移植免疫學(xué)

1、移 植 免 疫 學(xué),History,EARLY EXPERIMENTS,1902 - The first sucessful experimental kidney transplants were performed at the Vienna Medical School in Austria with animals.,1909 - The first kidney transplant experiments were perf

2、ormed in humans in France using animal kidneys. A surgeon inserted slices of rabit kidney into a child suffering from kidney failure.  Although “the immediate results were excellent” the child died about 2 weeks la

3、ter. While such transplants did sucessfully produce urine, they lasted only for about an hour before ceasing to function. Scientists of the time believed kidney transplants were possible, but their success was limited

4、by unknown “biochemical barriers,” which prevented long-term kidney survival,1933 - The first human-to-human kidney transplant was performed Unknown to doctors at the time, there were mismatches in donor and recipient b

5、lood groups and the donor kidney never functioned 1940’s - Sir Peter Medawar at the University of London experimented with the immunologic basis of organ rejection.,Early 1950’s - Cortisone-like medications were used to

6、 suppress the human body’s self-defense system (immune system), resulting in some kidney transplant success.,1954 - Joeseph E. Murray and his colleagues at Peter Bent Brigham Hospital in Boston performed the first truly

7、successful kidney transplant from one twin to another.  This was done without any immunosuppressive medication.  A photograph of this procedure is seen above. Scientists predicted that immune system reactions

8、should be minimal between identical twins (because their organs were indistinguishable to each other’s immune systems). More kidney transplants between identical twins were successfully performed, and some of those kidn

9、ey recipients are still alive today,移植：在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用自體或異體的正常細(xì)胞、組織或器官置換病變的或功能缺損的細(xì)胞、組織或器官，以維持和重建機(jī)體的生理功能，這種治療方法稱(chēng)為移植。移植排斥反應(yīng)：移植手術(shù)后，移植物或受者體內(nèi)的免疫細(xì)胞受刺激后而發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。,移植的分類(lèi),自體移植：指移植物取自受者自體同系移植：指遺傳基因型完全相同或基本近似的個(gè)體間的移植同種移植：是指同種內(nèi)遺傳基因不同的個(gè)體間的移

10、植異種移植：是指不同種屬個(gè)體間的移植,第一節(jié) 同種器官移植排斥的機(jī)制,在進(jìn)行同種移植后，由于供、受者之間的組織相容性抗原不同，故移植物可刺激受者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致排斥反應(yīng)。引起同種移植排斥反應(yīng)的抗原：MHC抗原、mH抗原、HLA抗原,移植排斥反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制,針對(duì)移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答機(jī)制：Tc、TD針對(duì)移植物的體液免疫應(yīng)答機(jī)制：Ig介導(dǎo)NK細(xì)胞參與的排斥應(yīng)答機(jī)制：人NK細(xì)胞表達(dá)KIR，正常情況下，當(dāng)此類(lèi)受體與自身細(xì)胞

11、MHC-I類(lèi)分子或自身抗原肽-自身MHC-I類(lèi)分子復(fù)合物結(jié)合時(shí)，可產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)，從而抑制NK細(xì)胞的殺傷活性。當(dāng)同種器官移植后，受者NK細(xì)胞的KIR不能識(shí)別移植物細(xì)胞表面的非己MHC抗原，從而被激活，并參與排斥反應(yīng)的發(fā)生,Mechanism of alloreactive T-helper and T-cytotoxic cell activation in graft rejection,單向移植排斥反應(yīng),宿主抗移植物反應(yīng)：宿主T細(xì)

12、胞可識(shí)別移植物的同種異體MHC抗原并被激活，從而產(chǎn)生針對(duì)移植物的排斥反應(yīng)移植物抗宿主反應(yīng)：若植入含有大量免疫活性細(xì)胞的同種組織器官，在宿主免疫功能低下的情況下，無(wú)力排斥移植物，而移植物中的免疫活性細(xì)胞可被宿主的組織相容性抗原激活，導(dǎo)致宿主組織器官的免疫損傷,直接同種異型識(shí)別,直接識(shí)別的證據(jù)與特點(diǎn)：導(dǎo)致HVGR發(fā)生的抗原主要來(lái)自移植物中殘留的白細(xì)胞，其中最重要的是成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。所謂直接識(shí)別，是指受者T細(xì)胞可識(shí)別完整的同種異

13、體MHC分子，而無(wú)須經(jīng)受者APC對(duì)同種MHC分子的處理，也無(wú)須自身MHC分子參與提呈。,,,,,供者APC,受者T細(xì)胞,,,,,供者APC,受者T細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TCR,,,MHC,,供者肽,實(shí)驗(yàn)證明，直接同種識(shí)別是發(fā)生移植排斥的重要機(jī)制。由直接同種識(shí)別而導(dǎo)致的排斥反應(yīng)具有兩個(gè)特點(diǎn)：速度快，因?yàn)槭÷粤丝乖臄z取、處理和加工；強(qiáng)度大，因?yàn)槊恳粋€(gè)體中，具有同種反應(yīng)性的T細(xì)胞占T細(xì)胞總數(shù)的2%，而針對(duì)一般異源

14、性抗原的T細(xì)胞僅占總數(shù)的1/10000。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)直接識(shí)別激活的T細(xì)胞，其易于被免疫抑制藥物所控制。目前認(rèn)為，直接識(shí)別機(jī)制在移植早期的急性排斥反應(yīng)中起重要作用,直接識(shí)別的機(jī)制,根據(jù)MHC限制理論，同種移植排斥反應(yīng)不應(yīng)該發(fā)生；一種解釋是供者抗原肽-異型MHC-II類(lèi)分子可能模擬受者抗原肽-MHC-II類(lèi)分子的結(jié)構(gòu)。可能機(jī)制：①異型MHC分子或異型抗原肽-MHC分子復(fù)合物可模擬受者M(jìn)HC分子，或抗原肽-MHC分子復(fù)合物缺乏高度精確

15、性，故每一模擬結(jié)構(gòu)可被不同的T細(xì)胞克隆所識(shí)別；②供者APC表面的MHC分子通常與各種不同的自身肽結(jié)合為復(fù)合物，眾多的抗原肽表位可刺激受者體內(nèi)眾多的特異性T細(xì)胞克??；③供者APC表面的每一個(gè)MHC分子均可被提呈給受者T細(xì)胞，其數(shù)量遠(yuǎn)大于APC表面所提呈的一般外源性抗原肽,間接同種異型識(shí)別,間接識(shí)別乃指供者移植物的脫落細(xì)胞或MHC抗原經(jīng)受者APC加工和處理后，以受者M(jìn)HC-II類(lèi)分子-抗原肽（即供者M(jìn)HC分子的免疫原性肽段）復(fù)合物的形式提呈

16、給受者的CD4+T細(xì)胞，使之活化。間接識(shí)別也是移植排斥反應(yīng)的重要機(jī)制，它在急性排斥反應(yīng)的早期與直接識(shí)別機(jī)制協(xié)同發(fā)揮作用，并在急性排斥反應(yīng)的中晚期和慢性排斥反應(yīng)中起更為重要的作用。,,,,受者T細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,受者APC細(xì)胞,供者肽（即供者M(jìn)HC分子的免疫原性肽段）,同種異體MHC分子含有某些稱(chēng)為優(yōu)勢(shì)肽的關(guān)鍵性肽段，它們?cè)谝l(fā)受者T細(xì)胞活化的過(guò)程中具有重要作用。在間接識(shí)別中，由于受者T細(xì)胞主要是識(shí)別供者M(jìn)HC分子上的某些

17、肽段，故可通過(guò)人工合成的肽段來(lái)干擾間接識(shí)別過(guò)程，從而達(dá)到誘導(dǎo)移植耐受的目的,三、微嵌合狀態(tài)與雙向移植排斥,Starzl于1992年報(bào)道，在某些肝、腎移植而長(zhǎng)期存活患者的皮膚、淋巴結(jié)、胸腺等組織中，發(fā)現(xiàn)存在供者來(lái)源的遺傳物質(zhì)或供者來(lái)源的白細(xì)胞?；旌狭馨图?xì)胞培養(yǎng)，結(jié)果為陰性，提示這些腎移植患者已對(duì)供者組織抗原產(chǎn)生耐受。此現(xiàn)象被稱(chēng)為微嵌合狀態(tài)（microchimerism）,雙向移植排斥模式,雙向排斥與微嵌合的形成 移植早期，移植物的過(guò)路

18、細(xì)胞一旦進(jìn)入受者血循環(huán)，刺激受者免疫細(xì)胞，發(fā)生HVGR。另一方面，受者的白細(xì)胞也可進(jìn)入移植物內(nèi)，刺激移植物中的免疫細(xì)胞，發(fā)生GVHR微嵌合與移植耐受 在微嵌合及移植耐受形成過(guò)程中，長(zhǎng)期存在于受者體內(nèi)的供者DC（主要是不成熟DC）起關(guān)鍵作用。不成熟DC具有極強(qiáng)的攝取、處理抗原能力，也有一定的抗原提呈能力，但由于缺乏B7分子，故在抗原提呈過(guò)程中非但不能激活T細(xì)胞，反而可能導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞變?yōu)椴粦?yīng)答。,不成熟DC主要參與免疫耐受

19、的誘導(dǎo)，而成熟DC參與誘導(dǎo)正應(yīng)答。全身各組織器官均存在DC祖細(xì)胞、不成熟DC和成熟DC，但數(shù)量和比例不同。肝臟中DC最豐富，且多為不成熟DC和DC祖細(xì)胞，故肝移植后發(fā)生的排斥反應(yīng)最弱。,第二節(jié) 移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型,超急性排斥反應(yīng) 指移植器官與受者的血管接通后數(shù)分鐘至1~2天內(nèi)發(fā)生的排斥反應(yīng)，可見(jiàn)于反復(fù)輸血、多次妊娠、長(zhǎng)期血液透析或再次移植的個(gè)體。由于受者體內(nèi)預(yù)先存在抗供者組織抗原的抗體。急性排斥反應(yīng) 為同種異型移植中最常見(jiàn)的

20、一種排斥反應(yīng)，一般在移植后數(shù)天至兩周左右出現(xiàn)，80%~90%發(fā)生于移植后一個(gè)月內(nèi)。細(xì)胞免疫應(yīng)答在急性排斥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用：CD4+、CD8+Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞。,一、HVGR 為宿主體內(nèi)致敏的免疫效應(yīng)細(xì)胞和抗體對(duì)移植物進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致移植物被排斥。,抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合,補(bǔ)體持續(xù)激活,營(yíng)養(yǎng)代謝障礙,機(jī)械性損傷,細(xì)胞免疫,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,,,,,,急性排斥反應(yīng)示意圖,慢性排斥反應(yīng) 發(fā)生于移植后數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年。其病變與

21、慢性腎炎相似。在慢性排斥反應(yīng)中，移植器官的功能衰退可能由免疫和非免疫兩種機(jī)制造成。,移植物抗宿主反應(yīng),發(fā)生GVHR的條件 ①宿主與移植物間組織相容性抗原不符；②移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞；③移植受者處于免疫無(wú)能或免疫功能極度低下的狀態(tài)。GVHD的發(fā)生機(jī)制 主要是骨髓移植物中的成熟T細(xì)胞被宿主的異型組織相容性抗原所激活，增生分化為效應(yīng)T細(xì)胞,移植物抗白血病反應(yīng),同卵孿生的同胞間骨髓移植,,不發(fā)生GVHR,,白血病復(fù)發(fā)率達(dá)46