自噬性程序性細(xì)胞死亡研究進(jìn)展

1、病因探索(Quest the cause of disease),張麗娟 Ph.D.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院,2,主要內(nèi)容,1 病因概念2 病因發(fā)生的條件3 病因的研究方法*,3,鬼神、上帝、天意,,人,,金,木,水,火,土,,人,,,活的傳染物,人,,病原物,環(huán)境,宿主,,,,,,,,生,物,社,會,物,質(zhì),,,Lilienfeld的病因定義,機(jī)體,迷信階段,樸素唯物主義,生物學(xué)病因的萌芽,輪狀模式,三角模式,病因概念的發(fā)展,第一節(jié)

2、 病因的概念,4,病因?,1. Lilienfeld（1980）認(rèn)為：“那些能使人們發(fā)病概率增加的因素，就可以被認(rèn)為有病因關(guān)系存在；當(dāng)它們當(dāng)中的一個(gè)或多個(gè)不存在時(shí)，疾病頻率就下降?！?2. Beaglehole（1993）認(rèn)為：“病因是在引起疾病中起重要作用的事件、條件或特征，或者這些因素的綜合?！?5,一 病因定義*: 病因是導(dǎo)致疾病發(fā)生的始動因素。流行病學(xué)從群體觀點(diǎn)出發(fā)，從控制疾病、預(yù)防疾病的策略出發(fā)，認(rèn)為當(dāng)其他

3、因素在某人中不變時(shí)，某因素在該人群中增加或減少后，某病在該人群中的發(fā)生也增加或減少，則該因素可以被認(rèn)為該疾病的病因 病因?qū)W研究在臨床醫(yī)學(xué)中是構(gòu)成診斷、預(yù)防和治療疾病的基礎(chǔ)，因此具有十分重要的意義,6,二 疾病發(fā)生的原因,7,三 病因模型,生態(tài)學(xué)模型(ecological model) 三角模型(流行病學(xué)三角, epidemiologic triangle ) 輪狀模型 (wheel model),8,,9,,圖2-2 輪

4、狀模型,輪狀模型,10,疾病因素模型(disease-factor model) 在病因分類上操作性強(qiáng)； 將因素分為兩個(gè)層次：外圍的遠(yuǎn)因 致病機(jī)制的近因,11,12,病因網(wǎng)絡(luò)(web of causation)模型多病因論 某種疾病的發(fā)生往往是某些特定原因綜合作用的結(jié)果 病因網(wǎng)絡(luò) 由多條病因鏈交錯聯(lián)接而成,13,14,第二節(jié) 疾病發(fā)生的基本條件,致病因子生物性、物理性和化學(xué)性致病因子宿主遺傳

5、因素、免疫狀況、年齡與性別、種族、人的性格、氣質(zhì)和精神心理狀態(tài)及行為因素環(huán)境自然環(huán)境、社會環(huán)境,15,鉻（chromium Cr)中毒:腐蝕皮膚 造血障礙 致突變作用,致病因子,砷中毒,16,宿主,小兒和老年人易患感染性疾??；女性易患乳腺癌、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等，男性易患肺癌、動脈粥樣硬化癥等,環(huán)境,鎘中毒,甲基汞中毒,17,第三節(jié) 病因推斷的方法*,實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)均應(yīng)用自己的方法對病因進(jìn)行探討。

6、這三大方法各有所長、各有特點(diǎn)，緊密協(xié)作，才易于探討病因,臨床,實(shí)驗(yàn),臨床,,,18,探索病因,建立假設(shè),尋找證據(jù),驗(yàn)證假設(shè),綜合判斷（因果判斷標(biāo)準(zhǔn)）,,,,,,19,病因研究的主要方法,1. 描述性研究: 2. 隊(duì)列研究: 3. 病例對照研究: 4. 實(shí)驗(yàn)性研究:,(case-control study),(cohor

7、t study),(descriptive study),(experimental study),20,一 描述性研究,又稱描述性流行病學(xué)（descriptive epidemiology），它是根據(jù)專門設(shè)計(jì)的調(diào)查所獲得的資料或已有的各類資料，按照不同的地區(qū)、不同的時(shí)間和不同的人群特征分組，將疾病或健康狀況的分布特點(diǎn)真實(shí)地展示出來，為進(jìn)一步的流行病學(xué)研究提供基礎(chǔ)資料,(descriptive study),流行病學(xué)的主要任務(wù)之一是探討

8、病因，進(jìn)而證實(shí)病因,21,描述性研究不需設(shè)立對照組 應(yīng)用的指標(biāo)是各種率，如患病率和死亡率 為衛(wèi)生部門制定政策法規(guī)提綱參考依據(jù),現(xiàn)況調(diào)查(橫斷面研究) 生態(tài)學(xué)研究或相關(guān)研究 歷史常規(guī)資料分析,根據(jù)流行病學(xué)研究的工作性質(zhì)，描述性研究亦包括爆發(fā)調(diào)查、病例分析、個(gè)案分析等研究方法,主要包括,22,現(xiàn)況調(diào)查,現(xiàn)況調(diào)查所獲得的描述性資料是在某一時(shí)點(diǎn)或在一個(gè)短暫時(shí)間內(nèi)收集的，客觀地反映該時(shí)點(diǎn)的疾病分布，以及人群的某些特征與

9、疾病之間的關(guān)聯(lián)，如同時(shí)間的一個(gè)橫斷面，因而又稱橫斷面研究或橫斷面調(diào)查（cross sectional study）,如，1988年甲型肝炎流行時(shí)所開展的現(xiàn)況調(diào)查；1992年進(jìn)行的吸煙狀況調(diào)查以了解不同年齡、性別、地區(qū)、職業(yè)和民族的吸煙率等進(jìn)行兒童發(fā)育和營養(yǎng)調(diào)查以利于兒童保健工作 測定人群血液中紅細(xì)胞數(shù)、測量人群血壓值，以確定各項(xiàng)正常生理指標(biāo),23,現(xiàn)況研究的種類 普查（census）抽樣調(diào)查（sampling survey

10、） (1)普查:在特定時(shí)間、對特定范圍內(nèi)的所有個(gè)體進(jìn)行全面調(diào)查,對某些疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,了解人群中疾病和健康狀況的分布或制定某生物學(xué)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) (2)抽樣調(diào)查:指從某人群總體中按一定原則抽取部分有代表性的個(gè)體（樣本）進(jìn)行調(diào)查，用這部分樣本的調(diào)查結(jié)果推算出該人群總體某病的患病率或某些特征的情況，這是以小窺大，以局部估計(jì)總體的調(diào)查方法,24,單純隨機(jī)抽樣(simple random sampling)：是按照一定

11、技術(shù)程序以同等概率的抽樣方法系統(tǒng)抽樣(systematic sampling)：是按一定比例或一定間隔抽取調(diào)查單位的方法 分層抽樣( stratified sampling ) ：是將調(diào)查的總體按照不同的特征，例如：性別、年齡、居住條件、文化水平、疾病的嚴(yán)重程度等分成若干層，然后在每層中進(jìn)行隨機(jī)抽樣的方法 整群抽樣( cluster sampling ) ：是從總體中隨機(jī)抽取若干群對象，例如學(xué)校、工廠、村莊等，對整群內(nèi)所有單位進(jìn)

12、行調(diào)查的方法 多級抽樣( multistage sampling ) ：是將上述抽樣方法綜合運(yùn)用的方法。進(jìn)行大規(guī)模調(diào)查時(shí)常用此種抽樣方法,25,樣本量的決定因素： 樣本大小的影響因素：①預(yù)期現(xiàn)患率(P) ②要求的顯著性水平(α), α值越小,即顯著水平要求越高,樣本含量要求越大 ③精確度,即允許誤差(d)越大,所需樣本量就越小 確定樣本大小的計(jì)算： ①前人的經(jīng)驗(yàn) ②公式計(jì)算 N=,t2×PQ,,d2,P為

13、估計(jì)現(xiàn)患率; Q=1-P,Twei 顯著性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量, α=0.05時(shí),T=1.96, α=0.05時(shí),T=2.58,N為樣本含量,調(diào)查表的編制內(nèi)容,（1）一般項(xiàng)目：為人口學(xué)資料（性別、年齡、職業(yè)等）（2）研究項(xiàng)目：包括研究的疾病指標(biāo)或相關(guān)因素變量 調(diào)查表設(shè)計(jì)原則：不能缺項(xiàng)與多項(xiàng)、先易后難、先一般后隱私、多客觀定量少主觀感覺,資料的收集,掌握背景資料,暴露測量,確定收集資料的手段,培訓(xùn)調(diào)查員,資料分析,描述分布：對疾病發(fā)病率、患

14、病率、死亡率等進(jìn)行三間分布描述關(guān)聯(lián)分析：可運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、邏輯分析、專業(yè)知識的推理分析等分析影響疾病分布的因素及因素與疾病的關(guān)聯(lián)性,27,二 隊(duì)列研究,選定暴露于某因素及末暴露于某因素的兩組或不同暴露水平的人群，追蹤觀察一定的時(shí)間，比較各組人群疾病結(jié)局發(fā)生率的差異，從而判斷所研究因素與疾病之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強(qiáng)弱的一種觀察性研究方法,(cohort study),又稱前瞻性研究、發(fā)病率研究、縱向研究、隨訪研究、定群研究,28,暴露組

15、,非暴露組,29,特點(diǎn)屬于觀察法,設(shè)立對照組,是由‘因“及 ”果“的研究,,用途,1 檢驗(yàn)病因假設(shè) 2 評價(jià)疾病（防治效果或)預(yù)后 3 評價(jià)自發(fā)的預(yù)防效果 4 描述疾病的自然史,類型,1 前瞻性隊(duì)列研究（prospective cohort study)2 歷史性隊(duì)列研究 (historical cohort study)3 雙向性隊(duì)列研究 (ambispective cohort study),30,歷史性隊(duì)列研究

16、 前瞻性隊(duì)列研究 -------------------------? ------------------------------? 暴露因素 發(fā)病,死亡 暴露因素 發(fā)病,死亡 現(xiàn)

17、 況 研 究 病例對照研究 ?------------------------- 暴露因素 病例,對照 -----------------

18、------------------------------------------ 過去 現(xiàn)在 將來,,,,,雙向性隊(duì)列研究,31,研究隊(duì)列的選擇,固定隊(duì)列 變動隊(duì)列,研究隊(duì)列的分組,暴露組 非暴露組,研究隊(duì)列的樣本含量估算,研究隊(duì)列的隨訪,資料整理分析,1、調(diào)查資料的描述性分析 2、統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷a、累積發(fā)病率 (cumu

19、lative incidence)b、發(fā)病密度 (incidence density),,,,,32,聯(lián)系強(qiáng)度的測定 相對危險(xiǎn)度(relative risk, RR):是聯(lián)系強(qiáng)度的主要指標(biāo),用暴露組與非暴露組發(fā)病(死亡)率的比值來表達(dá),說明暴露組人群的發(fā)病或死亡是非暴露組的多少倍 歸因危險(xiǎn)度(attributable risk, AR):又稱特異危險(xiǎn)度、率差、超額危險(xiǎn)度，通常暴露組的發(fā)病率（或死亡率）可歸因于暴露因素所致的

20、危險(xiǎn)度，稱為特異危險(xiǎn)度，即暴露組人群的發(fā)病率或死亡率與非暴露組人群的發(fā)病率或死亡率的差值 人群歸因危險(xiǎn)度(population attributable risk, PAR):人群中由于一部分人暴露于某因素所導(dǎo)致的發(fā)?。ㄋ劳觯┞剩址Q人群超額率,33,三 病例對照研究,(case-control study),(1) 定 義,選擇一組有研究疾病的人群（病例）和另一組未患該病的人群（稱為對照），調(diào)查他們既往暴露于某些危險(xiǎn)因素的情況

21、及程度，以判斷危險(xiǎn)因素與疾病有無聯(lián)系及聯(lián)系程度大小的一種觀察性研究方法,暴露：接觸過某些物質(zhì)、具備某些特征、處于某種狀態(tài)暴露：有害的、有益的,,34,(2) 病例對照研究基本原理,目標(biāo)人群,35,從“果”到“因”屬于觀察性研究方法設(shè)立對照一次病例對照研究可以研究多個(gè)因素與疾病的聯(lián)系難以證實(shí)因果關(guān)系,(3) 特 點(diǎn),36,(4) 病例對照研究設(shè)計(jì),,37,病例與對照的選擇,（一） 病例的選擇1 病例的條件：診斷明確；配合較

22、好2 病例的類型： ● 新發(fā)病例 ● 現(xiàn)患病例 ● 死亡病例3 病例的來源： ● 來源于醫(yī)院（hospital-based） ● 來源于社區(qū)人群（population-based）（二） 對照的選擇1 對照選擇的原則：來自病例產(chǎn)生的總體與病例有可比性2 對照來源：● 來自社區(qū)一般人口 ● 來自病例的親屬（兄弟姊妹、配偶）、同事、鄰居 ● 來自醫(yī)院,38,(三) 樣本含量的確定,1 影響樣本大小的因素 ① 研究

23、因素在人群中的暴露率P0 ② 估計(jì)該因素引起的RR或OR ③ α值 ④ 檢驗(yàn)效能（1-β）2 樣本含量的估計(jì)方法 ① 查表法 ② 公式計(jì)算法,(四) 資料獲取方式,調(diào)查表、查閱檔案、采樣化驗(yàn)、實(shí)地查看、咨詢等,(五) 資料整理與分析,原始資料的核查、編碼錄入,描述性分析,推斷性分析,,,39,四 實(shí)驗(yàn)性研究,實(shí)驗(yàn)性研究（experimental study）是將研究對象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，以研

24、究者人為控制的措施或某因素給予實(shí)驗(yàn)組研究對象，而不給對照組研究對象該措施，然后進(jìn)行追蹤觀察，并比較兩組研究對象的結(jié)局，以評價(jià)該措施的效果，或該因素與某病的關(guān)系等,實(shí)驗(yàn)組 有效應(yīng) (干預(yù)組)觀察對象 無效應(yīng) (隨機(jī)分組) 有效應(yīng)

25、 對照組 無效應(yīng),,,,,,(experimental study),40,,,,41,實(shí)驗(yàn)性研究主要由研究因素、研究對象和效應(yīng)指標(biāo)三個(gè)部分組成，此即實(shí)驗(yàn)性研究的“三要素”,效應(yīng)指標(biāo),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三原則：對照、隨機(jī)、重復(fù)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的四原則：對照、隨機(jī)、重復(fù)、盲法,42,基本特點(diǎn)*,前瞻性隨機(jī)化設(shè)立對照干預(yù)措施,臨床試驗(yàn)現(xiàn)