結(jié)直腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展

1、,,,結(jié)直腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展,大腸癌：經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家 常見的惡性腫瘤,北美 、西歐、北歐、新西蘭 大腸癌均居惡性腫瘤發(fā)病率，死亡率第二位. 發(fā)病率達(dá) 20-50/10萬(wàn). 約每年出生25個(gè)嬰兒中，今后可能會(huì)發(fā)病.,發(fā)病數(shù)進(jìn)展情況（萬(wàn)）,美國(guó) 1974年 9.9

2、 1984年 13.0 10年增加 31.3% 法國(guó) 每5年發(fā)病數(shù)增加 10%. 日本 1947-1978年死亡數(shù)增加 1.53倍.,我國(guó)大腸癌 發(fā)病率占惡性腫瘤第4 - 6位. 經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)呈上升趨勢(shì),城市多于農(nóng)村. “大城市多于小城市” 其中：

3、 直腸癌 占 56-70% 乙狀結(jié)腸癌 -- 12-14% 降結(jié)腸癌 -- 3-4 % 脾曲 -- 0.6-3 %

4、 橫結(jié)腸癌 -- 3 % 肝曲 -- 0.7-2.7% 確診時(shí)約 50% 已屬晚期.,我國(guó)上海： 據(jù)1963年統(tǒng)計(jì)：大腸癌死亡率低于胃，肝，肺

5、，食管等癌居第 5-6 位. 發(fā)病率80年代比60年代增加 3 倍,90年代發(fā)病率呈迅速↑.,,臨床各期大腸5年生存率,TＮM AJCC Dukes 5 Y(%) Ⅰ T1,T2 A1,B1 85-95 N0 M0

6、 Ⅱ T3,T4 B2,B3 60-80 N0,M0 Ⅲ AnyT C 30-60 N1-3,M0

7、 Ⅳ AnyT C ≤ 5 AnyN,M1,,,,影響予后因素,㈠年齡： 1988年 Domergue 報(bào)道大腸癌中80%年齡≤30的病人確診時(shí)病期已為 Duke’s C 或 D.癥狀常不明顯. ㈡病理類型：粘液腺癌易外侵或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移.（≤30歲病例約占46.4%) 病灶≥4cm，全環(huán)狀生長(zhǎng)或腔道狹窄

8、外侵固定，累及周圍脂肪,N 及微血管,微淋巴管癌栓(+).,㈢ 腫瘤部位：結(jié)腸癌比直腸癌予 后好. 但直腸下段1/3 Duke’s C期 病人的5年生存率較低. ㈣ 術(shù)前Duke’s B.C期病人 CEA↑異倍體↑予后差.

9、 正倍體——5 年生存率43%. 異倍體——5年生存率19%.,大腸癌治療策略 局部可切除腫瘤 晩 期 (50-70%) (30-50%),術(shù)前輔助治療 手術(shù) 局

10、部晚 轉(zhuǎn)移 （5%） （25%） 治 愈 術(shù)后輔助化療 術(shù)前輔助化療

11、 全身化療 (45%） 或局部放療

12、 復(fù) 發(fā) 手 術(shù) 進(jìn) 展

13、 術(shù)后輔助化療 二線化療 復(fù) 發(fā) 二線化療,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,大腸癌單純手術(shù)治療——5年生存率 徘徊在50%左右，尤其是直腸癌局部復(fù)發(fā)率高,需強(qiáng)調(diào)綜合治療,局部放療為研究熱點(diǎn).術(shù)前放療 (1)凡腫瘤侵犯直腸旁及前(組織)，腹腔淋巴結(jié)，膀胱，尿道，恥骨N支等. （2)可使腫瘤縮小,侵潤(rùn)減輕提高切除率. Stevens(1976);Dilepich(1978); 上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院報(bào)道(1988）: “均提示術(shù)前放療

15、可提高切除率25%” Mendehuil(1983)報(bào)道術(shù)前放療可使盆腔L.N.M率降低50%.,Mohiuddin(1984)隨訪研究：,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率（%） 單純手術(shù)組 57 術(shù)前放療組 24 上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院隨訪研究： Duke’s A(%) 遠(yuǎn)處M率(%)

16、 5年生(%) 手術(shù)組 22.1 20.3 41 術(shù)前放 36.8 5.2 71,,,術(shù)后放療—減少局部復(fù)發(fā),提高生存率.,Gunderson(1987)對(duì)術(shù)后放療復(fù)發(fā)率的研究： 組 別 復(fù)發(fā)率（%）

17、 Duke’s C 單純手術(shù) 45-65 術(shù)后放療 9-10 Duke’s B LN(-) 單純手術(shù) 25-30

18、 術(shù)后放療 5-6,,,,Hoskins(1989)術(shù)后放療5年生存率%研究,分 組 5年生存率% Duke’s B 單純手術(shù) 44 術(shù)前放療 76

19、 Duke’s C 單純手術(shù) 23 術(shù)前放療程 52,,,,Tepper報(bào)道術(shù)后放療5年生存率研究結(jié)果,分 期 單純手術(shù) 術(shù)后放療(%）

20、 Duke’s B2 47 76 Duke’s B3 27 69 DuKe’s C1 25 69 Duke’

21、s C2 27 34 Duke’s C3 0 13,,,,術(shù)前放療+手術(shù)+術(shù)后放療 （三明治式方案）,(1)術(shù)前1次5Gy放療+手術(shù)+術(shù)后放療45Gy/5周.（術(shù)后病期系Duke’s A.不再放療) (2)術(shù)前5Gy/5次+手術(shù)+術(shù)后放療45Gy/5周.

22、Mohiuddin(1985)報(bào)道 Duke’s C 患者經(jīng)三明式治療,5年生存率可達(dá) 78%.對(duì)Duke’s B 病人未見改善.,晚期大腸癌化學(xué)治療,轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療評(píng)價(jià) 與最佳支持治療相比有望延長(zhǎng)生存約6月. 可能會(huì)提高生活質(zhì)量，宜盡早治療會(huì)有益.,結(jié)直腸癌單藥化療的效果（Moertel,1976）,藥 物 例 數(shù) 客觀有效率 % 5FU 359

23、 17FUDR IVB 14722MMC 6912BCNU 75 9CCNU 6910Chlorozotocin 66 8Me-CCNU 3818FT-207 3614ICRF-159 25

24、 12Triaznate 2917,,,,5FU各種用法治療結(jié)直腸癌的結(jié)果,用 法 例數(shù) 客觀有效率(%） IV. SLD 1355 19 IV. SLD +QW 13439 IV. QW 19721 Modified SLD 22730 8-24h infusion 10617

25、 Oral 8819 Total210721,,,,,結(jié)直腸癌聯(lián)合化療的結(jié)果,方 案 例 數(shù) 客觀有效率% 5FU, MMC 136 185FU, Me-CCNU 133 165FU, Me-CCNU, VCR 137 275F

26、U, Me-CCNU, DTIC 101 155FU, DDP 138 19,,,,5FU類藥治療結(jié)直腸癌的結(jié)果,藥物 例 數(shù) 客觀有效率（%）5FU 2301 21FT-207 8411UFT --27HCFU 3043Furtulon

27、 76 9.2FUDR --14,,,,5FU治療的重大發(fā)展：生化調(diào)節(jié),生化代謝調(diào)節(jié)：以靶細(xì)胞內(nèi)正常代謝物（如葉酸）使細(xì)胞毒性藥物（如5FU）的代謝發(fā)生明顯變化，并影響兩者組合的作用.聯(lián)合化療：在靶細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞毒性藥物之間相互協(xié)同或毒性救援，沒(méi)有出現(xiàn)影響組合作用的明顯的代謝變化.,IVLV/5FU vs 5FU:meta分析（JCO 1992.10:896-903）,例數(shù)：1381例來(lái)源：9項(xiàng)

28、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) （GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto, City of Hope, RPCI,Bologna）結(jié)果： OR M.S.(m) IVLV/5FU 23%(181/803) 11.5 5FU alone 11%(64/578) 11.0,結(jié)直腸癌：LV生化調(diào)節(jié),Meta分析：療效提

29、高1倍，生存無(wú)改善.晚期腸癌或術(shù)后輔助治療均可使用.最佳方案（LV/5FU）未定.NCCTG/Mayo方案美國(guó)最常用，可作比較.De Gramont(雙周）方案歐洲廣泛使用.,Mayo (NCCTG) regimen(據(jù)Poon等，1989),Leucovorin20mg/m2IV Bolus5FU425mg/m2Qd ? 5（每4-5周重復(fù)）,,De Gramont regimen（據(jù)De Gramon

30、t等，1995）,Leucovorin 200mg/m2 IV over 2h5FU 400mg/m2 IV bolus5FU 600mg/m2 IV infusion(22h) d1-d2,每2周重復(fù),,,5FU 400mg/m2 IV bolus,Leucovorin 400mg/m2 2h,,,5FU CI2.4g-3.6g/m2/48hGERC

31、OD試驗(yàn)：簡(jiǎn)化每月2次,2,0,48h,De Gramont方案與Mayo方案比較（III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)）,項(xiàng) 目 LV5FU2NCCTG/MAYO P值例 數(shù) 217 216 -- 有效率（%） 32.6 14.4 0.0004 中數(shù)PFS（周） 27.6 22.0 0.0012中數(shù)OS（周） 62.0 56.8 0.067

32、30-40毒性（%） 11.1 23.8 0.0004主要毒性 手足征口炎、腹瀉 --,,,,長(zhǎng)期持續(xù)靜脈灌注（PVI）5Fu,5Fu為時(shí)間依賴性藥物，小劑量長(zhǎng)期持續(xù)灌注（Protractive Venous Infusion)PVI毒性低,可用至很高劑量.Lokich(1989)報(bào)告用300mg/m2/日，可連用6—8周,有效率30%.Meta分析：1219例腸癌隨機(jī)比較PVI5Fu（300mg/

33、m2/日×3-5W）與IVB5Fu（400-600mg/m2/日×3-5W ）, 有效率:分別為22%（3%，19%）：14%（2%，12%）. 中數(shù)緩解: 7.1:6.7月, 毒性: 3/4G, 血液 4%:31%, 手足征為 34%:13%.,治療結(jié)直腸癌的新藥,葉酸類的胸苷酸合成酶抑制劑 （Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331)口服氟嘧啶類藥（UFT+LV，S-1，Capec

34、itabine, BOF-A2,Eniluracil+5FU)草酸鉑（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓樸異構(gòu)酶I抑制劑：CPT-11（Irinotecan, Campto),葉酸類胸苷酸合成酶抑制劑,特點(diǎn): 1.不需要代謝活化. 2.不易迅速分解. 3.不能插入核酸（RNA，DNA）中. 4.競(jìng)爭(zhēng)物（5, 10-CH2FH4）為維生素,無(wú)蓄積毒. 5.直接抑制靶酶.,葉酸類胸苷酸合成酶抑制劑,R

35、altitrexed (Tomudex, ZD 1694).MTA (LY 231514多靶抗葉酸).Nolatrexed (Thymitaq, AG 337). ZD 9331.,Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694),Ⅰ期毒性：BM↓、肝功異常、乏力，推薦3mg/m2 ，每3周1次.Ⅱ期：172例中有效26%，其中CR 4例.Ⅲ期：與FU/FA療效相近 (19.3%:16.7%).與放射、化療

36、藥協(xié)同： 提高5FU峰濃度，AVC (先R.后F). 與CPT-11有序貫協(xié)同作用, 亦可與Oxal合用 增加直腸癌對(duì)放射敏感性.,Nolatrexed (Thymitaq, AG-337),親脂性, 可被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞.5天灌注毒性與5FU相似.對(duì)結(jié)腸癌的療效不高(僅個(gè)別達(dá) - PR),5F與Raltitrexed無(wú)交叉抗藥.,LY231514 （MTA）,除抑制TMPS外，可抑制DHFR（二氫葉酸還原酶）和G

37、ARFT（糖胺粒核糖核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶）Ⅰ期推薦劑量：600mg/m210分鐘注射，每3周一次，毒性為口炎、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高。Ⅱ期：39例中CR 1，PR 5，SD 18， 有效16%,ZD 9331,Ⅰ期：主要毒性為骨髓抑制和短暫肝功能異常與CPT-11（180mg/m2）合用時(shí)，推薦用90mg/m2i.v.30分鐘，每2周1次.二線治療16例腸癌，14例SD.用于治療胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.,新型口服氟嘧啶類藥,優(yōu)福

38、啶（UFT）+LVS-1希羅達(dá)（Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-A2)Eniluracil(776C85),UFT+LV,UFT FT207 / Uridin = ¼.UFT+LV:連續(xù)性雙重生化調(diào)節(jié).LV-穩(wěn)定三重復(fù)合物（FdUMP,TMPS,CH2FH4).Uridin-抑制DPD，阻止5FU降解.I期： 口服28天，每35天重復(fù).限量毒性：腹瀉.II期：UFT300

39、-350mg/m2/d，LV 150mg/d（分5次）， 有效42.2%(45例中CR1例,PR18例).III期:正在與 iv 5FU/LV比較及用于輔助化療.,S-1,FT207/CDHP/OXO = 1：0.4：1（克分子體積）CDHP抑制DPD酶比Uridin強(qiáng)200倍.OXD（乳清酸鉀）選擇性抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻止胃腸道組織5FU磷酸化.I期MTD為45mg/m2，Bid共4周.毒性：腹瀉I

40、I期：8例乳癌有效率42%， 腸癌（62例）有效35.5%.,Emitefur（BOF-A2，依米替氟）,EM-FU/CNDP=1：1（克分子濃度）EM-FU為5FU的隱蔽形式，體內(nèi)相對(duì)抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶強(qiáng)2000倍，且對(duì)5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用.I期： 100-400mg/m2/d，每4周一療程（用2周） 毒性：食欲不振、腹瀉、BM↓、惡心、嘔吐.II期： NSCLC 6

41、2例，有效18%，胰腺癌34例，有效 20.6%.,Eniluracil ( 776C85 ),為DPD的潛在不可逆滅活劑（使內(nèi)源DPD 99%滅活）與5FU同服，令5FU生物利用度和半衰期增加，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)令5FU治療指數(shù)提高3-6倍.I期：10-40mg/d對(duì)DPD產(chǎn)生最大滅活. 毒性：乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、口炎.II期：5FU 1mg/m2, Eniluracil 10mg/m2,每日服 2

42、次，共28天，每5周一療程， 45例腸癌有效24%，對(duì)前列腺癌也有效.,Xeloda:結(jié)直腸癌II期臨床試驗(yàn),觀察項(xiàng)目 持續(xù)療法 間歇療法 + Leucovorin (n=39) (n=34) (n=35)客觀有效率（%） 21 24 23（95%可信區(qū)間） 9-36 11-41 10-40 CR（%）

43、 5 3 6 *PR（%） 15 21 17 SD（%） 51 62 63 PD（%） 21 9 9 TTP（m) 4.2 7.5 5.4 (95% CI) 2.8-7.0 4.0-9

44、.0 2.9-5.7 *為確認(rèn)后的療效,,,希羅達(dá)? ：腫瘤有效率,,希羅達(dá),®,,(n=603),,5,-,FU/LV,(n=604),,,,PR + CR (%),,,25.7,,,16.7,,,p<0.0002,,,,,,,,,,,病情穩(wěn)定 (%),,47.8,,52.2,,,IRC*,,PR + CR (%),,,22.4,,,,,,p<0.0001,,病情穩(wěn)定 (%),,52.9,,57.6

45、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*IRC =獨(dú)立審查委員會(huì),Integrated CRC,研究者,13.2,希羅達(dá)? ：總生存率,Integrated CRC,希羅達(dá) (n=603)5-FU/LV (n=604),中位生存期 (CI)希羅達(dá)®: 13.1 (12.0–14.1)5-FU/LV: 13.1 (11.9–14.2),13.1,13.1,051015202530,時(shí)間 (月),估計(jì)可能

46、性,1.00.80.60.40.20,Irinotecan (CPT-11,Campto.開普拓),喜樹堿半合成衍生物，水溶性，抑制跖樸異構(gòu)酶Ⅰ，體內(nèi)活化成代謝物SN38，活性為喜樹堿的10倍.Ⅰ期臨床，推薦劑量350mg/m2，每3周1次，限量毒性為：粒細(xì)胞減少，延遲性腹瀉，后者可用易蒙仃（Loperamide 2mg Q2h）控制.Ⅱ期臨床（7項(xiàng)研究）對(duì)腸癌療效，一線：18.8% (15-32%)，二線17.7% (1

47、7-27%).與支持療法(BSC)比, 一年生存率36.2%:13.8% 與5FU比較，中數(shù)TTP(6.5:5.1月), MS(8.9:7.4月).,CPT-11、5FU/LY VS 5FU/LY VS CPT-11（Saltz et al, ASCO 1999# 898）,,,,草酸鉑(Oxaliplatin, Eloxatin, 奧沙利鉑),雙氨環(huán)已鉑的復(fù)合物(第三代鉑化合物)與DDP比較: 水溶性高，抗瘤譜廣，

48、腎毒，BM抑制較輕,神經(jīng)毒較明顯.實(shí)驗(yàn)研究：對(duì)DDP耐藥的腸癌細(xì)胞株有效.Ⅰ期：推薦劑量130-135mg/m2每3周，外周神經(jīng)毒為蓄積性.單藥對(duì)腸癌療效10% (二線) 與FU/LY合用：28%(0-53%).時(shí)辰給藥Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)療效為53%,(對(duì)照組)僅32%.,草酸鉑聯(lián)合化療的其他經(jīng)驗(yàn),與Raltitrexed治廖FU/LV抗藥的腸癌，有效率16%. 與UFT+LV治晚期腸癌有效

49、率為35%. 與L-OHP 合用（XELOX），正探索不同劑量方案. 正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者聯(lián)合應(yīng)用的合適劑量方案、療效和毒性.,Eloxatin and Irinotecan in ACC,毒性不會(huì)重迭.胸苷酸合成酶非依賴性治療.臨床前研究：兩者有協(xié)同作用.先用E后用 I 是最好的安排.已有多項(xiàng)臨床Ⅰ/Ⅱ期研究作為第二線方案，療效從25%—42%.,FO

50、LFOX→FOLFIRI VS FOLFIRI→FOLFOX法國(guó)Ⅲ期最后結(jié)果(Tournigand等，ASCO 2001# 494)Oxaliplatin (100mg/m2)or CPT-11(180mg/m2+de Gramond),,,,N9741：Oxal or CPT-11+5Fu/LY or Oxal+CPT-11 in ACC(Goldberg 等， ASCO 2002， #511),Oxal(Wasse

51、rman): 6個(gè)協(xié)作組(Mayo clinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共795例晚期結(jié)直腸癌(ACC)入組，隨機(jī)分： IFL(Saltz方案)： CPT-11 125mg+LV20mg/5Fu 500 mg d1.8.15.22 Q6w FOLFOx4(de Gramont)： Oxal 85mg d1+LV 200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg

52、 22hCI d1，2. Q2W IR.+Oxal 85mg+CPT-11 200mg d1 Q3W,隨機(jī)(795例),,,,N9741：療效分析（Goldberg等，ASCO 2002#511）,注:療效及生存均以FOLFOX 4較佳,,,,N9741：毒性死亡分析（goldberg等，ASCO 20

53、02#511）,注: 毒性死亡以IFL方案最明顯.,,,,N9741：WHO 3級(jí)以上毒性（ASCO 2002，#511）,注: 總體毒性以FOLFOX4最輕。,,,,小 結(jié)(1),5Fu/LV是晚期腸癌最基本的治療方案, 5Fu為時(shí)間依賴性藥物，長(zhǎng)時(shí)間灌注(PVI)，de Gramont 方案粘膜毒性比Mayo方案輕，療效較好.其它有效新藥包括: Oxaliplatin, CPT-11， ZD-1694 MTA口服UFT/L

54、V，Xeloda等.經(jīng)初步臨床比較，聯(lián)合方案以CPT-11，Oxal與Fu/LV(Mayo，de Gramont)或xeloda合用較有效，但Oxal+Fu/LV(或Xeloda)毒性較輕.,小 結(jié) (2),目前正在測(cè)試有效藥物及聯(lián)合方案在輔助化療上的價(jià)值.進(jìn)一步研究的新藥，尤其是分子靶藥物：環(huán)氧化酶（COX-2）抑制劑epothilones， 金屬蛋白酶抑制marimastat，單克隆抗體（抗HER2/Neu, 抗EGFR，抗