藥學畢業(yè)論文4-(4-甲基苯基)-3,4-二氫-2(1h)-喹啉酮及抗驚厥作用研究

1、<p><b>　　本科畢業(yè)論文</b></p><p><b>　?。?0 屆）</b></p><p>　　4-(4-甲基苯基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮及抗驚厥作用研究</p><p>　　所在學院 </p><p>

2、　　專業(yè)班級 藥學 </p><p>　　學生姓名 學號 </p><p>　　指導教師 職稱 </p><p>　　完成日期 年 月 </p><p><

3、b>　　目 錄</b></p><p><b>　　摘要3</b></p><p>　　Abstract4</p><p><b>　　1 前言5</b></p><p>　　2 實驗儀器與試劑7</p><p><b>　　2.1實

4、驗儀器7</b></p><p><b>　　2.2實驗試劑7</b></p><p>　　3 合成實驗部分7</p><p>　　3.1 實驗步驟8</p><p>　　3.1.2 3-取代苯基-N-苯基-丙烯酰胺衍生物的合成8</p><p>　　3.1.2 4-取代

5、苯基-3，4-二氫-2 (1H)-喹啉衍生物的合成8</p><p>　　4 藥理實驗部分8</p><p><b>　　4.1材料8</b></p><p><b>　　4.2方法8</b></p><p><b>　　5 實驗討論9</b></p>

6、<p><b>　　6 結(jié)論10</b></p><p><b>　　7 注釋10</b></p><p><b>　　參考文獻11</b></p><p>　　致 謝錯誤!未定義書簽。</p><p>　　[摘要]目的：篩選出抗驚厥活性的化合物，尋找到活性好

7、、毒副作用小的新型抗癲癇藥物。方法：本文設(shè)計了以3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮為先導化合物，對其進行化學結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成了4-（4-甲基苯基）-3,4-二氫-2 (1H)-喹啉酮?？拱d癇活性篩選采用最大電休克發(fā)作實驗（MES）。結(jié)果：采用紅外光譜、核磁共振氫譜和質(zhì)譜確定了化學結(jié)構(gòu)。經(jīng)藥理活性篩選發(fā)現(xiàn)4-（4-甲基苯基）-3,4-二氫-2 (1H)-喹啉酮具有抗驚厥作用。結(jié)論：本合成路線簡單，產(chǎn)物易分離。</p><p

8、>　　[關(guān)鍵詞]4-（4-甲基苯基）-3,4-二氫-2 (1H)-喹啉酮；抗癲癇；合成</p><p><b>　　? </b></p><p>　　study of synthsis and the anticonvulsant effect 4-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone </p>

9、<p>　　Abstract:Objective:To screen compounds which have anticonvulsant activity, and to find new antiepileptic drugs which have good activity and low toxicity. Methods:This article is designed to 3,4-dihydro-2(1H)

10、-quinolinone as a leading compound, its chemical structure optimization, synthesis of 4-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2 (1H)-quinolinone. Antiepileptic activity screening test using the maximum electric shock seizure(MES)

11、. Results: The chemical structure of the compound was characterized using</p><p>　　Conclusion:The synthesis route is simple and the separation of outcome is easy.</p><p>　　Key words:4-(4-methylp

12、henyl)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone; Antiepileptic; Synthesis</p><p><b>　　1、前 言</b></p><p>　　癲癇是由多種病因引起腦局部病灶神經(jīng)元突發(fā)性的異常高頻放電, 并向周圍擴散引起的大腦功能短暫失調(diào)的慢性腦部疾病, 具突發(fā)性、反復性的特點。1981年國際抗癲癇聯(lián)盟根據(jù)臨床和腦電

13、圖特點將癲癇發(fā)作分為部分性發(fā)作、全身性發(fā)作、不能分類的癲癇發(fā)作三大類[1]。根據(jù)流行病學資料,癲癇在人群中的發(fā)病率約50～70/(10萬/年)患病率約5‰。按比率計算我國每年約有65～70萬新發(fā)癲癇患者,全國有癲癇患者超過600萬人,因此值得臨床工作者重視[2]。預防癲癇發(fā)作的基本手段為藥物治療, 目標是以單一抗癲癇藥物的最低有效劑量完全控制發(fā)作而無任何不良反應。藥物治療是治療癲癇的首選方法,大約70%的癲癇患者對藥物治療有效。傳統(tǒng)的抗

14、癲癇藥物(指1963年丙戊酸鈉問世以前的抗癲癇藥)有丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲癇酮、乙琥胺[3]。</p><p>　　雖然當前用于臨床的抗癇藥能使80%左右的患者病情得到控制, 70%左右的患者病情得到完全緩解[4], 但是往往僅是對癇性發(fā)作的抑制, 而并不能防止癲癇灶的形成, 不能影響癲癇的自然進程[5]。而且還有一部分患者利用當前抗癇藥尚不能得到有效控制。部分原因可能為用于研發(fā)抗癇藥的動物模

15、型陳舊, 不能篩選出有新的作用機制的抗癇藥[6]。而且多數(shù)抗癲癇藥不良反應較大, 服藥時間較長, 價格昂貴, 給患者帶來了較大的負擔[7]。</p><p>　　多年來,抗癲癇藥物(antiepileptic drugs, 簡稱AEDs)進展不大。傳統(tǒng)的苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等對25%～30%的病人無效,對癥狀性全身性癲癇、肌陣攣性腦病、Lennox?Gastaut綜合征尚無有效的治療藥物,加之傳統(tǒng)的AED

16、s具有全身性毒性作用、致癇作用、致畸風險等與劑量呈正相關(guān)的不良反應,使很多病人對治療失去了信心,甚至自行停藥,導致癲癇早期治療失敗[8]。近10年來, 經(jīng)過藥學研究者多年的積極探索,終于迎來了新的AEDs上市的高潮，如以下十種在臨床上應用的新藥：拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、托吡酯(topiramate，TPM)、奧卡西平( oxcarbazepine，OXC)、唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)、非爾氨酯(felb

17、amate，F(xiàn)BM)、加巴噴丁( gabapentin，GBP)、氨己烯酸( vigabatrin，VGB)、噻加賓(tiagabine，TGB)、氟桂嗪(flunarizine)、磷苯妥英(fosphenytoin)[9]。</p><p>　　盡管對癲癇進行了持續(xù)深入的研究，我們對癲癇病的發(fā)病原理依然所知甚少，而且目前所使用的藥物對發(fā)展性部分性癲癇的病人只有50%的有效率[10]，對發(fā)展性大發(fā)作病人的有效率也

18、只有60%～70%[11]。長期服用現(xiàn)有的抗癲癇藥物會產(chǎn)生多種毒副作用，累及神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)等多方面[12]。因此，積極開展抗癲癇新藥的研制，尋找長期服用卻不出現(xiàn)嚴重毒副反應，并對大腦運動功能具有高度選擇性作用的廣譜有效抗癲癇藥物，具有重要意義。</p><p>　　發(fā)現(xiàn)新型抗癲癇藥物常通過對現(xiàn)有的抗癲癇藥物進行結(jié)構(gòu)改造，以改進其藥效學特性，提高其耐受性和療效[13]?？拱d癇藥物藥效學機理主

19、要與提高GABA 能、降低谷氨酸能神經(jīng)傳遞、抑制電壓門控離子通道和細胞內(nèi)信號傳導通路改變有關(guān)。新型抗癲癇藥物的研究主要針對上述靶向蛋白，主要有以下三種技術(shù)方法[14,15]：第一種，對現(xiàn)有抗癲癇藥物進行化學結(jié)構(gòu)改造，尋找有效而不良反應更小的目標化合物；第二種，立足于體內(nèi)和體外癲癇試驗模型，通過對具有抗驚厥特點的眾多化學物質(zhì)的初步篩選，這種技術(shù)能夠偶然發(fā)現(xiàn)在急性和慢性癲癇模型中具有抗抽搐作用的化合物；第三種，根據(jù)癲癇發(fā)作背后大腦的病理生理

20、過程研究，從而發(fā)現(xiàn)新的具有獨特作用的抗癲癇藥物。一些化合物能夠選擇性抑制大腦中興奮性氨基酸神經(jīng)傳遞和/或加強抑制神經(jīng)傳遞，可能成為潛在有效的抗癲癇藥物。比如，加巴噴丁等藥物的結(jié)構(gòu)類似氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)；而更多的藥物結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)（受體、酶等）的靶向分子結(jié)構(gòu)一樣，普瑞巴林和加巴噴丁結(jié)構(gòu)與GABA 相似。</p><p>　　當前國外大制藥公司特別重視新抗癲癇藥的開發(fā)，已有多種藥物進入臨床階段。包括：</p

21、><p>　　Rufinamide Remacemide</p><p>　　(完成Ⅲ期臨床) （進行Ⅲ期臨床中）</p><p>　　Retigabine Val

22、rocemide</p><p>　　(進行Ⅱ期臨床中) (進行Ⅱ期臨床中)</p><p>　　這些新的抗癲癇藥物應用于臨床，為治療癲癇病提供了更好的藥物，也為我們研究開發(fā)新的抗癲癇藥物提供了有益的借鑒。隨著我國的藥品管理法的實施及加入世貿(mào)以后，自行開發(fā)新藥工作更為迫切。藥物化學教研室多年來致力于抗癲癇新藥物的研究，在抗癲癇

23、新藥物的合成及活性研究方面取得了一些的成果，并積累了一定的經(jīng)驗。喹啉酮類的衍生物具有多種活性，如抗癌作用[16]，抗瘧疾作用[17]，抗血小板聚集作用[18]，抗?jié)冏饔肹19]，強心作用[20-22]抗抑郁作用[23]，抗骨質(zhì)疏松作用[24]等等，但是還沒有抗驚厥作用方面的國內(nèi)外文獻報道。</p><p>　　在尋找抗癲癇先導化合物時發(fā)現(xiàn)3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮（Ⅰ）具有抗驚厥作用，但作用較弱。因此我們

24、以3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮為先導化合物對其化學結(jié)構(gòu)優(yōu)化。</p><p><b>　　先導化合物</b></p><p>　　對此化合物進行合成，篩選抗驚厥活性，尋找到活性好，毒副作用低的化合物。</p><p>　　抗癲癇藥理實驗采用國際上公認的美國國立衛(wèi)生院公布的抗癲癇藥開發(fā)程序。首先進行Ⅰ期藥理實驗，對活性較好的化合物再進行Ⅱ期藥

25、理實驗。</p><p>　　本實驗采用最大電休克驚厥實驗法（MES）藥理模型，以評價所合成的目標化合物的抗驚厥活性。</p><p>　　2、實驗儀器與試劑 </p><p><b>　　2、1實驗儀器</b></p><p>　　此外，熔點用毛細管法測定，溫度未經(jīng)校正；紅外光譜用FI-IR730型紅外分光光度計測定，

26、KBr壓片法；核磁共振氫譜用BRUKER AV-300型核磁共振儀，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標；質(zhì)譜儀為API2000型。</p><p><b>　　2、2 實驗試劑</b></p><p>　　4-甲基肉桂酸、氯甲酸甲酯、苯胺、N-甲基嗎啉、多聚磷酸、丙酮、乙醇、無水乙醚、正丁醇、冰乙酸、二氯甲烷、甲醇、無水硫酸鈉等。所用試劑均為分析純或化學純。</p&

27、gt;<p><b>　　3、合成實驗部分</b></p><p><b>　　合成路線如下：</b></p><p>　　Scheme1. 化合物2合成路線</p><p><b>　　3、1實驗步驟：</b></p><p>　　3.1.1 3-甲基苯基-

28、N-苯基-丙烯酰胺衍生物的合成</p><p>　　在250mL三口燒瓶中加入4-甲基肉桂酸5.00g (1 mmol)，二氯甲烷75mL，三乙胺3.00 g (2 mmol)，在冰-鹽浴條件下滴加氯甲酸甲酯3.00 g (2 mmol)，室溫下反應1h。然后慢慢滴加苯胺3.00 g (2mmol)的二氯甲烷15mL，繼續(xù)反應2h，減壓蒸出溶劑，得到黃色固體。在黃色固體中加入丙酮30mL，微熱，冷卻過濾，濾液濃縮

29、后加入95%乙醇，放入冰箱，析出白色固體，過濾，干燥。熔點范圍：89~120℃，產(chǎn)率范圍：76~80%。</p><p>　　3.1.2 4-甲基苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉衍生物的合成</p><p>　　將3-甲基苯基-N-苯基-丙烯酰胺衍生物2.00g和多聚磷酸20g加入100mL圓底燒瓶中，在120℃條件下反應30 min。攪拌下將混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取(1

30、25 × 3 ml)。合并二氯甲烷層，用無水MgSO4干燥，過夜。過濾，濾液濃縮得黃色粗品，將粗品用無水乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)率約為78%。</p><p><b>　　4、藥理實驗部分</b></p><p><b>　　4.1 材料</b></p><p>　　選用體重18-25克的昆明小白鼠，雌雄各半，由浙江海洋學

31、院醫(yī)學部動物中心提供。小鼠可以自由進食和飲水。實驗溫度為20-25℃。最大電驚厥實驗（MES）所用驚厥儀為成都儀器廠制造的JTC-1型驚厥及痛覺實驗交流刺激器。所合成的樣品均溶于聚乙二醇-400供腹腔注射。 </p><p><b>　　4.2方法</b></p><p>　　抗癲癇藥理實驗采用美國國立衛(wèi)生院公布的抗癲癇藥開發(fā)程序[25-26]，先進行Ⅰ期藥理實驗，對

32、活性較好的化合物再進行Ⅱ期藥理實驗，具有開發(fā)價值的化合物可進行更深入的藥理實驗，為臨床前實驗提供藥理實驗依據(jù)。抗驚厥作用藥理實驗采用2種藥理模型，即最大電休克驚厥實驗法（MES）以評價所合成的目標化合物的抗驚厥活性。</p><p>　　最大電休克發(fā)作實驗：</p><p>　　腹腔給藥0.5h和4h后，用50mA, 60Hz的交流電耳電極通電0.2s，以后肢強直性驚厥為實驗觀察最終指標。

33、無肢體強直為陽性即有活性，有肢體強直為陰性即無活性。對MES具有強大對抗作用的藥物，臨床上對癲癇大發(fā)作有效。給三種劑量后，判斷在哪種劑量下有抗電驚厥作用，越是在低劑量下有抗驚厥作用，該化合物活性就越強。</p><p><b>　　Ｉ期藥理實驗：</b></p><p>　　通過Ｉ期藥理實驗，初步判斷所合成化合物的抗驚厥作用和神經(jīng)毒性反應。選定三個劑量組（30,100

34、和300mg/kg, 每個劑量用2只小鼠），對待測化合物分別做最大電休克發(fā)作實驗（MES）。Ⅰ期藥理實驗見表1。</p><p>　　表 1 腹腔注射抗驚厥I期藥理實驗數(shù)據(jù)</p><p>　?、?Ⅱ</p><p>　　Table 1. Phase I mouse anticonvulsant activity (i.p.)

35、 a</p><p>　　a Maximal electroshock test(number of animals protected / number of animals tested).</p><p><b>　　實驗討論</b></p><p><b>　　5.1 化學部分</b></p><

36、;p>　　肉桂酸，又名β-苯丙烯酸、3-苯基-2-丙烯酸。本實驗以4-甲基肉桂酸為實驗原料，與二氯甲烷、三乙胺在氯甲酸甲酯作用下反應1h后，再與苯胺縮合反應，脫去一分子水生成內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)化合物。</p><p>　　氯甲酸甲酯為無色透明液體，具有刺激性氣味。與乙醇、乙醚混溶，溶于苯和氯仿，微溶于水。用作有機合成中間體，農(nóng)藥工業(yè)用于制取除草劑滅草靈、殺菌劑多菌靈等，也是制藥的原料和催淚性毒劑氯甲酸甲酯是殺菌劑多

37、菌靈、苯菌靈和甲基硫菌靈的中間體。農(nóng)藥原料，以用制取除草劑滅草靈、殺菌劑多菌靈等。也是醫(yī)藥原料，過去曾有人用以制取催淚性毒氣。在本實驗過程中，用于催化合成3-取代苯基-N-苯基-丙烯酰胺衍生物。</p><p>　　多聚磷酸（PPA）是一種無色透明黏稠狀液體，具有腐蝕性，屬二極無機酸性腐蝕物品。皮膚或眼接觸可能引起灼傷。受熱分解產(chǎn)生劇毒的氧化磷煙氣，如果吸入蒸氣或霧，有可能對呼吸道產(chǎn)生刺激和損害作用。在本實驗中，

38、PPA將3-取代苯基-N-苯基-丙烯酰胺衍生物環(huán)合成4-取代苯基-3，4-二氫-2 (1H)-喹啉衍生物。</p><p>　　5.2 藥理實驗部分</p><p>　　藥理實驗結(jié)果見表1，化合物Ⅱ在最大電驚厥實驗，在100mg/kg具有抗驚厥活性，而先導化合物300mg/kg才顯示抗驚厥活性，化合物Ⅱ在100mg/kg劑量下無神經(jīng)毒性。</p><p>　　先導化

39、合物Ⅰ在300 mg/kg劑量下，才顯示一定的抗驚厥活性，而化合物Ⅱ在100 mg/kg劑量下，顯示抗驚厥活性。查閱文獻，苯環(huán)上的取代，不管是鹵素取代（-Cl，-F）還是供電子基團（-CH3，-CH3O）在給藥0.5 h后均顯示不同程度抗驚厥活性，而在給藥4.0 h后均無效。對于戊四唑化學物質(zhì)誘導的驚厥模型，腹腔注射100 mg/kg劑量，抗驚厥活性與最大電驚厥實驗結(jié)果相似，均顯示不同程度的對抗戊四唑引起的驚厥。旋轉(zhuǎn)法測定的神經(jīng)毒性實驗

40、顯示，腹腔注射劑量為100 mg/kg的化合物均不產(chǎn)生毒性反應。</p><p>　　在先導化合物的4位引入取代苯基得到化合物Ⅱ的抗驚厥活性好于先導化合物Ⅰ。原因是：一方面苯基具有較強的疏水效應，疏水效應參數(shù)為1.96（氫為0），引入苯基后增強了化合物的親脂性，透過生物膜的性能增強，與受體間疏水性結(jié)合力增強。另一方面苯基的立體參數(shù)為25.36，引入苯基使整個分子的體積有所增大，苯基易與受體的芳香基團聚集通過范德華

41、引力結(jié)合。范德華力在分子結(jié)合力中雖屬最弱，但因形成這種引力的原子數(shù)量較多，特別是在其它部位通過離子結(jié)合、氫鍵結(jié)合等各種鍵力的協(xié)同下，當藥物凸出基團與受體的凹穴達到相嵌互補時，對穩(wěn)定藥物-受體復合物有著積極的影響。因為大多數(shù)藥物是部分非極化的，非極化基團不管在藥物-受體相互作用的強度方面，還是在保持藥物的適宜脂/水分配系數(shù)方面都是非常重要的，當非極性部分足夠大并有適當?shù)牧Ⅲw構(gòu)型時，則該范德華力就足可以穩(wěn)定一個藥物-受體的復合物。</

42、p><p><b>　　結(jié)論</b></p><p>　　本文以3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮為先導化合物對其化學結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成了4-（4-甲基苯基）-3,4-二氫-2 (1H)-喹啉酮, 采用紅外光譜、核磁共振氫譜和質(zhì)譜確定了化學結(jié)構(gòu)，并用最大電休克發(fā)作實驗的藥理實驗評價其抗驚厥作用。此合成方法簡單，產(chǎn)物易分離。</p><p><b&g

43、t;　　7、注釋</b></p><p>　　從上圖可知，實驗合成的化合物為4-（4-甲基苯基）-3,4-二氫-2 (1H)-喹啉酮。</p><p><b>　　[參考文獻]</b></p><p>　　[1] 金振波,孫文輝.癲癇病藥物治療新進展[J].中國新藥雜志,2005,14(5):544-547</p>&

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