人工智能在非小細胞肺癌靶向藥物設計和輔助診斷中的應用研究.pdf

1、目的：
　　本論文結合多種分子模擬技術對非小細胞肺癌一個新的治療靶標：受體酪氨酸激酶Mer，以及對其具有抑制活性的化合物結構進行研究，旨在建立高效預測模型，研究抑制劑與Mer受體激酶的結構特征和相互作用機理，為設計新的高活性抑制劑提供指導；基于基因表達式編程方法和生物標志物，建立非小細胞肺癌智能化診斷模型，提高診斷的準確率，使患者得到及時治療。
　　方法：
　　1、根據(jù)一系列具有Mer受體激酶抑制作用的化合物結構和活性

2、，利用三維定量構效關系（3D-QSAR）方法建立計算模型，分析影響化合物活性的重要結構特征；采用分子對接技術模擬化合物與Mer受體激酶的結合模式，分析化合物在活性位點部位的優(yōu)勢構象，初步探討相互作用機理；最后，用分子動力學模擬對結合自由能進行計算，比較了不同活性抑制劑結合模式的差異，并且將自由能分解到每個殘基上，分析對相互作用起重要作用的殘基。
　　2、選擇在醫(yī)院常規(guī)檢查中容易測定的肺癌相關生物標志物如乳酸脫氫酶（LDH）、C反應

3、蛋白（CRP）、纖維蛋白原（FIB）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及一些體內(nèi)元素（K、Na、Cl、Ca、Mg、P），首先，對它們進行統(tǒng)計學分析，確定在非小細胞肺癌患者組和對照組之間有統(tǒng)計學意義的標志物；用ROC曲線對確定的標志物的檢測敏感性進行分析，確定敏感性高的標志物組合；最后建立基于基因表達式編程（GEP）的智能化診斷模型。
　　結果：
　　1、基于具有Mer受體激酶抑制活性的43個化合物結構和活性

4、建立了可靠性和預測能力較高的QSAR模型（q2=0.599，r2=0.984，rext2=0.728）。模型顯示化合物的疏水性、氫鍵供體和氫鍵受體對活性有重要作用。通過分子對接，確定了一些重要的氨基酸殘基，包括與配體形成氫鍵的GLU595，PRO672，MET674和LYS675，以及和配體之間存在疏水性作用的LEU593，ILE650，LEU671，PRO672，MET674和VAL804。分析了受體中兩個重要的區(qū)域：疏水區(qū)域和溶劑區(qū)

5、域，疏水區(qū)域可以容納疏水性基團，溶劑區(qū)域內(nèi)的基團可以改善抑制劑的物理或藥動學性質(zhì)。分子動力學模擬利用蛋白質(zhì)和小分子的復合物結構，對不同抑制劑結合模式進行了研究，分析了影響小分子與蛋白質(zhì)結合的因素。采用MM-GBSA（molecular mechanics/generalized born surface area）方法對結合自由能進行計算，其計算結果與預測活性值相符。MM-GBSA自由能分解確定了重要的氨基酸殘基，與對接結果相一致。

6、r>　　2、通過統(tǒng)計學和ROC曲線分析，確定了CRP、FIB、CEA、Ca、Mg在非小細胞肺癌患者組和對照組之間有顯著性差異（P<0.05），并且敏感性較高，通過對這5個標志物進行不同的組合，最終建立了兩個GEP模型，其中一個包括所有的5個標志物，另一個不包括Ca和Mg。兩個模型都顯示了較高的預測能力，準確率分別達到了91％（245/270）和89%（240/270）。
　　結論：
　　3D-QSAR、分子對接、分子動力學等