如何改善ckd預(yù)后

1、CKD的流行病學(xué),我國的CKD患病率與發(fā)達(dá)國家相似美國、挪威、中國等的資料表明成年人群中CKD的患病率約10%2003年美國心臟病協(xié)會(huì)提出CKD為與糖尿病相當(dāng)?shù)男难芗膊—?dú)立危險(xiǎn)因素,怎樣改善CKD的預(yù)后,早期識(shí)別CKD的高危因素進(jìn)行CKD的相關(guān)檢查CKD的綜合治療（主要是營養(yǎng)治療、免疫抑制治療、延緩腎功能衰竭進(jìn)展及對(duì)CVD的治療、特殊治療）,CKD的高危因素,年齡基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?、糖尿病、肥胖、肝炎患者其他因素：腎病家族史

2、、低出生體重、喜食藥物、有住院經(jīng)歷,,早期檢查，早期診斷，早期治療,,CVD是目前我國第一位的死亡原因CKD患者合并CVD死亡率比一般人群高10-30倍CKD患者多因CVD死亡而不是進(jìn)入ESRD后死亡,CKD患者CVD合并癥的主要類型,,CKD,高血壓,左心室肥厚,腦血管病,冠心病,充血性心力衰竭,周圍血管病,中國，CKD5期患者中，65%,中國，透析患者中，31.5%,中國，CKD5期患者中，16.5%,USRDS2009，ES

3、RD患者中，9%,CHS研究，65歲CKD患者中，8%,CKD患者中，50-75%,透析患者死亡原因分析,約80%死于心血管事件其中約50%是心力衰竭,ESRD患者死亡原因分析,臨床研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者不良心血管事件比普通人群高20倍，因心血管病死亡者，占慢性腎衰（CRF）死因的45％~55％CRF心血管事件死亡人群中:30％~40％是由于心力衰竭30％是由于心肌梗死30～40％是由于其他心血管事件,CKD患者在未進(jìn)入ESRD之

4、前,一項(xiàng)27998名CKD患者的研究，只有3.1%的患者進(jìn)入ESRD，而病死率卻高達(dá)24.9%110萬名社區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn)2.84年的隨訪期后，有12.2%的人群發(fā)生CVD，4.5%的患者死亡，而只有0.28%的患者開始透析,CKD和CVD不同的危險(xiǎn)因素,CKD患者的CVD危險(xiǎn)因素比普通人群更多，更復(fù)雜。 CKD患者體內(nèi)尿毒癥毒素水平比普通人群高,這類毒素中有多種物質(zhì)如磷、甲狀旁腺激素（PTH）、不對(duì)稱二甲氨酸（ADMA）、晚期糖基化

5、終產(chǎn)物（AGEs）、瘦素(Leptin)等均可造成心血管損害，其突出表現(xiàn)就是進(jìn)行性血管鈣化和心肌損傷，這是CKD患者CVD患病率、高死亡率的主要原因之一,CKD和CVD共同的危險(xiǎn)因素,如高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、蛋白尿、肥胖、高尿酸血癥、貧血、吸煙等。這些共同的危險(xiǎn)因素，對(duì)心血管和腎臟均造成損害，引發(fā)CKD和CVD,蛋白尿是獨(dú)立致腎功能衰竭因素 CKD3期患者如果沒有尿蛋白，則只有5%進(jìn)入ESRD，如果有一個(gè)加號(hào)尿蛋白，

6、則有26%進(jìn)入ESRD蛋白尿是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 HOPE研究發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿患者CVD風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，PREVENT研究發(fā)現(xiàn)，蛋白尿大于300mg/24h，CVD風(fēng)險(xiǎn)增加6倍蛋白尿也可能是腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素？,CVD是CKD進(jìn)行性發(fā)展的主要因素之一，無論CKD的病因是什么，隨著CKD病情進(jìn)展，高血壓的患病率也不斷增高。（CKD1-2期，HBP患病率53.8%，CKD3-5期，HBP患病率82.5%），而高血壓則是人們公認(rèn)的C

7、KD進(jìn)行性發(fā)展的主要因素之一。伴有心力衰竭、心肌梗死等并發(fā)癥的CKD患者，其腎小球?yàn)V過率（GFR）下降的速度會(huì)進(jìn)一步加快。,CKD中的高血壓?jiǎn)栴},發(fā)生率高（1到2期50%、2到4期80%、5期95%）知曉率高（95%）治療率高（92%）控制率低（30%）達(dá)標(biāo)率更低（10%）,高血壓與CKD,高血壓既是CKD的原因，又是CKD的并發(fā)癥高血壓可作為并發(fā)癥在CKD過程中早期出現(xiàn)，并且與腎臟病預(yù)后不良相關(guān)高血壓可使腎功能更快喪失并可

8、導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生,CKD患者的高血壓與CVD的關(guān)系,大量流行病學(xué)研究顯示血壓水平和CVD間有分級(jí)的、獨(dú)立的、很強(qiáng)的相關(guān)性當(dāng)SBP大于115mmHg、DBP大于75mmHg時(shí)，SBP每升高20mmHg、DBP每升高10mmHg, CVD的風(fēng)險(xiǎn)將倍增在年齡大于50歲者，SBP大于140mmHg是關(guān)鍵的、比DBP更重要的CVD危險(xiǎn)因素 K/DOQI關(guān)于透析患者心血管疾病的臨床實(shí)踐指南,CKD中的高血壓發(fā)

9、生機(jī)理,攝鹽和容量負(fù)荷（腎功能減退后血壓變化對(duì)鹽更敏感）交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，腎實(shí)質(zhì)損傷可以刺激腎內(nèi)化學(xué)和壓力感受器，使下丘腦調(diào)節(jié)兒茶酚胺水平上調(diào)，導(dǎo)致SNS興奮性提高，SNS興奮性增高可以使RASS激活，RASS激活也會(huì)致SNS興奮性增高RAAS激活（CKD所致高血壓中是否占主要地位？RASS激活在容量負(fù)荷抑制），阻止腎內(nèi)RASS是CKD降壓和保護(hù)腎功能的基礎(chǔ)治療其他（腎缺血、NO、激肽-緩激肽系統(tǒng)）控制血壓是減慢CKD患者腎

10、功能惡化速度，減少心、腦血管并發(fā)癥的重要措施,CKD合并高血壓的特點(diǎn)--1,普遍存在血壓晝夜節(jié)律消失(非杓型高血壓)非杓型血壓患者GFR下降速率更快，肌酐升高比例更高；非杓型血壓導(dǎo)致GFR下降甚至是獨(dú)立于血壓值而存在；CKD患者心血管相關(guān)死亡率的升高，可能與非杓型血壓有關(guān)；糾正CKD患者非杓型血壓的策略：控制患者鈉攝入，使用利尿劑減輕水鈉符合，夜間服用降壓藥物,CKD合并高血壓的特點(diǎn)--2,高血壓可出現(xiàn)在CKD的各期,CKD患

11、者降壓藥物的選擇,降低血壓減慢腎臟病進(jìn)展降低CVD的危險(xiǎn)性 -不論CKD的病因?yàn)楹危趯?shí)施藥物治療的指南 時(shí)都應(yīng)將其視為CVD的“最高危人群”首選藥物應(yīng)該是那些除降壓作用外，還有減慢腎臟病進(jìn)展和心血管病危險(xiǎn)的藥物,RAAS激活在CKD和CVD中的作用,調(diào)節(jié)全身血壓促進(jìn)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)重塑促進(jìn)蛋白尿形成促進(jìn)腎臟結(jié)構(gòu)重塑和腎臟纖維化,AngII 是形成腎病的病理生理核心,血管緊張素 II,3. Br

12、ewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272,腎小球硬化,超濾過腎小球毛細(xì)血管高壓,腎血管內(nèi)皮損傷氧化應(yīng)激,慢性腎病,細(xì)胞、組織增生、纖維化,炎癥,,,,,,,,,,,,,,,腎單位減少,RAS抑制劑全面干預(yù)心血管事件鏈,腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收,腎臟,肥大纖維化,心臟,增生肥大炎癥氧化纖維化 血管收縮,血管,,,,反饋回路,,AT1 receptor,,,,,R

13、enin,Ang I,Angiotensinogen,Ang II,,生物效應(yīng),,,ACE,,,,ACE = 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶; Ang = 血管緊張素,ACEIs,,ARB,,4. Adapted from: Müller DN, Luft FC. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221–8,ACEI腎臟保護(hù)的臨床研究,試驗(yàn)名稱 藥物 患者類型 病例數(shù) 終點(diǎn) CCS

14、 開搏同 1型DM伴DN 409 Scr翻倍 MICRO 雷米普利 2型DM+MAU+CVD 3577 MAU，CVD事件， HOPE 或CVD危險(xiǎn)因素 CVD死亡 BENE 群多普利 高血壓伴正常AU 1204 發(fā)生MAU的危險(xiǎn) DICT 的2型DM AIPRI 苯那普利 非DM的CKD

15、 583 血壓、Scr翻倍 REIN 雷米普利 非DM的CKD 352 血壓、GFR、ESRD,ACEI腎臟保護(hù)的臨床研究,結(jié)論ACEI可以降低1型DM伴MAU或大量蛋白尿患者的蛋白尿，對(duì)伴正常MAU者尚無結(jié)論對(duì)2型DM伴MAU、可能還包括正常MAU者應(yīng)該使用ACEI.對(duì)于處在明顯的蛋白尿階段者的研究還無結(jié)論，但考慮到2型DM與CVD的相關(guān)性，應(yīng)用ACEI是無可非議的對(duì)于非DM的C

16、KD患者，ACEI有獨(dú)立于降壓之外的腎臟保護(hù)作用（減少蛋白尿、延緩腎功能的進(jìn)展）,ARB腎臟保護(hù)的臨床研究,試驗(yàn)名稱 藥物 患者類型 病例數(shù) 終點(diǎn)IDNT Irbesartan 2型DM伴腎病 1715 Scr翻倍、ESRDRENAAL Losartan 高血壓的2型DM 1513 Scr翻倍、ESRD 伴明顯蛋白尿

17、 死亡IRMA2 Irbesartan 高血壓的2型DM 590 UAER 伴MAUMARVAL Valsartan 2型DM伴MAU 332 UAER,ARB腎臟保護(hù)的臨床研究,結(jié)論ARB能夠減少2型DM伴MAU及明顯蛋白尿患者CKD患者的蛋白尿，延緩腎臟病的進(jìn)展,,ACEI和ARB 保護(hù)心臟證據(jù)更多,CKD患者降壓藥物的選擇,推薦使用可抑制腎素-

18、血管緊張素的藥物，如ACEI和ARB類因?yàn)樗鼈兛梢阅孓D(zhuǎn)左室肥厚、減少交感神經(jīng)興奮、降低脈波傳導(dǎo)速率、提高內(nèi)皮功能，并減輕氧化應(yīng)激有獨(dú)立于降壓之外的減少蛋白尿、延緩腎臟病進(jìn)展的作用 JNCVII、ADA及K/DOQI的推薦意見,ARB較ACEI的優(yōu)勢(shì),咳嗽反應(yīng): ACEI導(dǎo)致血中緩激肽、前列腺素增高對(duì)血鉀的影響： ARB抑制醛固酮作用弱于ACEI，而且對(duì)前列腺素?zé)o影響，致血鉀升高的不良反

19、應(yīng)較輕。對(duì)GRF的影響： ARB的緩激肽沒有影響，故其擴(kuò)張出球小動(dòng)脈效應(yīng)較ACEI輕，GRF下降不顯著。,ARB較ACEI的優(yōu)勢(shì),對(duì)交感神經(jīng)的影響： 交感神經(jīng)末梢有AT2受體，通過該受體，ARB降低交感神經(jīng)活性作用比ACEI更為明顯和直接。2型糖尿病腎病： 在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中，由非ACE通道產(chǎn)生的AngⅡ遠(yuǎn)大于ACE通路，臨床上在2型糖尿病腎病的治療藥物選擇中ARB較ACEI的適應(yīng)證更強(qiáng)。,交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是導(dǎo)

20、致血壓升高CVD高發(fā)的重要機(jī)制之一,①首先通過增加腎血管阻力，促進(jìn)腎素釋放后者進(jìn)一步激活腎素血管緊張素系統(tǒng)②促進(jìn)抗利尿激素分泌導(dǎo)致水鈉潴留③使血管壁的張力和對(duì)鈉的通透性增加,并使血管對(duì)收縮血管物質(zhì)的敏感性增加,從而增高外周血管阻力④產(chǎn)生對(duì)心臟的正性變時(shí)、變力作用從而導(dǎo)致心輸出量增加,CVD的治療,交感神經(jīng)活性增高在CVD的發(fā)生、發(fā)展中的作用始終是第一位的，并早于 RAS等的激活，抑制SNS活性可以有效控制血壓，減輕靶器官損害，降

21、低CKD患者心腦事件的發(fā)生率，改善患者長期預(yù)后,,RAS阻滯劑 ACEI、ARB、BB ACEI和ARB也同時(shí)具有抑制SNS活性的作用,在ACEI/ARB基礎(chǔ)上使用β-B是改善CKD預(yù)后的治療方法不能耐受ACEI者使用ARB,,考慮到ARB具有RAAS及β-B雙重作用，可能ARB有優(yōu)勢(shì)？,ARB靶器官保護(hù)存在劑量依賴性,ELITE II平均劑量41 mg,OPTIMAAL平均劑量45 mg,LIFE平均劑量

22、82 mg,RENAAL平均劑量86 mg,陽性結(jié)果,中性結(jié)果,系列研究提示：ARB類藥物的保護(hù)作用與劑量相關(guān),HEAAL研究氯沙坦50mg vs 150mg,陽性結(jié)果,氯沙坦100mg強(qiáng)效降壓,一項(xiàng)在健康人群中進(jìn)行的氯沙坦劑量-反應(yīng)研究顯示：氯沙坦降壓療效呈劑量依賴性，100mg降壓療效最大,6. Doig JK, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1993;21

23、:732-738.,氯沙坦100mg強(qiáng)效降蛋白尿,一項(xiàng)在伴有蛋白尿但不合并糖尿病的慢性腎功能不全患者中展開的為期3.7年的研究顯示：氯沙坦100mg與氯沙坦50mg相比更顯著降低蛋白尿,11. Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1889-1898.,蛋白尿的變化,貝那普利常規(guī)劑量組 (n=90)貝那普利倍增劑量組 (n=90)氯沙坦常規(guī)劑量組 (n=90)氯沙坦倍增劑

24、量組 (n=90),第1組 vs 第3組 P<0.05第2組 vs 第4組 P<0.05,氯沙坦100mg強(qiáng)效降蛋白尿,RENNAL研究亞洲人群亞組顯示：氯沙坦顯著降低亞洲糖尿病腎病患者的蛋白尿,,47%P=0.001,12. Chan JCN et al. Diabetes Care 2004; 27:874–879.,尿酸是多種心血管相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素高血壓、CVD、CKD的危險(xiǎn)因素新近研究

25、認(rèn)為其可能是代謝綜合征與該類患者腎臟病變之間的紐帶血尿酸水平的降低可逆轉(zhuǎn)成人新發(fā)高血壓的發(fā)生率，并延緩已確診伴CKD高血壓患者的腎功能不全進(jìn)展尿酸增高是新發(fā)糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尿酸增加與卒中獨(dú)立相關(guān),氯沙坦100mg強(qiáng)效降尿酸,13. Adel E. Berbari. ESH Update on Hypertension Management. 2010.,氯沙坦100mg強(qiáng)效降尿酸,一項(xiàng)在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期2個(gè)月

26、的研究顯示：氯沙坦較厄貝沙坦顯著降低高血壓伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平,依那普利20mg,氯沙坦50mg,氯沙坦100mg,厄貝沙坦150mg,厄貝沙坦300mg,P＜0.05,P＜0.05,血尿酸水平較基線改變均值（μmol/L）,14. Gregoire Wurzner et al. Journal of hypertension. 2001; 19: 1855-1860,氯沙坦100mg強(qiáng)效靶器官保護(hù)作用,LIFE研究：氯沙坦

27、顯著降低心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn),,LIFE研究顯示：氯沙坦較阿替洛爾顯著降低心血管死亡、卒中和心梗復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)13%,16. Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003.,氯沙坦100mg是降壓療效與腎保護(hù)的最佳使用劑量,,50,*,*#,*,*,*,*,*,*,＃,＃,時(shí)間（周）,P<0.05 vs 基礎(chǔ)值＃ P<0.05 vs 前一劑量,較基線改變 (%),,,,10

28、0,150,50,0,0,18. Laveman GD, et al. AJKD 2001;38:1381-4,一項(xiàng)劑量應(yīng)答研究顯示：氯沙坦100mg是降壓療效與腎保護(hù)的最佳劑量,大劑量氯沙坦耐受性良好,HEAAL研究顯示：氯沙坦150mg總體臨床相關(guān)不良事件發(fā)生率很低,* 隨訪時(shí)間=從分組到研究結(jié)束或首要終點(diǎn)出現(xiàn)** 包括脫落藥物,20. Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 1840–48,氯

29、沙坦100mg適用于哪些患者？,2010版《中國高血壓防治指南》推薦ARB適應(yīng)癥,ARB可降低高血壓患者心血管事件危險(xiǎn)；降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其適用于伴左室肥厚心力衰竭心房顫動(dòng)預(yù)防糖尿病腎病冠心病代謝綜合征微量白蛋白尿或蛋白尿患者不能耐受ACEI的患者,2010版《中國高血壓防治指南》推薦ARB適應(yīng)癥,ARB可降低高血壓患者心血管事件危險(xiǎn)；降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其適用于

30、伴左室肥厚心力衰竭心房顫動(dòng)預(yù)防糖尿病腎病冠心病代謝綜合征微量白蛋白尿或蛋白尿患者不能耐受ACEI的患者,氯沙坦是高血壓伴慢性腎病患者的首選,改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)降低血壓，減輕腎血管阻力，增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率抑制腎小球硬化ARB通過阻斷ANGII的致腎小球硬化作用，延緩腎臟病進(jìn)展減少蛋白尿降低腎小球跨膜壓力；降低腎小球基底膜對(duì)大分子的通透性；減少足細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)改善內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能通過抑制ANG