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1、黑龍江迪龍制藥有限公司,配液系統(tǒng)的清潔驗證,1、引言,1、引言,1.1 概述 PYG300-550型配液系統(tǒng)是凍干粉針劑車間2#生產(chǎn)線的配液設(shè)備,位于C級潔凈區(qū)內(nèi)的濃配和稀配間內(nèi)。該系統(tǒng)主要由進(jìn)濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔膜過濾器、分裝罐、管道和控制器組成,物料與濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔膜過濾器、分裝罐、管道內(nèi)表面直接接觸。,1、引言,1.2 驗證目的 通過試驗結(jié)果證明所制定
2、的PYG300-550型配液系統(tǒng)的清潔規(guī)程能夠清除濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔膜過濾器、管道內(nèi)表面上的活性藥物殘留,使設(shè)備的清洗效果達(dá)到潔凈要求,避免產(chǎn)品被殘留物料和微生物污染。,1、引言,1.3 驗證人員及其職責(zé):,,1、引言,1.4 驗證周期:● 每年進(jìn)行一次再驗證?!?出現(xiàn)下列情況之一時,必須進(jìn)行清潔規(guī)程的再驗證: ☆ 增加新產(chǎn)品; ☆ 設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清潔規(guī)程發(fā)生變更; ☆ 清潔/污
3、染設(shè)備保留時間發(fā)生改變; ☆ 清潔劑發(fā)生變更; ☆ 處方發(fā)生變更。1.5 驗證進(jìn)度安排:2013年XX月XX日——2013年XX月XX日,2、清潔驗證前的準(zhǔn)備工作,2.1 驗證所需文件,2、清潔驗證前的準(zhǔn)備工作,2.2 人員培訓(xùn)文件的檢查● 參與PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔驗證的人員均接受了驗證前的培訓(xùn);● 驗證人員已熟練掌握了驗證原理和操作方法。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,3.1 清潔規(guī)程及其編號 PYG
4、300-550型配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(草案) 文件編號SOP-FZ-2310-003.2 清潔匯總● 清潔劑:注射用水、 0.5%氫氧化鈉溶液。 ● 清潔工具:絲光毛巾?!?清潔方式: ☆ 手工清潔; ☆ 在線清潔(CIP); ☆ 離線清潔(COP)。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,3.3 清潔步驟● 更換狀態(tài)標(biāo)識 摘下PYG300-550型配液系統(tǒng)狀態(tài)標(biāo)識卡框中的綠色“正在生產(chǎn)中”卡,填
5、寫并插入黃色“待清潔”狀態(tài)標(biāo)識● 拆卸 ☆ 打開濃配罐、稀配罐的排污閥,排空配液罐; ☆ 擰開快裝卡箍、拆下砂棒過濾器、筒式過濾器和平板式過濾器(另行清潔); ☆ 用專用短管替代上述濾器,擰緊快裝卡箍。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,● 預(yù)洗 ☆ 完全開啟濃配罐頂部的注射用水閥門,用熱水(70~80℃)噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘以上; ☆ 關(guān)閉排污閥,繼續(xù)沖洗濃配罐體內(nèi)表面2分鐘以上; ☆ 啟
6、動濃配罐磁力攪拌器、攪拌清洗3分鐘以上。在攪拌清洗過程中,不斷開啟取樣閥,至少10次; ☆ 啟動1﹟衛(wèi)生泵,將濃配罐內(nèi)的熱水送至稀配罐內(nèi); ☆ 啟動2﹟衛(wèi)生泵,用稀配罐內(nèi)的熱水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上;,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,● 預(yù)洗(續(xù)) ☆ 打開稀配罐的排污閥,排盡稀配罐內(nèi)的清洗水; ☆ 關(guān)閉排污閥,完全開啟稀配罐頂部的注射用水閥門,用熱水(70~80℃)噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分
7、鐘以上; ☆ 啟動稀配罐磁力攪拌器(45轉(zhuǎn)/分),用稀配罐內(nèi)的熱水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上;在攪拌清洗過程中,不斷開啟取樣閥,至少10次; ☆ 打開稀配罐的排污閥,排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,● 清洗 ☆ 開啟濃配罐頂部的注射用水閥門,送熱水(70 ~80℃)約250Kg至濃配罐內(nèi); ☆ 啟動濃配罐磁力攪拌器(45轉(zhuǎn)/分),加入1.5kg氫氧化鈉,攪拌5分鐘以上,
8、補加注射用水至300kg; ☆ 攪拌清洗濃配罐15分鐘后,啟動1﹟衛(wèi)生泵,將濃配罐內(nèi)的0.5%氫氧化鈉溶液送至稀配罐內(nèi); ☆ 啟動2﹟衛(wèi)生泵,用稀配罐內(nèi)的堿液循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道15分鐘以上。 ☆ 打開稀配罐的排污閥,排盡稀配罐內(nèi)的堿液。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,● 沖洗 ☆ 完全開啟濃配罐頂部的注射用水閥門,連續(xù)噴淋沖洗罐體內(nèi)表面,直至排出液的pH值與沖洗水的pH值一致(±0.
9、2); ☆ 關(guān)閉排污閥,繼續(xù)沖洗濃配罐體內(nèi)表面2分鐘以上; ☆ 啟動1﹟衛(wèi)生泵,將水送至稀配罐內(nèi); ☆ 啟動2﹟衛(wèi)生泵,用稀配罐內(nèi)的水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上; ☆ 打開稀配罐的排污閥,排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,● 沖洗(續(xù)) ☆ 關(guān)閉稀配罐排污閥門,啟動磁力攪拌器,完全開啟稀配罐頂部的注射用水閥門,連續(xù)噴淋沖洗3分鐘以上、循環(huán)沖洗3分鐘以上; ☆
10、重復(fù)上述沖洗、循環(huán),直至排出液的pH值與沖洗水水的pH值一致(±0.2); ☆ 打開稀配罐排污閥門,排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,● 最終沖洗 ☆ 關(guān)閉濃配罐、稀配罐閥門,完全開啟濃配罐頂部的的注射用水閥門,噴淋沖洗罐體內(nèi)表面1分鐘。 ☆ 啟動濃配罐磁力攪拌器,攪拌1分鐘以上; ☆ 將濃配罐內(nèi)的最終沖洗水送至濃配罐內(nèi),啟動2﹟衛(wèi)生泵,循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以
11、上; ☆ 打開濃配罐、稀配罐的排污閥,排盡罐內(nèi)存水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,● 滅菌 ☆ 關(guān)閉濃配罐、稀配罐排污閥,打開純蒸汽疏水閥; ☆ 打開濃配罐體頂部的純蒸汽閥門,向罐體通入純蒸汽。待純蒸汽疏水閥噴出汽水混合物時,分別打開濃配罐、稀配罐排污閥,排水(冷凝水)1分鐘以上; ☆ 關(guān)閉濃配罐、稀配罐排污閥,待管道終端溫度達(dá)到121℃后,計時滅菌30分鐘。,4、最難清潔部位的確定,由于藥液在PYG300-55
12、0型配液系統(tǒng)中的濃配罐、稀配罐、分裝罐內(nèi)停留時間最長,加之噴淋球距罐底距離最遠(yuǎn),清洗劑的流速相對較低,我們據(jù)此確定濃配罐、稀配罐內(nèi)表面底部為最難清潔部位。,5、清洗驗證標(biāo)記產(chǎn)品的選擇,● 從活性成分的毒性來講,注射用穿琥寧和注射用炎琥寧的毒性最大?!?從溶解性方面來講,注射用穿琥寧屬于溶解?;谏鲜隼碛?,注射用穿琥寧被確定為清洗驗證的標(biāo)記產(chǎn)品。,6、可接受的殘留限度,6.1 目檢可接受限度:● 最終沖洗水與空白溶劑無顏色差異
13、;● 可見異物符合規(guī)定。,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度● 最低日治療劑量的1/1000 ☆ 計算公式: L1/1000=(MTDa/1000)×(Nb/MDDb)×F÷V 式中:MTDa為清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量; Nb清洗后產(chǎn)品的批量(285Kg); MDDb為清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量; F為安全因子(F=5
14、0%); V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度(續(xù)1)☆ 化學(xué)殘留可接受限度列表,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度(續(xù)2)● 濃度限度10ppm(10mg/kg) ☆ 計算公式: L=10BF/V 式中:L為化學(xué)殘留物可接受限度(mg/ml); 10為化學(xué)殘留可接受限度(10ppm); B為下批產(chǎn)品的
15、最小生產(chǎn)批量(285Kg); F為安全因子(F=50%); V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度(續(xù)3)☆ 化學(xué)殘留可接受限度列表,● 從最低日治療劑量的1/1000和濃度限度10ppm計算可知,穿琥寧在最終沖洗循環(huán)水中的殘留限度不得超過1.43mg/ml。,6、可接受的殘留限度,6.3 最終沖洗水微生物可接受限度: 最終沖洗水微生物≤8CFU/100ml
16、,7、取樣,7.1 取樣點的確認(rèn)● 對于配液系統(tǒng)而言,設(shè)備不便拆卸,也就不可能對“最難清潔部位”進(jìn)行直接擦拭取樣?!?選擇清洗線路相對最下游的排污口(濃配罐、稀配罐)作為取樣點,也能夠體現(xiàn)系統(tǒng)的整體清潔效果。,7、取樣,7.2 取樣方法(淋洗法)● 化學(xué)殘留取樣 ☆ 反復(fù)開關(guān)取樣閥5次以上(含5次),沖洗取樣閥;☆ 用試劑瓶接取水樣,沖洗瓶內(nèi)壁兩次,裝樣200~250ml,加塞密封;☆ 在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、
17、樣品名稱及取樣目的。,7、取樣,● 微生物限度取樣☆ 執(zhí)行先取化學(xué)殘留樣,后取微生物限度樣的原則;☆用75%酒精棉球擦拭取樣閥外表面、滅菌試劑瓶口外表面各二遍;☆ 用滅菌試劑瓶接取水樣,沖洗瓶內(nèi)壁兩次,裝樣200~250ml,密封;☆ 在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣目的?!?在樣品傳遞和儲存期間,應(yīng)避免樣品受熱(>25℃)或過冷(<8℃),并在取樣的當(dāng)日處理完畢。,7、取樣,7.3 取樣方法(淋洗法)
18、的驗證● 淋洗法限度檢查不需做回收率驗證,只需對最終沖洗水直接檢測或稀釋后檢測即可。 如:注射用穿琥寧在最終沖洗水中的殘留限度為1.43mg/ml,則沖洗水樣的峰面積低于該限度值對應(yīng)的峰面積即可?!?淋洗法定量檢查需作回收率驗證,可以將已知量的活性成分(在限度附近)溶液均勻涂抹在配液罐內(nèi)表面,用淋洗溶劑沖洗,回收率應(yīng)不低于95%。,8. 檢驗方法驗證,8.1 專屬性試驗● 試驗方法:精密稱取葡萄糖約7.5mg(與1
19、0mg穿琥寧相對應(yīng)),置100ml量瓶中,加流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻。按穿琥寧含量測定方法,精密量取10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖。● 接受標(biāo)準(zhǔn):輔料(葡萄糖)不干擾穿琥寧的限度檢測。,8. 檢驗方法驗證,8.2 檢測限試驗● 試驗方法:精密稱取約穿琥寧10mg,置100ml容量瓶中,加流動相溶解稀釋至刻度,搖勻,作為母液。分別取母液稀釋成10µg/ml、5µg/ml、1µg/ml、
20、0.2µg/ml、0.04µg/ml的溶液,精密量取10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖?!?接受標(biāo)準(zhǔn):以信噪比為3:1計算檢測限。,8. 檢驗方法驗證,8.3 化學(xué)殘留限度測定 ● 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑劑;以0.05%磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)PH值至2.5±0.05)-甲醇(3:7)為流動相;檢測波長為251nm。理論板數(shù)按脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半脂峰計算
21、不低于3000?!?測定法:精密量取最終沖洗水7.5ml(約相當(dāng)于殘留穿琥寧10mg),置100ml量瓶中,加流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對照品,同法測定。● 接受標(biāo)準(zhǔn):最終沖洗水中殘留穿琥寧的峰面積不得超過對照品的峰面積。,8. 檢驗方法驗證,8.4 樣品溶液穩(wěn)定性試驗● 試驗方法:將最終沖洗水樣室溫放置24小時,每隔2小時測定一次含量,共6次
22、?!?接受標(biāo)準(zhǔn):測定結(jié)果不低于初始值的90%。,9、噴淋球覆蓋驗證,● 操作方法:☆ 取維生素B2(核黃素)50mg,加水5000ml使溶解?!?用潔凈布蘸取維生素B2溶液,均勻涂抹在濃配罐和稀配罐內(nèi)表面,尤其是罐頂封頭部位?!?放置4小時,用熒光燈照射罐體內(nèi)表面,可見明顯黃綠色熒光?!?完全開啟濃配罐、稀配罐頂部的注射用水閥門,用熱水(70~80℃)噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘?!?接受標(biāo)準(zhǔn):在熒光燈照射下,罐體內(nèi)表面無
23、熒光顯現(xiàn)。,10、清潔驗證實施,● 操作方法:☆ 按注射用穿琥寧生產(chǎn)工藝規(guī)程(STP-FZ-1007-00)規(guī)定的處方量(0.2g每9.2萬支處方)連續(xù)進(jìn)行3個批次的配液操作,每天1批?!?灌裝結(jié)束后,放置4小時,再按PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(草案)清潔配液系統(tǒng)?!?按本方案規(guī)定的取樣位置、取樣方法、取樣量,由經(jīng)培訓(xùn)合格的取樣人取樣?!窠邮軜?biāo)準(zhǔn):記錄準(zhǔn)確、完整。,11、清潔有效期的確認(rèn),● 操作方法
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