免疫學(xué)免疫復(fù)合物

1、補體系統(tǒng)Complement System,,1895 Bordet: 霍亂弧菌溶菌試驗,,新鮮血清中存在的成分，不具抗原特異性，輔助抗體介導(dǎo)的溶菌作用,補體系統(tǒng),b,補體系統(tǒng)的基本特點,由血清、組織液和細(xì)胞膜表面的補體、補體受體和補體調(diào)節(jié)蛋白組成。血漿補體成分不耐熱，56ºC加熱30分鐘即被滅活約90%的血漿補體成分由肝合成，少數(shù)由肝以外的細(xì)胞如單核-巨噬細(xì)胞合成。組織損傷急性期或炎癥，補體產(chǎn)生增多，促炎細(xì)胞因子如IFN

2、-g, IL-1, TNF-a, IL-6等可刺激補體基因表達(dá)生物級聯(lián)反應(yīng)體系，本質(zhì)是連續(xù)酶促反應(yīng)反應(yīng)體系受到嚴(yán)密調(diào)控：補體反應(yīng)中間產(chǎn)物含量低，半衰期短，易被多種補體調(diào)節(jié)蛋白抑制或滅活是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，直接裂解進(jìn)入機(jī)體的病原微生物，促進(jìn)死亡細(xì)胞或異常自身細(xì)胞的清除，調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞的功能，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答既可介導(dǎo)生理功能（免疫自穩(wěn)、器官修復(fù)再生、神經(jīng)保護(hù)），又能介導(dǎo)病理損傷,激活補體系統(tǒng)的關(guān)鍵步驟：C3轉(zhuǎn)化酶(C3

3、 convertase)和C5轉(zhuǎn)化酶(C5 convertase)的生成三條途徑:經(jīng)典途徑 (classical pathway)MBP途徑 (MBP pathway)替代途徑 (alternative pathway)替代途徑是最古老的補體激活方式，在感染早期即可發(fā)揮重要的免疫防御作用激活過程可分為識別階段、活化階段和膜攻擊三個階段,補體的激活途徑,,經(jīng)典途徑,替代途徑,,MBP途徑,識別,活化,膜攻擊,,補體激活的經(jīng)典途

4、徑 Classical pathway of complement activation,,,由免疫復(fù)合物中的抗體分子結(jié)合C1q后依次激活C1、C4、C2、C3、C5，隨后結(jié)合C6、C7、C8、C9形成3個轉(zhuǎn)化酶：C1酶、C3轉(zhuǎn)化酶C4b2b、C5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3b產(chǎn)生3個過敏毒素(Anaphylatoxin)：C3a、C4a、C5a受補體調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)控：C1 Inhibitor (C1INH)、C4BP、H因子、I因子、CR

5、1等,,,,,1個C1q、2個C1r和2個C1s分子借Ca2+連接而成的C1復(fù)合物，其中C1q具有識別Ig分子作用，C1r和C1s具絲氨酸蛋白酶活性。C1q為18條肽鏈組成的六聚體。髓系來源的白細(xì)胞合成。受體和識別的分子包括cC1qR, gC1qR, a2b1, IgG和IgM, 磷脂酰絲氨酸, 逆轉(zhuǎn)錄病毒的外殼蛋白、細(xì)菌脂多糖、孔蛋白、?淀粉樣纖維、凋亡細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(CRP)、五聚環(huán)蛋白(PTX3)、朊蛋白(PrP), dsDN

6、A等。功能包括啟動經(jīng)典途徑的補體活化，趨化和輔助趨化，促進(jìn)凋亡細(xì)胞清除，影響免疫細(xì)胞的分化和功能。,識別階段,,,抗原抗體結(jié)合, 抗體發(fā)生構(gòu)型改變, 使Fc段補體結(jié)合部位（IgG的CH2和IgM的CH3結(jié)構(gòu)域）暴露, C1q與之結(jié)合 C1的活化需要與至少2個IgG或IgM結(jié)合，并需Ca2+的存在。兩個以上C1q頭部被免疫復(fù)合物中IgM或IgG的Fc段結(jié)合后,C1q 6個亞單位的構(gòu)象即發(fā)生改變,暴露C1r的蛋白水解酶活性部位。C1r

7、酶解并活化絲氨酸蛋白酶C1s。,,活化階段 活化的C1s依次酶解C4、C2，形成具有酶活性的C3 convertase：C4b2b,C3轉(zhuǎn)化酶,C4b與靶細(xì)胞膜形成酰胺鍵或酯鍵,,,C3a為過敏毒素C3b結(jié)合于細(xì)胞膜表面，促進(jìn)C3轉(zhuǎn)化酶的進(jìn)一步生成，并調(diào)理吞噬,酶解C3 形成C5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3b,裂解C5,,C5a為過敏毒素C5b啟動膜攻擊階段,補體激活的MBP (MBL)途徑 MBP pathway of complem

8、ent activation,感染早期，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-a, IL-1和IL-6等促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白，其中甘露聚糖結(jié)合蛋白（MBP）和C反應(yīng)蛋白（CRP）可激活補體。MBP屬于模式識別受體中的C型凝集素受體家族，識別和結(jié)合病原體微生物表面的甘露糖、N-乙酰葡萄糖、葡萄糖和巖藻糖等碳水化合物以及IgA。纖維膠原素Ficolin存在于血清中，識別N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)、N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNA

9、c)、LPS、脂磷壁酸、elastin、DNA、CRP、PTX3、纖維蛋白原。M-ficolin表達(dá)于單核和粒細(xì)胞表面，調(diào)理吞噬。,Ficolin,MBP與細(xì)菌甘露糖苷結(jié)合，導(dǎo)致MBP相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MBL-associated serine protease，MASP-1、MASP-2 )活化?；罨腗ASP-2裂解C4和C2，激活的MASP1直接裂解C3生成C3b，參與并加強替代途徑的正反饋環(huán)路。,補體激活的MBP (MBL)途

10、徑,補體激活的替代途徑 Alternative pathway,由C3、B因子、D因子和P因子參與的激活過程。特點: 需要固相表面粘附活化C3的自發(fā)裂解產(chǎn)物C3b 無特異性，快速 可區(qū)分自我與非我。若C3b沉積于自身細(xì)胞表面，可被補體調(diào)節(jié)蛋白（如衰變加速因子）滅活。若與缺乏調(diào)節(jié)蛋白的微生物表面結(jié)合，則激活級聯(lián)反應(yīng) 存在C3活化的正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，是補體系統(tǒng)的重要放大機(jī)制激活分子： 細(xì)菌、病毒、內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚

11、糖、凝聚的IgA和IgG4等，為補體活化提供固相平臺，促進(jìn)活化。不依賴特異性抗體的形成，在感染早期為機(jī)體提供有效的防御機(jī)制。,補體激活的替代途徑 Alternative pathway,少數(shù)C3分子在生理條件下自發(fā)裂解為C3a和C3b。C3b在液相中易失活，只有結(jié)合于固相表面如細(xì)菌、酵母多糖、葡聚糖等才能避免淬滅。血清中的D因子將與C3b結(jié)合的B因子裂解，其中具有酶活性的Bb片段附著于C3b，形成C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb。,,,,備解素(

12、Poperdin, P因子)與C3bBb復(fù)合物結(jié)合后使之穩(wěn)定。 C3轉(zhuǎn)化酶的IgG抗體C3腎炎因子(C3Nef, C3 nephritic factor)也能增加轉(zhuǎn)化酶的半衰期。C3bBbP將更多的C3分子水解為C3a和C3b，形成依賴于C3b的正反饋環(huán)路,以C3為中心的正反饋環(huán) (Amplification Loop),C5轉(zhuǎn)化酶：C3bnBb結(jié)合于固相表面的C3b與C5分子結(jié)合形成C3bC5復(fù)合物。C5轉(zhuǎn)化酶將該復(fù)合物中的C5裂

13、解為C5a和C5b。C5b參與啟動補體活化的膜攻擊階段。C5a發(fā)揮炎癥介質(zhì)作用，并能誘導(dǎo)樹突細(xì)胞功能成熟，調(diào)控T細(xì)胞分化，調(diào)控細(xì)胞凋亡。,,補體應(yīng)答的效應(yīng)階段：膜攻擊階段攻膜單位 membrane attack complexes (MAC)：結(jié)合于細(xì)胞膜上的C5b~8促進(jìn)C9聚合，形成C5b6789n復(fù)合物。MAC通過破壞磷脂雙層形成滲漏斑或形成穿膜的親水性孔道，導(dǎo)致細(xì)胞崩解,Target cell,C5b～8復(fù)合物，與12～15個

14、C9分子聯(lián)結(jié)成C5b~9 (MAC)，電鏡下C9多聚體為中空的多聚C9 (poly-C9)插入靶細(xì)胞的脂質(zhì)雙層膜，形成內(nèi)徑為10 nm小孔，離子和小分子自由進(jìn)出細(xì)胞膜。,,,激活物和起始步驟激活過程對抗體的依賴性C3和C5轉(zhuǎn)化酶正反饋放大環(huán)終末反應(yīng)過程,三條補體激活途徑的比較,1.補體的固有成分：存在于體液中，參與補體活化級聯(lián)反應(yīng) 經(jīng)典激活途徑：C1q、C1r、C1s、C2 - C9； 甘露聚糖結(jié)

15、合凝集素激活途徑：甘露聚糖結(jié)合蛋白 (MBP)、纖維膠原素(Ficolin) MBP相關(guān)絲氨酸蛋白酶 (MASP) 旁路激活途徑：B因子、D因子等,補體系統(tǒng)的組成,經(jīng)典激活途徑和終末成分：C1 - C9旁路途徑成分: B, D, H, I, P因子裂解產(chǎn)物組成具有酶活性的復(fù)合物: C1, C4b2b活化過程中酶解形成的多肽片段: C3a, C3b (小片段為 “a” ；大片段為 “b”)，C3d，C3dg

16、被滅活的補體片段: iC3b,,,補體成分的命名規(guī)律,補體固有成分活化后的裂解片段,血清濃度最高，功能最為重要的分子之一裂解片段可與CR1、CR2、CR3、CR4和C5aR結(jié)合,C3分子,補體系統(tǒng)的組成,2. 補體調(diào)節(jié)蛋白：以可溶性或膜結(jié)合形式存在的具有調(diào)節(jié)某些補體活化作用的分子。 C1抑制物(C1INH)、C4結(jié)合蛋白(C4BP)、C8結(jié)合蛋白、衰變加速因子(DAF/CD55)、膜輔助蛋白(MCP/CD46)、膜反應(yīng)性

17、溶解抑制物(CD59)、I因子、H因子、P因子、纖粘蛋白、Sp40/40、羧肽酶N、H因子樣蛋白1(FHL1)、H因子相關(guān)蛋白(CFHR1)、 sMAP、MAP-1、clusterin、carboxypeptidase-N等3. 補體受體(complement receptor, CR)：與補體活化過程中形成的某些活性片段相結(jié)合并介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)的膜分子。 CR1~CR4、C3aR、C5aR、C5L2、C1qR、SIGN

18、R1和CRIg等,補體系統(tǒng)的組成,補體激活過程中生成的多種補體裂解片段與細(xì)胞膜表面的相應(yīng)受體結(jié)合，參與機(jī)體免疫防御、維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及作為連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁發(fā)揮重要作用。,補體受體種類和表達(dá)的細(xì)胞,補體受體,CR1 (CD35)：C3b, C4b, iC3b, C3c表達(dá)：紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、部分T細(xì)胞、NK細(xì)胞、腎小球囊細(xì)胞功能：抑制補體活化：CR1與C3b或C4b結(jié)合，促進(jìn)I因子對C3b和C4

19、b的裂解清除免疫復(fù)合物：帶有C3b的免疫復(fù)合物與紅細(xì)胞的CR1結(jié)合后，可隨血流到肝臟，在那里被清除，或者促進(jìn)吞噬細(xì)胞對免疫復(fù)合物的吞噬作用。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人，可出現(xiàn)紅細(xì)胞表面先天性和后天性的CR1數(shù)量減少，與其發(fā)病有密切關(guān)系免疫調(diào)節(jié)：輔助B細(xì)胞活化調(diào)理作用：中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞上的CR1，可與結(jié)合在細(xì)菌或病毒上的C3b結(jié)合，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用,CR2 (CD21)：C3d, C3dg, iC3b, EBV表達(dá)：成熟

20、B和樹突狀細(xì)胞，某些單核細(xì)胞、NK細(xì)胞和胸腺細(xì)胞也表達(dá)少量CR2功能和應(yīng)用：調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，促進(jìn)B細(xì)胞分化、增殖、記憶和抗體產(chǎn)生：CR2缺陷小鼠B細(xì)胞數(shù)量減少。 FDC捕捉被補體裂解片段致敏的外來抗原，呈遞給B細(xì)胞介導(dǎo)EBV感染， 引起鼻咽癌C3d-Ag融合蛋白與CR2結(jié)合，提高免疫原性，促進(jìn)抗體的產(chǎn)生,CD19/CD21/CD81信號復(fù)合物,CR3 (CD11b/CD18)：iC3b、LPS表達(dá)：中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、嗜酸

21、性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能： 細(xì)胞粘附 增強吞噬細(xì)胞的功能：CR3缺陷出現(xiàn)反復(fù)細(xì)菌感染 促進(jìn)NK細(xì)胞的殺傷能力 免疫調(diào)節(jié), 抑制炎癥,CR4 (CD11c/CD18)：iC3b, C3d, C3dg表達(dá)：中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血小板功能：細(xì)胞粘附、參與細(xì)胞的活化和增殖過程C3aR表達(dá)：平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、血小板和某些T細(xì)胞亞群功能：介導(dǎo)肥大細(xì)胞分泌血管

22、活性胺類介質(zhì)，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-1，調(diào)節(jié)前列腺素和5羥色胺的產(chǎn)生、抑制抗體應(yīng)答C5aR (CD88)表達(dá)：肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血小板、靜止和活化T細(xì)胞、支氣管和肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝臟Kupffer細(xì)胞、星狀細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、海馬神經(jīng)元細(xì)胞和成神經(jīng)細(xì)胞功能：趨化作用、過敏毒素、致痙作用、粘附細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)營養(yǎng)和保護(hù)作用,,C1q受體 (cC1qR, gC1qR, C1qRO2, a2

23、b1, 磷脂酰絲氨酸, CD91/93)：C1q表達(dá)：吞噬細(xì)胞功能：調(diào)理吞噬 促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生 增強細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用趨化和輔助趨化調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和功能,膜型和可溶型補體調(diào)節(jié)蛋白,可與C1r、C1s和MASP以共價鍵結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物,使它們失去酶解C4和C2的能力,C1抑制因子(C1-INH),I 因子：絲氨酸蛋白酶, 裂解C4b和C3b，抑制C3/C5轉(zhuǎn)化酶形成C4結(jié)合

24、蛋白 (C4BP)和CR1：與C4b結(jié)合, 抑制C4b與C2結(jié)合; 作為輔助因子, 促進(jìn)I 因子對C4b/C3b水解作用,替代C2與C4b結(jié)合,C4b2b的調(diào)控,,衰變加速因子 (DAF, CD55): 抑制C4b2b形成，促進(jìn)C3bBb中Bb與C3b的解離膜輔助蛋白(MCP, CD46)：促進(jìn)I因子裂解C4b和C3b,,H 因子: 與B因子、Bb及C5競爭性結(jié)合C3b，抑制轉(zhuǎn)化酶和C3b5b形成 輔助 I 因子酶解C

25、3b,調(diào)控替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶,H因子必須與膜表面的唾液酸或帶負(fù)電荷的多糖類結(jié)合才能發(fā)揮其滅活C3b的作用。哺乳動物細(xì)胞膜表面有唾液酸糖蛋白大多數(shù)微生物表面沒有豐富的唾液酸大腸桿菌K1菌株帶有豐富唾液酸，可逃避補體攻擊，是新生兒嚴(yán)重腹瀉的常見病因之一,H因子缺陷或基因突變可導(dǎo)致溶血性尿毒癥（Hemolytic Uremic Syndrome，HUS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膜增生性腎小球腎炎、老年性黃斑等疾病,CD59，即膜反

26、應(yīng)性溶解抑制物 (MIRL)：結(jié)合C5b67，干擾C5b678生成，結(jié)合C9，阻斷MAC形成C8結(jié)合蛋白(C8bp)：阻斷MAC組裝S蛋白或纖粘蛋白(SP, vitronectin)：阻礙C5b67復(fù)合物與靶細(xì)胞膜結(jié)合群集素：抑制MAC組裝，促進(jìn)MAC從細(xì)胞膜解離,針對攻膜復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用,補體自身衰變的調(diào)節(jié) （大多數(shù)補體活化后的產(chǎn)物不穩(wěn)定） 膜型和可溶型補體調(diào)節(jié)蛋白1.防止或限制補體在液相中自發(fā)激活2.抑制或增強補體對底物

27、的正常作用3.保護(hù)機(jī)體組織細(xì)胞免遭補體破壞 補體受體,補體系統(tǒng)的調(diào)控Regulation of the Complement System,膜結(jié)合型的補體調(diào)節(jié)蛋白,機(jī)體的正常細(xì)胞對自身補體的攻擊是有抵抗作用的，這種抵抗作用正是由于CD55、CD35、CD46、CD59等膜表面的補體調(diào)節(jié)蛋白所發(fā)揮效應(yīng)的結(jié)果。,同源限制性(homologous restriction):靶細(xì)胞與補體來源于同一種屬時，補體溶細(xì)胞效應(yīng)受到抑制。同源限制

28、因子(HRF)包括CD55、CD46、CR1和CD59，廣泛分布于多種細(xì)胞和組織，對來自于同一種屬的補體分子具有抑制作用，對其它種屬的補體分子不能識別。,細(xì)胞毒作用(cell lysis)：溶解病毒/細(xì)菌（主要為G-菌）和異常細(xì)胞 (MAC) 。調(diào)理作用 (opsonization)：調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，C3b, C4b, iC3b與CR1結(jié)合，C1q和C1q受體結(jié)合。免疫粘附 (immune adherence)：清除循環(huán)免疫

29、復(fù)合物， C3b (IC-C3b-CR1-RBC) 。免疫調(diào)節(jié)作用。,補體的生物學(xué)功能,5. 炎癥介質(zhì)作用 (pro-inflammatory mediators): 炎癥介質(zhì)：細(xì)胞釋放或血清蛋白降解產(chǎn)生、能夠觸發(fā)或參與炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)或蛋白質(zhì)。主要生物學(xué)效應(yīng)包括誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞和粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，釋放活性氧和酶活性物質(zhì)，脫顆粒，收縮平滑肌、增加毛細(xì)血管通透性、趨化白細(xì)胞、降解細(xì)胞間質(zhì)等。 激肽樣作用：C2a和C4a能增加

30、血管的通透性，導(dǎo)致炎性滲出和水腫。 過敏毒素 (anaphylatoxin)的促炎作用: C3a和C5a與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞的C3aR和C5aR結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞釋放活性介質(zhì)，如組胺、白三烯和前列素等，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，產(chǎn)生過敏反應(yīng)性病理變化。 趨化作用 (chemotaxis)：C3a和C5a促進(jìn)髓樣白細(xì)胞向感染部位聚集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。,補體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解,調(diào)理作用,補體在腫瘤免疫中的作用,清除免疫復(fù)合物等分子質(zhì)量

31、的可溶性循環(huán)免疫復(fù)合物（IC）可激活補體,產(chǎn)生C3b與抗體共價結(jié)合,C3b與表達(dá)CR1的紅細(xì)胞和血小板結(jié)合，通過血流運送到肝、脾內(nèi)被巨噬細(xì)胞清除。由于表達(dá)CR1的紅細(xì)胞數(shù)量巨大，因此是清除IC的主要參與者,補體片段的炎癥介質(zhì)作用,補體的生理學(xué)意義,機(jī)體抗感染防御的主要機(jī)制，是固有免疫防御的一部分，也是特異性體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)機(jī)制參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞攝取和提呈抗原C3d與抗原結(jié)合可介導(dǎo)BCR與CR2/CD19/CD81

32、復(fù)合物交聯(lián)，促B細(xì)胞活化FDC的CR1和CR2可將免疫復(fù)合物固定于生發(fā)中心，從而誘導(dǎo)和維持記憶性B細(xì)胞CD55, CD46和CD59參與T細(xì)胞活化感染灶的過敏毒素可招募炎癥細(xì)胞，促進(jìn)抗原的清除抑制高分子量免疫復(fù)合物的形成補體系統(tǒng)與血液中其它級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)如凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和激肽系統(tǒng)相互作用參與造血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和組織再生，促進(jìn)凋亡細(xì)胞清除,Complement – a system for immune surveill

33、ance and homeostasis,Complement – a system for immune surveillance and homeostasis,生理病理,補體與感染性疾病 微生物表面與C3b、iC3b、C4b等補體片段結(jié)合，通過CR1和CR2進(jìn)入細(xì)胞，使感染播散 某些微生物通過CR或補體調(diào)節(jié)蛋白入侵細(xì)胞，如CR2-EB病毒，CD46-麻疹病毒，CD55-柯薩奇病毒和大腸桿菌 微生物產(chǎn)生類似CD46、

34、CD55和CD59樣補體調(diào)節(jié)蛋白補體與炎癥創(chuàng)傷、燒傷、感染、缺血再灌注、體外循環(huán)、器官移植等均可在早期激活補體系統(tǒng)，所產(chǎn)生的C3a、C5a等可激活單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板，釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，補體系統(tǒng)還通過與凝血、激肽和纖溶系統(tǒng)相互作用，與TNF-a、PAF、IL-1、IL-6、IL-8等協(xié)同或制約，形成炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，加劇炎癥反應(yīng)補體與I型過敏反應(yīng)和自身免疫性疾病,補體與疾病,補體與凋亡/死亡細(xì)胞的清除,凋亡細(xì)胞失去膜輔助蛋

35、白CD46； CRP/SAP與凋亡/死亡細(xì)胞磷脂或核抗原結(jié)合； CRP/SAP與C1q結(jié)合，或C1q直接結(jié)合磷脂酰絲氨酸，通過吞噬細(xì)胞表面的C1q受體調(diào)理吞噬，產(chǎn)生C3轉(zhuǎn)化酶后通過C3b與CR1、iC3b與CR3/CR4結(jié)合調(diào)理吞噬，促進(jìn)自身抗原的清除； CRP或SAP募集H因子和C4BP，與CD59一起抑制C5a和C5b-9 MAC的形成，抑制炎癥反應(yīng),C1、C4和H因子缺陷導(dǎo)致凋亡細(xì)胞和抗原抗體復(fù)合物清除障礙，最終導(dǎo)致自身免疫

36、性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,C1q與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）C1q缺陷或抗C1q自身抗體C1q腎病C1q參與孕期的正常維持C1q和MBL識別和結(jié)合經(jīng)氧化和乙?；揎椀牡兔芏戎鞍祝龠M(jìn)其清除，與動脈粥樣硬化有關(guān)C1q維持神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育，但在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮致病作用,C1q的免疫自穩(wěn)與疾病,C5a與疾病,在敗血癥相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官功能衰竭中發(fā)揮致病作用急性肺損傷缺血再灌注損傷I型過敏

37、性疾病自身免疫性疾病,,,,補體缺陷相關(guān)的疾病,Proteins in defect Functions influenced Diseases,C1, C2 , C4 IC清除障礙 系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE，經(jīng)典活化途徑缺陷 膿性感染,C3

38、 IC清除和補體活化障礙 SLE，膿性感染， 腎小球腎炎,C1INH C4、C2活化失控，炎癥介質(zhì)釋放 遺傳性血管神經(jīng)性水腫,CD55, CD59 自體細(xì)胞的溶細(xì)胞作用 陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿,CR3

39、 PBMC粘附障礙 感染,factor H 旁路途徑活化失控 SLE，膿性感染， 非典型溶血尿毒綜合征， 膜增生型腎小球腎炎II型 老年性黃斑變性,,,,,,補體系統(tǒng)的基本特點,

40、由血清、組織液和細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)組成，大多為糖蛋白。血漿補體成分不耐熱，56ºC加熱30min即被滅活約90%的血漿補體成分由肝合成，少數(shù)由肝以外的細(xì)胞如單核-巨噬細(xì)胞合成。組織損傷急性期或炎癥，補體產(chǎn)生增多，促炎細(xì)胞因子如IFN-g, IL-1, TNF-a, IL-6等可刺激補體基因表達(dá)生物級聯(lián)反應(yīng)體系，本質(zhì)是功能關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)分子之間的連續(xù)酶促反應(yīng)反應(yīng)體系受到嚴(yán)密調(diào)控：補體反應(yīng)中間產(chǎn)物含量低，半衰期短，易被多種補體