藥物成癮的腦機(jī)制

1、,By 楊曉麗 魏遠(yuǎn)慧 韓星瑤 阮玉蝶 姜寧靜 馮紫薇,藥物成癮的腦機(jī)制,,摘要1 多巴胺機(jī)制 1.1急性給藥 1.2慢性反復(fù)給藥 1.2.2受體一 G蛋白耦聯(lián) 1.2.2受體一 G蛋白耦聯(lián)2學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用及其相關(guān)腦結(jié)構(gòu) 2.1空間學(xué)習(xí)記憶能力與成癮行為效應(yīng)的關(guān)系 2.2負(fù)性情緒記憶與成癮行為效應(yīng)及其腦機(jī)制 2

2、.3正性情緒記憶與藥物成癮效應(yīng)3行為學(xué)研究方法 3.1Morris水迷宮 3.2條件性位置偏愛 （cpp實(shí)驗(yàn)）4小結(jié),目錄,,藥物成癮是反復(fù)給藥后 , 腦相關(guān)神經(jīng)元為對抗藥物急性強(qiáng)化作而發(fā)生適應(yīng)性變化的過 程 。是以強(qiáng)迫性覓藥和復(fù)吸為核心特征的依賴行為。成 癮的適應(yīng)性學(xué)說從 c A M P 水平調(diào)節(jié) 、 阿片和多巴胺受體與 G 蛋 白家族禍聯(lián)等方 面 , 為成癮形成機(jī) 制提供 了 最基本的生物學(xué)范疇 的。圍繞學(xué)習(xí)、

3、記憶、情緒等心理因素與復(fù)發(fā)的關(guān)系，應(yīng)用阿片類物質(zhì)心理依賴研究條件性位置偏愛，條件性位置厭惡，Morris 水迷宮量化覓藥動(dòng)機(jī)模型等多種動(dòng)物行為模型，從情緒相關(guān)學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用的方面，對藥物心理依賴及復(fù)發(fā)的腦機(jī)制進(jìn)行了系列研究。關(guān)鍵詞：學(xué)習(xí)記憶，應(yīng)激，心理依賴，藥物成癮,適應(yīng)性,G蛋白藕聯(lián),中腦邊緣多巴胺系統(tǒng),,摘要,：,急性給藥：與相對短暫的表現(xiàn)如軀體撤藥癥狀及藥物敏感性的變化有關(guān) 適應(yīng)性變化

4、的潛在 機(jī)制 之 一可 能 是 轉(zhuǎn) 錄 調(diào)節(jié) 因 子 引起 的基 因表 達(dá) 的 改 變 , 這種改 變 在 邊 緣 中 腦 腹 側(cè) 被 蓋 區(qū)的 D A 能 神 經(jīng) 元 及 其 投 射 區(qū) 伏 隔 核(N A c) 尤 為 突 出 。,1 多巴胺機(jī)制,,慢性反復(fù)給藥：與持久的藥物渴求等表現(xiàn) 有關(guān),,,急性給藥 主要 通過 分 布于 腦 內(nèi)多 個(gè)位 點(diǎn) 的靶 受體直 接 或 間 接 作 用 于邊緣多巴胺系統(tǒng)（ M L D S） , 增 加

5、D A 水 平 , 產(chǎn) 生強(qiáng) 化 作用 ，從而 抑 制 腦 內(nèi)多 種 類 型 神 經(jīng) 元 內(nèi)環(huán)磷 酸腺 昔 c ( A M P )酶 活 性。,1.1急性給藥,1.2.1c A M P 通 路功能上調(diào),1.2慢性反復(fù)給藥,1.2.2受體一 G蛋白耦聯(lián),1.2慢性反復(fù)給藥,,記 憶和應(yīng)激等 心理行為影 響因素 在未 來成癮研究 中的價(jià) 值正在引起高度重視。,,這種在成癮藥物作用下改變了的學(xué)習(xí)記憶能力，會使成癮相關(guān)環(huán)境線索及用藥動(dòng)機(jī)突顯，影

6、響到成癮行為的保持和復(fù)吸行為的發(fā)生。研究同時(shí)表明，嗎啡以劑量依賴性的方式影響動(dòng)物在 Morris 水迷宮學(xué)習(xí)任務(wù)中的獲得能力。,2.1空間學(xué)習(xí)記憶能力與成癮行為效應(yīng)的關(guān)系,2.2負(fù)性情緒記憶與成癮行為效應(yīng)及其腦機(jī)制,戒斷狀態(tài)下非條件負(fù)性情緒的產(chǎn)生或條件性負(fù)性情緒的喚起，在成癮藥物復(fù)吸行為的產(chǎn)生中起到重要作用。條件性位置厭惡（CPA效應(yīng)）有腹內(nèi)側(cè)前額葉中央杏仁核（VMOFC-CeA）參與。具體神經(jīng)機(jī)制為CeA的多巴胺系統(tǒng)D1受體。谷

7、氨酸系統(tǒng)導(dǎo)致CPA效應(yīng)獲得但獲得后 變不再對其有影響。故提示條件性負(fù)性 情緒的喚起與非條件性負(fù)性情緒的產(chǎn)生 可能存在不同的神經(jīng)機(jī)制，其具體作用 機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。成癮藥物戒斷下出現(xiàn)的抑郁性神經(jīng)機(jī)制改變可能和戒斷之后的復(fù)吸動(dòng)機(jī)關(guān)系密切。研究初步發(fā)現(xiàn)，抑郁狀態(tài)削弱嗎啡 CPP 的建立。而抑郁對嗎啡獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)的弱化作用，是通過中腦腹側(cè)被蓋－伏隔核中伏隔核 D1 受體介導(dǎo)的。,2.3正性情緒記憶

8、與藥物成癮效應(yīng),基底外側(cè)杏仁核在情緒相關(guān)記憶方面起重要作用。提示 D1 受體系統(tǒng)的激活參與到嗎啡 CPP 記憶的鞏固過程。干擾此記憶鞏固過程可以顯著消退嗎啡的成癮行為效應(yīng)。精神獎(jiǎng)賞 CPP 效應(yīng)存在顯著的個(gè)體差異。治療：通過加速成癮藥物的代謝來降低其精神獎(jiǎng)賞效應(yīng)，是控制由偶然用藥過渡到強(qiáng)迫性覓藥，治療藥物成癮的有效途徑。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)加速成癮藥物代謝的基因治療方法具有很好臨床應(yīng)用前景。,,基于條件反射基本原理和對藥物強(qiáng)化作與獎(jiǎng)賞系

9、統(tǒng)關(guān)系的認(rèn)識,目前的一些行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方法從不同角度模擬人的覓藥行為,反應(yīng)藥物的強(qiáng)化能力。另外,因?yàn)槌砂a與學(xué)習(xí)記憶有著密切關(guān)系,因而研究學(xué)習(xí)記憶的動(dòng)物行為學(xué)模型如Moins水迷宮等也可能應(yīng)用于與成癮相關(guān)的行為學(xué)研究中。,3行為學(xué)研究方法,,Morris水迷宮廣泛用于嚙齒類動(dòng)物的視覺相關(guān)的空間記憶和工作記憶的測量中。測試程序主要包括定位航行試驗(yàn)和空間探索試驗(yàn)兩個(gè)部分。其中定位航行試驗(yàn)歷時(shí)數(shù)天,每天將大鼠面向池壁分別從4個(gè)入水點(diǎn)放入水中若干次,

10、記錄其尋找到隱藏在水面下平臺的時(shí)間(逃避潛伏期)。 空間探索試驗(yàn)是在定位航行試驗(yàn) 后去除平臺,然后任選一個(gè)入水點(diǎn) 將大鼠放入水池中,記錄其在一定 時(shí)間內(nèi)的游泳軌跡,考察大鼠對原 平臺的記憶。,3.1Morris水迷宮,,,C P P實(shí) 驗(yàn) : 藥物濫用與環(huán)境 因素有 關(guān) , 利用穿 梭箱 式裝 置 , 將 藥物 刺 激 與局 部環(huán) 境 條件 (如 顏 色 、 質(zhì) 地 ) 相結(jié) 合 ,

11、 若 動(dòng) 物 對藥 物 產(chǎn) 生依 賴 , 則 喜 歡 呆 在 伴 藥 側(cè) ,據(jù) 此可 判斷 有 無藥 物依賴 。,3.2條件性位置偏愛,,藥物成癮是反復(fù)給藥后,腦相關(guān)神經(jīng)元為對抗藥物急性強(qiáng)化作而發(fā)生適應(yīng)性變化的過程。是以強(qiáng)迫性覓藥和復(fù)吸為核心特征的依賴行為。成癮的適應(yīng)性學(xué)說從cAMP水平調(diào)節(jié)、阿片和多巴胺受體與G蛋白家族禍聯(lián)等方面,為成癮形成機(jī)制提供了最基本的生物學(xué)范疇的。在基于多巴胺機(jī)制的基礎(chǔ)上，圍繞學(xué)習(xí)、記憶、情緒等心理因素與復(fù)發(fā)的

12、關(guān)系，應(yīng)用阿片類物質(zhì)心理依賴研究條件性位置偏愛，條件性位置厭惡，Morris水迷宮量化覓藥動(dòng)機(jī)模型等多種動(dòng)物行為模型，從情緒相關(guān)學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用的方面，對藥物心理依賴及復(fù)發(fā)的腦機(jī)制進(jìn)行了系列研究,4小結(jié),,大量研究證明，在成癮藥物作用下，腦內(nèi)形成的長時(shí)程適應(yīng)性改變是藥物依賴行為形成的基礎(chǔ)。其中藥物戒斷后所形成的繼時(shí)性改變，更成為藥物心理依賴的本質(zhì)，同時(shí)驅(qū)動(dòng)復(fù)吸行為的發(fā)生。其中和環(huán)境應(yīng)激和情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶的異常表達(dá)，是藥物成癮

13、長期存在的重要原因。已經(jīng)形成的成癮相關(guān)記憶可逆性的變化及成癮相關(guān)環(huán)境應(yīng)激對成癮行為的易化及其所喚醒的復(fù)吸行為及其神經(jīng)機(jī)制，成為目前成癮研究的熱點(diǎn)，包括如下幾方面的問題：,4小結(jié),一，既然成癮行為的發(fā)生以神經(jīng)元的無條件敏感化為基礎(chǔ)，環(huán)境因素在其中只是起到對此敏感化是否表達(dá)和在多大程度上表達(dá)的作用，那么環(huán)境線索誘發(fā)的復(fù)吸行為和無條件神經(jīng)元敏感化的關(guān)系及其神經(jīng)機(jī)制是什么？二、成癮藥物作用下，情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶的異常形成及表達(dá)和藥物依賴過程中所