貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌療效預測研究.pdf

1、目的:
　　回顧性分析我科晚期轉移性結直腸癌一線接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療患者的相關臨床病理特點及生存情況,針對肝轉移患者應用超聲造影技術獲得血流動力學的相關參數(shù)( PE、WiAUC、RT、mTTL、WiR、WiPI),檢測患者血清VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α、Neuropilin1(NRP1)的濃度,探討上述超聲造影參數(shù),細胞因子的相互關系及其與轉移性結直腸癌相關臨床病理特點、療效的關系,以期尋找預測

2、轉移性結直腸癌患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療療效的影像學和生物學指標。
　　方法:
　　回顧2011年12月至2013年12月在我科接受一線含有貝伐珠單抗的結直腸癌患者,對其臨床病理特點、治療情況及生存進行分析。其中針對肝轉移患者選取肝臟病灶進行超聲造影動態(tài)監(jiān)測,在患者接受治療前后用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測相關細胞因子濃度。統(tǒng)計分析超聲造影參數(shù),血清細胞因子濃度與臨床病理特征之間的相互關系。針對肝轉移患者,比較治療前后超聲造影參數(shù)

3、的變化情況,比較有效組與無效組超聲造影參數(shù)的差異,分析其與各細胞因子之間的相互關系,及其參數(shù)的變化與患者預后的關系。將患者治療前后血清細胞因子水平進行比較,并對有效亞組及無效亞組的各細胞因子的濃度進行比較,分析細胞因子之間的相互關系,及其水平和濃度變化與患者預后的關系。
　　結果:
　　1、截至2013年12月30日,入選86例患者,67例(77.9％)患者出現(xiàn)疾病進展,9例(10.5%)患者死亡,一線治療后,PD患者23例

4、(26.7%),SD患者30例(34.8%),PR患者33例(38.4%),ORR為38.4%,DCR為73.3%。其中貝伐聯(lián)合化療組36例患者中6例(16.7%)獲得PD,8例(22.2%)獲得SD,22例(61.1%)獲得PR;單純化療組50例患者13例(26.0%)獲得PR,21例(42.0%)獲得SD,16例(32%)獲得PD。結果顯示,貝伐組患者有效率較單純化療組高,(P=0.005)。中位無進展生存期(mPFS)為6.08個

5、月,中位生存期(mOS)未達到。
　　2、86例患者中貝伐聯(lián)合化療組36例,mPFS為10.19個月,單化療組50例,中位PFS為6.25個月,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005)。是否應用貝伐珠單抗是影響PFS的獨立預后因素(P=0.031)。
　　3、36例患者治療前后個時間點超聲參數(shù)進行對比。RT值治療后較治療前升高(P<0.01)。其余參數(shù)前后變化無統(tǒng)計學意義。療效亞組分析提示:基線 RT值,有效亞組為10.78±3.

6、06,無效亞組為15.71±1.85,提示治療前RT值水平與貝伐治療療效相關(P<0.01)。RT值動態(tài)觀察提示,有效組RT值呈上升趨勢,無效組為一過性下降。生存分析提示,治療前后RT值的變化趨勢與mPFS相關(P<0.01),RT上升組mPFS(8.16m)明顯優(yōu)于下降組(3.55m)。
　　4、36例患者接受一線含貝伐珠單抗聯(lián)合化療患者治療前血清 VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α、NRP1濃度為正態(tài)分布

7、,濃度分別為96.45±19.29 ng/l、223.27±49.2 ng/l、35.94±10.84 ng/ml、48.92±12.23 ng/l及6.62±1.95 ng/l,治療后血清VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α、NRP1濃度為正態(tài)分布,濃度分別為87.23±26.50 ng/l、244.04±51.04 ng/l、45.85±11.32 ng/ml、34.73±8.09 ng/l及7.22±1.82

8、ng/l。VEGF-A121,HIF-2α、IL-8治療前后均呈下降趨勢,具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
　　5、根據(jù)患者接受貝伐聯(lián)合化療治療后療效評價分為無效組(PD+SD)及有效組(CR+PR)兩個亞組,比較兩亞組在接受治療前和治療6周后的患者血清細胞因子濃度變化,結果提示:治療前血清NRP1濃度,在有效亞組中濃度為7.33±1.70ng/l,無效亞組為4.93±0.83ng/l,提示血清 NRP1的濃度可能與貝伐治療療效相

9、關(P=0.003)。治療前兩亞組間的血清VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α濃度無明顯差異。
　　6、分析治療前后各細胞因子濃度與貝伐聯(lián)合化療療效的關系。有效組VEGF-A121濃度治療前后無變化,而無效組VEGF-A121濃度明顯下降(P<0.01)。有效組sTRAIL濃度治療后較治療前明顯升高(P=0.029)。有效組NPR1濃度治療前后無變化,而無效組NRP濃度明顯升高(P=0.0004)。IL-8、H

10、IF-2α濃度在治療后均下降,與療效無關。
　　7、分析治療前后各細胞因子濃度及變化趨勢與遠期治療療效的分析。將NPR1分為高組和低組,兩組PFS無差別(P=0.099)。根據(jù)治療前細胞因子的濃度變化趨勢,將 NRP1、sTRAIL、VEGF-A121,分別上升組和下降組,進行生存分析。結果提示:NRP1下降組預后好于上升組(8.59m vs4.39m P=0.021),sTRAIL上升組預后好于下降組(7.45m vs2.64m

11、 P=0.001)。
　　8、綜合超聲造影參數(shù),細胞因子進行多因素生存分析,選擇RT變化、NRP1、sTRAIL濃度變化趨勢等因素進行COX回歸分析。結果顯示,在全部36例接受含貝伐珠單抗治療的mCRC患者中,RT水平變化、sTRAIL濃度變化趨勢是PFS的獨立預后因素。采用Pearson檢驗RT值水平與NRP1濃度相關性,兩者呈負相關(P<0.01)。
　　結論:
　　1、與單純化療相比,晚期轉移性結直腸癌患者一線應

12、用貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠提高客觀有效率,延長無進展生存期;
　　2、應用超聲造影技術檢測肝臟病灶獲得相關超聲參數(shù),治療前 RT值水平與貝伐治療近期療效相關,治療前后RT值的變化趨勢與遠期療效相關;
　　3、基線血清NRP1的濃度可能與貝伐治療療效相關(P=0.003);
　　4、治療前后細胞因子的濃度變化趨勢與遠期療效相關:NRP1下降組預后好于上升組,sTRAIL上升組預后好于下降組;
　　5、多因素生存分析提