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1、胰腺癌診斷中生物標志物研究的進展,中南大學湘雅二醫(yī)院檢驗科 王繼貴,胰腺癌（pancreatic cancer，PC）,PC約90%為胰導管腺癌（PDAC）進展迅速，死亡率高，在癌中排第四位最致命的癌癥之一，5年生存率<5%診斷：CT、內(nèi)窺鏡超聲（EUS）治療：唯一的手術治療，僅20%生物標志物，可早期診斷,2,1. 組織中的生物標志物,PC的癌前病變：上皮內(nèi)腫瘤形成（PanIN）導管內(nèi)乳突狀黏液腫瘤（IPMN

2、）黏液囊性腫瘤（MCN）PanIN又可分為三個亞型：PanIN-1A（扁平的）PanIN-2（乳突發(fā)育有改變）PanIN-3（原位癌）,3,1.1 KRAS基因突變,PDAC早期可檢出30%進展性PDAC時可檢出100%慢性胰腺炎及結腸癌中也可有少數(shù)陽性PanIN-1，PanIN-2和PanIN-3損害出現(xiàn)這種突變者分別為36%，44%和87%需要用胰腺組織和胰液作標本，用途有限,4,1.2 P16INK4A腫瘤抑制

3、基因功能喪失,由于突變、缺失或啟動子發(fā)生超甲基化所致這個基因功能喪失導致細胞增殖率增加這種突變在晚期PDAC時可檢出80~95%用EUS指導作細針穿刺采得標本聯(lián)合測定KRAS、P16和SMAD4基因，作為PC的過篩手段,5,1.3 P53腫瘤抑制基因,這種基因可降低腫瘤的生長率和抑制腫瘤的形成P53基因缺失或突變失活致PC形成P53失活，PDAC時可達50~75%PC時P53突變出現(xiàn)較晚，可用于監(jiān)測治療反應,6,1.4 SM

4、AD4失活,在腫瘤發(fā)生中，SMAD4介導轉(zhuǎn)化生長因子β的信號發(fā)送SMAD4的喪失，啟動皮膚和上消化道及胃癌的發(fā)生PDAC時，SMAD4的失活可達55%PC手術的病人，SMAD失活同不良預后有關,7,2. 體液中的生物標志物,標本易得，比組織更易接收2.1 CA19-9抗原（Cancer antigen, carbohydrate antigen 19-9）是由5個糖單位組成的糖脂，用于診斷PC敏感度為41~86%，特異性33~

5、100%，胰腺炎、肝硬化和結直腸癌時也升高，不宜用于過篩，可用于PC患者的治療監(jiān)測及預后。,8,2.2 癌胚抗原（CEA）,CEA是一種糖蛋白，早年作為結腸癌的一個標志物，也是用于PC診斷的第一個標志物平均敏感度54%，平均特異性79%CEA在乳腺癌、胃癌、結直腸癌時也升高不推薦用于PC的過篩試驗CEA同EUS聯(lián)合，PC診斷癌前黏液囊性損害,9,3. 血清其它標志物,淀粉不溶素（Amylin）CA242、CA72-4、CA50

6、及CA195組織多肽特異抗原（TPS）腫瘤相關的胰蛋白酶抑制劑（TATI）MMP-7腫瘤細胞丙酮酸激酶M2亞型（TUM2-PK）,10,Faca等報告7個生物標志物聯(lián)合：,ALCAM（活化白細胞黏附分子）ICAM1（細胞間黏附分子1）LCN2（脂質(zhì)運載蛋白2）TIMP1（基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1）IGFBP-4（胰島素樣生長因子結合蛋白4）REG1A（胰島素再生基因1A）REG3（胰島素再生基因3）,11,Poru

7、k等發(fā)展一個聯(lián)合檢測板,OPN（骨橋蛋白）TIMP1CA19-9用作PDAC診斷，可改善診斷準確度。,12,4. 新興的生物標志物,4.1 DJ-1蛋白癌細胞分泌的一種腫瘤蛋白PDAC時可促進胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移PC時血清DJ-1水平升高，與腫瘤階段相關與整體生存期縮短相關，有預后價值可用作PC病人化療反應的監(jiān)測,13,4.2 APRIL增殖誘導配體,APRIL是TNF家族中的一個成員APRIL在正常胰腺中不表達，PC時

8、過表達PC時檢測APRIL敏感度70.1%，特異性85.5%聯(lián)合檢查APRIL和CA19-9，敏感度88.1%APRIL水平同PC腫瘤階段和術后生存期相關APRIL診斷PC有明確的診斷和預后價值,14,4.3 網(wǎng)蛋白-1,網(wǎng)蛋白-1（Plectin-1），最近發(fā)現(xiàn)的PC新標志物用它作為對比劑，用于單光子發(fā)射CT成像分析在PDAC時，網(wǎng)蛋白-1 增加表達為陽性在正常胰腺及胰腺炎組織中則為陰性在癌前損害時，PanIN-1和2

9、表達為0~3.85%，PanIN-3損害時為60%，可區(qū)分PDAC和PanIN-3、慢性胰腺炎及PanIN-1及2,15,4.4 MUC-1,MUC1即黏蛋白1（Mucin 1， MUC1）免疫小鼠產(chǎn)生一種抗MUC1單克隆抗體，叫做PAM4Gold用免疫組化技術研究了PAM4反應性MUC1表達在正常胰腺中，PAM4反應性MUC1檢不出侵襲性PC時表達為87%PanIN-1 94%，PanIN-2為91%，PanIN-3為40%

10、可以提供早期檢測,16,4.5 HSP70,熱休克蛋白70（heat shock protein, HSP70）一種檢測PC早期的新生物標志物用免疫電泳法測定HSP70血清水平PC組HSP70水平顯著高于胰腺炎組和健康組用于早期鑒別PC和CP及健康對照組p<0.01敏感度為70%，特異性為90%,17,4.6 ULBP2,用分泌組學鑒定出的一種蛋白質(zhì)用微珠免疫試驗測定血清ULBP2水平PC病人ULBP2水平顯著高于

11、健康對照組p<0.0001，敏感度為83.8%，特異性73.9%聯(lián)合檢測ULBP2和CA19-9，ROC曲線下面積為0.90，比單用任何一個標志物都好,18,5. miRNA,即微小RNA（microRNA，miRNA）是一類非編碼的小分子，大約由22個核苷酸組成功用：調(diào)節(jié)許多細胞過程，如分化、增殖和凋亡miRNA異常表達，可上調(diào)致癌基因，下調(diào)腫瘤抑制基因miR-21、miR205及miR200的產(chǎn)生同PanIN的進展平

12、行PC病人miR-216和miR-217異常表達有望鑒別診斷,19,6. 大便中的生物標志物,檢測大便中基因甲基化Kisiel等發(fā)現(xiàn)PDAC病人大便中BMP3基因甲基化顯著高于對照組敏感度51%，特異性90%聯(lián)合檢測CA19-9，敏感度94%BMP3基因甲基化是一個有希望的標志物,20,7. 展望,PC的早期診斷是熱門的課題，研究活躍此外，尚有用循環(huán)腫瘤細胞（CTC）分析DNA和RNA的變異檢測甲基化DNA的異常細針穿