通路的抑制劑正逐漸獲得人們的青睞。許多研究也證實，聯(lián)合用藥或多靶點抑制劑可能有效的解決響應(yīng)低、藥物耐藥性以及毒性問題。其中，組蛋白去乙?；福℉istone Deacetylases，H

2、DAC）抑制劑作為重要的聯(lián)合用藥對象，就曾和表皮生長因子受體(Epidermal Growth FactorReceptor, EGFR)抑制劑合用解決后者耐藥性的問題;也曾和細胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin Dependent Kinase，CDK)抑制劑聯(lián)用解決前者響應(yīng)低及毒性的問題。這些聯(lián)合用藥的嘗試與研究也確實達到了較好的效果。
　　HDAC可改變?nèi)旧|(zhì)形態(tài)進而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。若該酶活性失調(diào)，則細胞原有的基因表達平衡狀態(tài)

3、就會被打破，從而導(dǎo)致一些列調(diào)控細胞周期和細胞增殖的因子表達失衡，進而導(dǎo)致細胞惡變。HDACs抑制劑(HDACi)可有效抑制腫瘤細胞的增長，誘導(dǎo)末端分化以及癌細胞的凋亡，成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要手段。Vorinostat(SAHA)于2006年被美國FDA批準治療皮膚T-細胞淋巴瘤。然而，Ⅰ/Ⅱ期臨床結(jié)果顯示，由于SAHA的選擇性低引起許多副作用而且對于某些實體瘤響應(yīng)較低。研究證實，CDKs抑制劑可有效降低HDACs抑制劑引起的副作用。

4、r>　　CDKs是一類依賴細胞周期蛋白(cyclin)的絲/蘇氨酸蛋白激酶，其功能改變導(dǎo)致的細胞周期紊亂在癌癥發(fā)病機制中經(jīng)常被觀察到。目前為止，CDK家族已有超過20個成員被發(fā)現(xiàn)。CDKs不僅在細胞周期調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，而且是細胞轉(zhuǎn)錄過程中的重要調(diào)節(jié)因子。
　　本文結(jié)合SAHA和化合物30（CDK抑制劑）的功能團特征，設(shè)計和合成了一些列嘧啶芐基異羥肟酸類雙靶點抑制劑。首先，以芳基乙酮為原料，經(jīng)多步親核加成-消除，親核取

5、代，氧化等反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體羧酸甲酯，該中間體在羥胺鉀甲醇溶液中反應(yīng)得到目標化合物。本論文中共合成新化合物55個，其中目標化合物28個，新中間體27個。
　　初期體外酶活性測定結(jié)果顯示，多數(shù)化合物具有與SAHA相當甚至優(yōu)于SAHA的HDACs抑制活性，部分化合物表現(xiàn)出一定的CDK9抑制活性。體外細胞活性測試使用MTT法，部分測試化合物表現(xiàn)出十分突出的抗腫瘤細胞增殖活性，尤其是化合物7e、7g、7h和7l，對大部分測試的腫瘤細胞的I