清潔驗證合格標準的制定

1、452HeraldofMedicineVo124No5May2005藥事管理清潔驗證合格標準的制定陳雯秋(江蘇省無錫市華瑞制藥有限公司，241092)[摘要]清潔驗證中需要對目標污染物設(shè)定合格標準，合格標準的確定應該建立在合理推導的基礎(chǔ)上。推導中使用的參數(shù)因產(chǎn)品而異，對于制劑和原料藥應該使用不同的參數(shù)。常用的參數(shù)有最低日治療劑量(MTDD)、最低中毒劑量(rDLo)、半數(shù)致死量(LD)、NOEL等。此外，制藥企業(yè)還應根據(jù)實際情況采取適宜

2、的安全系數(shù)，以便所推導出的合格標準具有可操作性。[關(guān)鍵詞]清潔驗證；合格標準；安全系數(shù)[中圖分類號]R952；TQ4601[文獻標識碼]在藥品生產(chǎn)的每道工序完成后，對設(shè)備進行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。清潔驗證的目的就是為了保證按既定規(guī)程清潔后設(shè)備中殘留物的量不影響下批產(chǎn)品的療效、質(zhì)量和安全性。造成藥品污染的殘留物很多，清潔驗證中不可能對所有殘留的污染物一一驗證，不同的藥品生產(chǎn)廠關(guān)注的污染物不同。如果企業(yè)生產(chǎn)的是無菌注射用藥

3、品，那么除了關(guān)注藥物活性成分和殘留的清潔劑外，還要關(guān)注微生物的污染問題；如果生產(chǎn)的是原料藥，生產(chǎn)廠家還會關(guān)注反應物的殘留，以及中間產(chǎn)物、過濾介質(zhì)(如活性炭)等的殘留。在所有的污染物中，企業(yè)會根據(jù)實際情況，確定需驗證的目標污染物，如選擇最難溶解的組分、藥物活性最強的組分、分解產(chǎn)物中毒性最強的組分、最難清潔的物質(zhì)等。殘留物的限度應在驗證方案中規(guī)定，并且應有合理的推導過程。在清潔驗證方案中，通常會設(shè)定的合格標準包括以下內(nèi)容：目標污染物在設(shè)備表

4、面的殘留限度，微生物和內(nèi)毒素在設(shè)備表面的殘留限度，上述殘留物在設(shè)備難以清潔部位的殘留上限，水或其他溶劑在設(shè)備表面殘留的上限，最終淋洗水的pH值限度，最終淋洗水的電導率限度，最終淋洗水的TOC上限。筆者在本文中將主要討論目標污染物在設(shè)備表面的殘留限度的數(shù)學推導方法。因為設(shè)備的總表面積已知，只需確定目標污染物的總的允許殘留量即可計算出設(shè)備表面單位面積的殘留限度。由于制劑生產(chǎn)廠和原料藥生產(chǎn)廠的產(chǎn)品性質(zhì)不同，關(guān)注的側(cè)重點也不一樣，因此筆者將二者

5、分開討論。1制劑生產(chǎn)廠清潔驗證標準的確定大多數(shù)情況下，制劑生產(chǎn)廠的目標污染物是藥物活性成分或者活性成分之一，清潔驗證的目的在于通過清潔將其減低至不會危害健康的安全水平。依據(jù)藥物的生物學活性——最低日治療劑量(minimumtreatmentdailydosage，MTDD)確定殘留物限度是制藥企業(yè)普遍采用的方法。一般取MTDD的1／1ooo[收稿日期]20040427[修回日期]20040519[作者簡介]陳雯秋(1972一)，女，江蘇

6、宜興人，藥師，學士，主要從事工藝開發(fā)和驗證工作。電話：0510—5960228，Email：ehenwenqiu@sspccorncn。C[文章編號]10040781(2005)05045202作為殘留物限度，通常認為即使存在個體差異，由以上方法確定的殘留量也不會對人體產(chǎn)生藥理反應。1／1ooo就稱為“安全系數(shù)”。具體計算方法舉例如下。假設(shè)某企業(yè)生產(chǎn)藥品A(以下的A與B均指藥物的活性成分)，清潔后用同一設(shè)備生產(chǎn)藥品Bd假設(shè)藥品A的MTD

7、D為10nag，采用1／1ooo的安全系數(shù)，則o0lmg的A被帶入藥品B的每日治療劑量是安全的。假設(shè)藥品B的最大日治療劑量是100mg，而藥品B的最小批量為200kg，那么每批包含的最少劑量數(shù)為最小批量除以最大日治療劑量，即200ks／100rag=2oooooo，那么允許A總的殘留物量即為B的每日治療劑量允許所含的A乘以B的最少劑量數(shù)，即o01mg2000000=20000mg。通過純粹的數(shù)學計算來建立的合格標準，有時遠高于一般清潔規(guī)

8、程所能達到的效果。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在其《清潔規(guī)程驗證檢查指南》中指出：“所定的殘留物的限度必須是現(xiàn)實的、能達到的和可被驗證的”。因此，企業(yè)應當根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況，在數(shù)學推導中選取合理的安全系數(shù)，制定出科學合理的殘留限度。雖然1／1ooo是行業(yè)內(nèi)最普遍采用的安全系數(shù)，但實際上，不同的企業(yè)曾采用不同的安全系數(shù)，通常采用的安全系數(shù)有1／10，1／15，1／50，1／100，1／1ooo，1／lOooo，1／lOOo

9、oo。確定不同的安全系數(shù)，說明各公司生產(chǎn)的產(chǎn)品特性不同，對其交叉污染的風險嚴重程度的評估也不同。實際上，有些公司不稱安全系數(shù)，而是“風險評估系數(shù)”，該系數(shù)視情況不同而不同。舉例來說，如果某企業(yè)生產(chǎn)的是用藥劑量較大的止痛藥，使用的是專用設(shè)備，那么從上批產(chǎn)品殘留至下批的量，不會導致患者用藥時出現(xiàn)新的藥用效果或不良反應(假設(shè)殘留產(chǎn)品在下一批的生產(chǎn)過程中，不會生成具有不同藥用效果的降解產(chǎn)物)，此時可以采取較為寬松的的安全系數(shù)；但如果企業(yè)在同一生

10、產(chǎn)設(shè)備中生產(chǎn)兩種注射用藥品A和B，均有較強的藥物活性，且兩種藥品對人體產(chǎn)生的藥物作用不同，這種情況下就需要采用更嚴格的安全系數(shù)，如1／10ooo或1／lOOooo等。2原料藥生產(chǎn)廠清潔驗證標準的確定原料藥生產(chǎn)廠制定合格標準的方法有所不同。考慮到化維普資訊醫(yī)藥導報2005年5月第24卷第5期453學合成或微生物合成的特性，在設(shè)備清潔中面臨的問題與制劑廠不同。殘留物中可能有未反應完全的反應物、中間產(chǎn)物、原料雜質(zhì)等。《清潔規(guī)程驗證檢查指南》中

11、指出“殘留限度的計算要以藥物活性、毒性和穩(wěn)定性為基礎(chǔ)”?，F(xiàn)就兩類物料分別討論制定其合格標準的方法。①活性藥物成分(即原料藥本身)；②所有其他物料，包括起始原料、中間產(chǎn)物、起始原料中的雜質(zhì)、溶劑或工藝介質(zhì)(如活性炭、硅藻土等)?；钚运幬锍煞謿埩粝薅鹊挠嬎?，可以采用MTDD乘以安全系數(shù)的方法。但需要了解同一設(shè)備中先后生產(chǎn)的兩種原料藥制成制劑后，其藥用劑量。所以，原料藥的生產(chǎn)廠應該聯(lián)系客戶(即制劑廠)，了解相關(guān)信息，以確定殘留限度。其他物料的

12、殘留限度計算所采用的方法與以上方法不同。因為這些物料一般沒有藥用目的，也就沒有用藥劑量的概念。但《清潔規(guī)程驗證檢查指南》中提出要以有關(guān)的參數(shù)為計算基礎(chǔ)，最常用的參數(shù)是毒性數(shù)據(jù)?；瘜W物質(zhì)的毒性可以有多種表達方式。一般采用的是“最低中毒劑量”(TDLO)和“半數(shù)致死量”(LD)。LD是最為常用的指標，在物料安全性數(shù)據(jù)表(MSDS)中均有。對于有TDLo數(shù)據(jù)的物質(zhì)，可用TDLo來確定允許的限度。一般的假設(shè)是將殘留減少到最低中毒劑量的1／1oo

13、o，即認為殘留量很少，不會產(chǎn)生任何毒性作用。此法的計算方法與MTDD乘以安全系數(shù)的計算方法相同。對于沒有TDLO的物料，可以采用LD50計算。計算中需引入NOEL(noobservedeffectleve1)這個概念，即將某物質(zhì)作用于人體，通過肉眼觀察或?qū)嶒灆z測，觀察不到任何效用時，該物質(zhì)的最大用量。Layton等在其著作中提出一個經(jīng)驗常數(shù)：00005d～，某物質(zhì)的NOEL即等于該物質(zhì)的LD乘以該經(jīng)驗常數(shù)?，F(xiàn)舉例計算如下，假設(shè)在原料藥的

14、生產(chǎn)過程中會生成副產(chǎn)物X，該物質(zhì)沒有藥用目的，但是有一定的毒性。假設(shè)毒性數(shù)據(jù)為LD=419mgkg(經(jīng)13)和85nlgkg(注射)，假設(shè)同一設(shè)備中下批產(chǎn)品的最小批量為40kg，下批產(chǎn)品的最大日用劑量為300mg，同時假設(shè)成人的平均體重為70kg，那么，NOEL=LD5000005d。。=85mg‘kg?！?0005‘d～=00425mgkg～d(注射)；該藥用于成人時，NOEL=00425mgkg。70kg=2975mg(注射)。如果

15、采用1／1ooo的安全系數(shù)，則安全的日攝入量(acceptabledailyinmke，ADI)=2975mg1ooo=o002975ms(注射)；下批產(chǎn)品的最少日劑量數(shù)=最小批量／最大日用劑量=40kg300mg=133333；限度=安全的日攝入量下批產(chǎn)品的最少日劑量數(shù)=o002975mg133333=3967mg。需要注意的是，采用的LD的數(shù)據(jù)必須考慮到下批產(chǎn)品制劑的劑型，從上例中可以看出，LD口服和注射制劑的數(shù)據(jù)差別很大。如果下批

16、產(chǎn)品僅有口服的劑型，那么采用LD口服的數(shù)據(jù)即可，但是如果也有注射劑，那么應該作一個計算比較，采用LD注射的數(shù)據(jù)和注射的最大日用劑量，將所得限度與13服所需限度進行比較，兩者取其低。3清潔劑的合格標準目前常用的清潔劑大多是混合物，組分中可能有表面活性劑、消泡劑、殺菌劑，以及一些專利成分。如果有可能，最好和供應商協(xié)商，在保證保密的前提下，請供應商提供清潔劑的配方。然后通過實驗來確定最難清潔或毒性最大的組分，通過類似原料藥廠采用的方法來確定殘

17、留限度。另有一種較為簡單的做法，即采用非專屬性的方法檢測最終淋洗水，比如測總有機碳(TOC)或者電導率。另外，將清潔劑稀釋不同倍數(shù)直至1／1ooo，只要能表明最終淋洗水TOC或電導率低于該數(shù)值，就證明清潔劑的濃度已經(jīng)降低了3個對數(shù)單位。一般認為已經(jīng)清洗干凈。當然，采用某分析方法之前，要證明該方法適用于該清潔劑。[參考文獻][1]鄧海根制藥企業(yè)GMP管理實用指南[M]北京：中國計量出版社，2000449[2]WilliamE，HallMD

18、eterminingappropriateacceptancecriteriaforcleaningprograms[J]JValidTechnol，2004，10(2)：120[3]LaytonDW，MallonBJ，RosenblattDH，etDerivingallowabledailyintakesforsystemictoxicantslackingchronictoxicitydata[J]，Reg02ToxicolPhar

19、m，1983，3(1)：224藥品招標采購的程序要求與企業(yè)投標技巧于培明，張大祿，胡旭(1河南大學藥學院，開封475001；2河南省漯河市中西藥業(yè)有限責任公司，457000)[摘要]藥品招標采購一般分招標，投標，開標、驗標，評標、定標和簽定合同5個階段。各階段均應嚴格遵守《中華人民共和國招標投標法》和《藥品招標代理機構(gòu)資格認定及監(jiān)督管理辦法》。醫(yī)藥企業(yè)在投標前應認真研究招標文件資料，提供完備的企業(yè)信譽資質(zhì)證明文件，編制投標文件，調(diào)查了解