3-氨基吲哚馬來(lái)酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物是近年來(lái)研究較為廣泛的一類新型蛋白激酶C抑制劑，藥理研究表明，該類化合物具有抗腫瘤、抗菌和抑制糖尿病誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變等生物活性，如化合物Ruboxistaurin、Enzastaurin和JTF-010等。本文對(duì)吲哚馬來(lái)酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑進(jìn)行綜述，并對(duì)3-氨基吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物進(jìn)行設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究，主要包括以下方面的研究?jī)?nèi)容： 1．以馬來(lái)酸酐和尿素為起始原料，經(jīng)三步反應(yīng)合成了馬來(lái)酰亞胺，

2、而后分別以琥珀酰亞胺和馬來(lái)酰亞胺為原料經(jīng)溴代反應(yīng)制備3，4-二溴馬來(lái)酰亞胺，對(duì)兩條合成路線進(jìn)行了比較，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)。 2．對(duì)吲哚在溴乙烷和鎂作用下生成吲哚溴化鎂，而后與3，4-二溴-N-甲基馬來(lái)酰亞胺的加成反應(yīng)進(jìn)行了研究，合成了2-溴-3-(1H-吲哚-3)-N-甲基馬來(lái)酰亞胺，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了改進(jìn)，研究了反應(yīng)溫度和原料配比對(duì)反應(yīng)的影響。 3．以2-溴-3-((1H-吲哚-3)-N-甲基馬來(lái)酰亞胺為原料，

3、通過(guò)與不同類型的胺進(jìn)行取代反應(yīng)合成了8個(gè)3-氨基吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物，其中7個(gè)化合物未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR、MS和元素分析得到了確證。 4．在以硫酸二甲酯為甲基化試劑對(duì)3，4-二溴馬來(lái)酰亞胺進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)合成3，4-二溴-N-甲基馬來(lái)酰亞胺的同時(shí)，以碳酸二甲酯為甲基化試劑，對(duì)3，4-二溴馬來(lái)酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺、琥珀酰亞胺等酰亞胺類化合物的N-甲基化反應(yīng)進(jìn)行了研究；考察了1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛

4、烷(DABCO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸鉀和四丁基溴化銨等作為催化劑對(duì)碳酸二甲酯N-甲基化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間和收率等的影響，并應(yīng)用碳酸二甲酯為甲基化試劑，合成了N-甲基-3-溴-4-(1-甲基-吲哚-3)-馬來(lái)酰亞胺。 5．在研究上述N-甲基化反應(yīng)的同時(shí)，研究了四甲基乙二胺對(duì)用碳酸二甲酯對(duì)含N-雜環(huán)化合物的N-甲基化反應(yīng)的催化作用?？疾炝怂募谆叶穼?duì)苯并咪唑、咔唑、吡唑、苯并三氮唑以及吲哚等

5、含N-雜環(huán)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)的影響，對(duì)四甲基乙二胺催化作用的機(jī)理進(jìn)行了初步探索，給出了機(jī)理上的解釋，并優(yōu)化了四甲基乙二胺的催化反應(yīng)條件，再次拓寬了碳酸二甲酯這一綠色試劑的應(yīng)用。 6.采用MTT法對(duì)本文所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外對(duì)人宮頸癌Hela細(xì)胞的抑制作用，藥理研究表明，該類化合物在10μM濃度下對(duì)體外人宮頸癌Hela細(xì)胞具有不同程度的抑制作用，其中化合物T06活性較強(qiáng)，抑制率為36.8％，進(jìn)一步的抗腫瘤活性研究正在進(jìn)行之中