3-氨基吲哚馬來酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、吲哚馬來酰亞胺類化合物是近年來研究較為廣泛的一類新型蛋白激酶C抑制劑，藥理研究表明，該類化合物具有抗腫瘤、抗菌和抑制糖尿病誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變等生物活性，如化合物Ruboxistaurin、Enzastaurin和JTF-010等。本文對吲哚馬來酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑進(jìn)行綜述，并對3-氨基吲哚馬來酰亞胺類化合物進(jìn)行設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究，主要包括以下方面的研究內(nèi)容： 1．以馬來酸酐和尿素為起始原料，經(jīng)三步反應(yīng)合成了馬來酰亞胺，

2、而后分別以琥珀酰亞胺和馬來酰亞胺為原料經(jīng)溴代反應(yīng)制備3，4-二溴馬來酰亞胺，對兩條合成路線進(jìn)行了比較，對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)。 2．對吲哚在溴乙烷和鎂作用下生成吲哚溴化鎂，而后與3，4-二溴-N-甲基馬來酰亞胺的加成反應(yīng)進(jìn)行了研究，合成了2-溴-3-(1H-吲哚-3)-N-甲基馬來酰亞胺，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了改進(jìn)，研究了反應(yīng)溫度和原料配比對反應(yīng)的影響。 3．以2-溴-3-((1H-吲哚-3)-N-甲基馬來酰亞胺為原料，

3、通過與不同類型的胺進(jìn)行取代反應(yīng)合成了8個3-氨基吲哚馬來酰亞胺類化合物，其中7個化合物未見文獻(xiàn)報道，其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR、MS和元素分析得到了確證。 4．在以硫酸二甲酯為甲基化試劑對3，4-二溴馬來酰亞胺進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)合成3，4-二溴-N-甲基馬來酰亞胺的同時，以碳酸二甲酯為甲基化試劑，對3，4-二溴馬來酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺、琥珀酰亞胺等酰亞胺類化合物的N-甲基化反應(yīng)進(jìn)行了研究；考察了1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛

4、烷(DABCO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸鉀和四丁基溴化銨等作為催化劑對碳酸二甲酯N-甲基化反應(yīng)的反應(yīng)時間和收率等的影響，并應(yīng)用碳酸二甲酯為甲基化試劑，合成了N-甲基-3-溴-4-(1-甲基-吲哚-3)-馬來酰亞胺。 5．在研究上述N-甲基化反應(yīng)的同時，研究了四甲基乙二胺對用碳酸二甲酯對含N-雜環(huán)化合物的N-甲基化反應(yīng)的催化作用?？疾炝怂募谆叶穼Ρ讲⑦溥?、咔唑、吡唑、苯并三氮唑以及吲哚等

5、含N-雜環(huán)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)的影響，對四甲基乙二胺催化作用的機(jī)理進(jìn)行了初步探索，給出了機(jī)理上的解釋，并優(yōu)化了四甲基乙二胺的催化反應(yīng)條件，再次拓寬了碳酸二甲酯這一綠色試劑的應(yīng)用。 6.采用MTT法對本文所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外對人宮頸癌Hela細(xì)胞的抑制作用，藥理研究表明，該類化合物在10μM濃度下對體外人宮頸癌Hela細(xì)胞具有不同程度的抑制作用，其中化合物T06活性較強(qiáng)，抑制率為36.8％，進(jìn)一步的抗腫瘤活性研究正在進(jìn)行之中