桂枝解郁膠囊的藥學(xué)研究.pdf_第1頁(yè)
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1、目的:優(yōu)化桂枝解郁方合理的提取與精制工藝,建立桂枝解郁膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),考察制劑的穩(wěn)定性,為研制治療抑郁癥的中藥新藥奠定研究基礎(chǔ)。
  方法:本研究以國(guó)家新藥注冊(cè)的技術(shù)要求為指導(dǎo),先采用藥效學(xué)方法篩選桂枝解郁方提取工藝,再用正交設(shè)計(jì)優(yōu)選出最佳提取工藝;在提取工藝的優(yōu)化研究中,以芍藥苷的提取率和總固體得率為指標(biāo),采用正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化其水提的工藝條件;為減少服用量,以芍藥苷的損失率為指標(biāo),考察其水提液的醇沉工藝條件;以耐斯糖、甘草苷、甘草酸

2、的提取率和總固體得率為指標(biāo),采用正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化其醇提的工藝條件;同時(shí),對(duì)用《中國(guó)藥典》方法與實(shí)驗(yàn)優(yōu)化的提取方法進(jìn)行比較,說(shuō)明巴戟天、甘草提取方法的合理性;以揮發(fā)油的提取量為指標(biāo),采用單因素實(shí)驗(yàn)及正交設(shè)計(jì)考察了桂枝揮發(fā)油的提取工藝條件,以保證揮發(fā)油提取完全;采用研磨法,以揮發(fā)油包封率、包合物得率為指標(biāo),采用正交實(shí)驗(yàn)研究桂枝揮發(fā)油最佳包合工藝參數(shù),并以高效液相色譜法測(cè)定包合物中桂皮醛的含量;在成型工藝中,對(duì)提取液濃縮條件、干燥工藝、輔料的選擇

3、、膠囊的填充等進(jìn)行了考察。
  為了控制產(chǎn)品的質(zhì)量,采用薄層色譜法對(duì)制劑中的桂枝、白芍、巴戟天、甘草進(jìn)行了鑒別,并建立了HPLC法對(duì)其中的主藥桂枝中的桂皮醛、白芍中芍藥苷進(jìn)行定量分析。
  在穩(wěn)定性的試驗(yàn)研究中,開(kāi)展了加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。制劑的初步穩(wěn)定性試驗(yàn),模擬市售包裝的三批樣品,在溫度40℃±1℃、相對(duì)濕度75%±10%的條件下放置,在規(guī)定的時(shí)間取樣,按照考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)采用在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,供試

4、品3批,市售包裝,在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月,在規(guī)定的時(shí)間取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。
  結(jié)果:用藥效學(xué)方法篩選桂枝解郁方提取工藝的實(shí)驗(yàn)中,工藝4組,即巴戟天和甘草采用乙醇提取、其余藥材用水提取,所制提取液對(duì)“行為絕望”動(dòng)物模型的抗抑郁作用顯著,在小鼠懸尾與小鼠強(qiáng)迫游泳兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中均能顯著減少小鼠不動(dòng)時(shí)間。實(shí)驗(yàn)研究表明,桂枝解郁方采用適當(dāng)?shù)奶崛」に囂幚砗?,保持了原藥方的藥效,?shí)驗(yàn)為提取工

5、藝的研究奠定了基礎(chǔ);本實(shí)驗(yàn)優(yōu)化的提取與精制工藝為水提醇沉法,即白芍等藥加10倍量的水,提取2次,每次1.5h,合并提取液,濾過(guò),濾液濃縮成1.10(26℃)的清膏,用60%濃度的乙醇進(jìn)行醇沉除雜。對(duì)巴戟天和甘草采用醇提工藝,優(yōu)化的提取工藝條件為,加藥材量12倍體積的30%乙醇,提取3次,每次1.5h。以耐斯糖、甘草苷、甘草酸的提取率為指標(biāo),實(shí)驗(yàn)確定的提取工藝條件與《中國(guó)藥典》的提取方法相比較,優(yōu)化的提取工藝較藥典方法提取率高。通過(guò)正交試

6、驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化的桂枝揮發(fā)油的提取工藝為A1B3D3,即水體積與藥材量為6:1、提取時(shí)間為5h、浸泡時(shí)間為2h,優(yōu)化出的提取工藝穩(wěn)定可靠;實(shí)驗(yàn)確定的研磨法制備揮發(fā)油包合物的工藝為:β-CD與加水量為10∶4,包合時(shí)間為0.5h,此工藝對(duì)揮發(fā)油的包封率高、包合物得率高。本實(shí)驗(yàn)確定的濃縮工藝參數(shù)控制為:溫度55℃~65℃,真空度-0.09Mpa~-0.10Mpa,工藝參數(shù)合理,有效成分轉(zhuǎn)移率高、受熱破壞??;根據(jù)現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)條件,本實(shí)驗(yàn)采用減壓干燥,減

7、壓干燥工藝參數(shù)控制為:溫度65℃~70℃,真空度-0.08Mpa~-0.09Mpa,測(cè)定干燥前后樣品中各指標(biāo)成分損失少(均損失小于12.0%);經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究,加入浸膏粉量1%的硬脂酸鎂、選用0號(hào)膠囊即可滿足膠囊的填充與臨床服用劑量的要求。
  質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中,所有鑒別方法,均以陰性對(duì)照和相應(yīng)的對(duì)照品或?qū)φ账幉倪M(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果專屬性強(qiáng),斑點(diǎn)分離清晰,重現(xiàn)性好,可用于本品定性鑒別。含量測(cè)定方法中,桂皮醛在0.04319μg~0.8639μ

8、g范圍內(nèi),進(jìn)樣量與峰面積呈良好線性關(guān)系(r=1.0000),樣品加樣平均回收率為99.05%,RSD是2.79%;芍藥苷在0.0566μg~1.7μg范圍內(nèi),進(jìn)樣量與峰面積呈良好線性關(guān)系,r=0.9998,樣品加樣平均回收率為97.75%,RSD是2.39%。
  穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn)表明,本品所測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的范圍內(nèi),表明樣品性質(zhì)穩(wěn)定,預(yù)測(cè)其保存期相當(dāng)于室溫存放二年。
  結(jié)論:桂枝解郁膠囊的提取與精制工藝設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)

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