踐行科學(xué)監(jiān)管理念深化檢測能力建設(shè)——上海食品上海藥學(xué)會

1、化學(xué)藥品質(zhì)量的控制 ——上海市食品藥品檢驗所王 彥,,,第一部分 相關(guān)定義和概述 第二部分 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 第三部分 藥品監(jiān)督管理,,第一部分 相關(guān)定義和概述,化學(xué)藥品的定義,藥品注冊：通過合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑天然物質(zhì)中提取的或通過發(fā)酵提取的有效單體及其制劑國外已有藥用研究報道，尚未獲一國藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)上市的化合物,化學(xué)藥品的定義,中國藥典：一部收載藥材和

2、飲片、植物油脂和提取物成方制劑和單味制劑等二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等三部收載生物制品,藥品標(biāo)準(zhǔn)概述,藥品標(biāo)準(zhǔn)是指規(guī)定藥品的質(zhì)量指標(biāo)、檢驗方法以及生產(chǎn)工藝的技術(shù)要求的技術(shù)性標(biāo)準(zhǔn)由國家制定并頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)即為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，是國家為保證人體用藥安全有效所制定的上市藥品必須達(dá)到的法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求《藥品管理法》明確規(guī)定，“藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)、研究、供應(yīng)、使用、檢驗和管理過程中共

3、同遵循的法定依據(jù)，一定程度上具有等同于部門規(guī)章的法律效力,藥品標(biāo)準(zhǔn)分類,國家標(biāo)準(zhǔn)：中國藥典部（局）頒標(biāo)準(zhǔn)新藥試行標(biāo)準(zhǔn)和轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) （2007年10月1日新的《藥品注冊管理辦法》實施后，新藥批準(zhǔn)上市后直接取得藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，不再有新藥試行標(biāo)準(zhǔn)和轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn),藥品標(biāo)準(zhǔn)分類,地方標(biāo)準(zhǔn)：省級中藥材標(biāo)準(zhǔn)及中藥飲片炮制規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（由地方食藥監(jiān)局批準(zhǔn)）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂并用于控制其藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)

4、，又稱企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn),藥品標(biāo)準(zhǔn)制定原則,與國外的質(zhì)控理念接軌， 以四國藥典（ BP、EP、USP、JP）為參比,接受ICH (人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會 ) 的基本觀點 循序發(fā)展 注冊標(biāo)準(zhǔn)、局標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)各自的生產(chǎn)工藝制訂質(zhì)控項目,,第二部分 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的組成,[性狀] 外觀、嗅、味和一般穩(wěn)定情況；溶解度；物理常數(shù)[鑒別] 化學(xué)方法、色譜法、光譜法[檢查] 酸堿度、

5、晶型、粒度、干燥失重與水分、一般雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、溶出度與釋放度、含量均勻度等[含量測定] 含量測定及效價測定,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的組成,安全性指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、異構(gòu)體、一般雜質(zhì)、無菌、熱原、異常毒性等有效性指標(biāo)：晶型（結(jié)晶性）、粒度、溶出度與釋放度、含量均勻度、含量等,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項具體的質(zhì)控項目、分析方法和質(zhì)控限度構(gòu)成了藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主體質(zhì)控項目、限度的合理性及檢驗方法的可操作性直接影響著質(zhì)量

6、標(biāo)準(zhǔn)的可執(zhí)行性,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的限度的確立首先應(yīng)基于對藥品安全性和有效性的考慮，在保證產(chǎn)品安全有效的前提下，可以考慮生產(chǎn)工藝的實際情況，以及兼顧流通和使用過程的影響。同時必須要注意其安全性、有效性研究的樣品與大生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，即實際生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量不能低于進(jìn)行安全性和有效性試驗樣品的質(zhì)量,限度確定的方法,結(jié)合已知的安全性數(shù)據(jù)來確定限度參照國內(nèi)外藥典制訂已被仿制藥的結(jié)果樣品的實測結(jié)果,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的步驟,確立

7、質(zhì)量研究的內(nèi)容進(jìn)行方法學(xué)研究確立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度制訂、修訂和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以上各步驟不是孤立的，而是密切聯(lián)系，各步驟之間相互支持、相互印證,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂考慮藥品特性,原料藥一般考慮其結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、旋光性、晶型、成鹽狀況等制劑考慮不同劑型特點，影響制劑安全性和有效性的輔料,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂考慮生產(chǎn)工藝,原料藥通?？紤]在合成過程中所用的起始原料及試劑、合成中間體和反應(yīng)副產(chǎn)物、采用的有機(jī)溶劑對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制劑通?？紤]所用輔料

8、、不同工藝的影響及可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物；不同劑型的特性及質(zhì)量控制指標(biāo),質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂考慮藥品的穩(wěn)定性,原料藥應(yīng)考慮其理化性質(zhì)在儲藏過程中的變化情況，可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物制劑應(yīng)考慮在儲藏過程中質(zhì)量可能發(fā)生的變化情況,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,【性狀】 包括外觀、色澤、嗅、味，溶解度，熔點，旋光度或比旋度，吸收系數(shù)，以及相對密度、凝點、餾程、折光率、黏度（對液體原料藥），碘值、酸值、皂化值、羥值等（對脂肪與脂肪油類藥品）,性狀的一般要求,外觀

9、、色澤、形狀、嗅、味 在貯存期內(nèi)發(fā)生的變化應(yīng)予以研究記述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化等溶解度 是藥品的一種物理性質(zhì)，在一定程度上反映藥品的純度熔點 已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥，熔點是重要的物理常數(shù)之一，利用熔點或熔矩數(shù)據(jù)，可以鑒別和檢查該藥品的純雜程度旋光度或比旋度 是反映化合物固有特性及其純度的指標(biāo)吸收系數(shù) 化合物對光的選擇性吸收波長及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)，是該化合物物理常數(shù)之一,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,

10、【鑒別】 要求專屬性強(qiáng)，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡便的方法，常用有以下三類化學(xué)反應(yīng) 選擇功能團(tuán)專屬化學(xué)反應(yīng)。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)等色譜法 包括GC法、HPLC法的保留時間及TLC法的Rf值及顏色等光譜法 常用的有紫外吸收、可見光吸收、紅外吸收和原子吸收分光光度法,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,【檢查】 檢查項目應(yīng)考慮有效性、純度要求和安全性三方面。 一般雜質(zhì)檢查 如氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣等

11、， 有關(guān)物質(zhì) 主要是在生產(chǎn)過程中帶入的原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物等。 有機(jī)溶劑殘留量 基于某些有機(jī)溶劑具有致癌、致突變的性質(zhì)，應(yīng)避免或限制作用,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,晶型 許多藥品具有多晶型，不同晶型的物質(zhì)，物理性質(zhì)不同，不同晶型可對生物利用度和穩(wěn)定性有影響，如已確知研制的藥品具有多晶型時，則應(yīng)作晶型檢查粒度 用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性均有較大的影響，必要

12、時需測定粒度，檢查原料藥的粒度分布，并規(guī)定限度,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,溶液的顏色與澄清度、溶液的pH值 是原料藥固有的性質(zhì)，應(yīng)作此項檢查，特別是制備注射液的原料藥更應(yīng)做檢查干燥失重與水分 含結(jié)晶水的藥品，其水份應(yīng)定有高、低限異構(gòu)體 此項檢查有時稱異構(gòu)體比例或順（反）式異構(gòu)體,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,根據(jù)研究品種的具體情況以及工藝和貯藏過程發(fā)生的變化，有針對性地設(shè)檢查項目抗生素類藥品或供注射用原料藥，必要時檢查異常毒性、熱源

13、、降壓物質(zhì)、無菌等項,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,有關(guān)物質(zhì)：研究在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合物、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及在貯藏過程中的降解產(chǎn)物0.1%以下的具強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，應(yīng)予以定性和確定其結(jié)構(gòu)0.1%以上的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物也應(yīng)制訂限度和確定其結(jié)構(gòu),原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,專屬性：專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)降解產(chǎn)物、輔料等）可能存在下，采用的方法能準(zhǔn)確測定出被測成分的含量考察雜質(zhì)或輔料對測定結(jié)果的干擾雜質(zhì)或降解

14、產(chǎn)物不能獲得下，采用強(qiáng)光、高溫、酸、堿水解或氧化方法進(jìn)行破壞，以研究降解產(chǎn)物,有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)論證,強(qiáng)力破壞試驗是通過建立降解途徑，鑒定可能的降解產(chǎn)物，以確定分子的內(nèi)在穩(wěn)定性，并論證所使用的分析方法是否能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性強(qiáng)光破壞試驗強(qiáng)熱破壞試驗強(qiáng)酸破壞試驗強(qiáng)堿破壞試驗強(qiáng)氧化性破壞試驗,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,殘留溶劑：大多數(shù)原料藥的化學(xué)合成需要在有機(jī)溶劑中進(jìn)行溶劑的選擇：低毒性（安全性、環(huán)境保護(hù)）檢查：溶劑的種類、使用

15、情況、殘留水平,殘留溶劑檢查,溶劑分類（ICH規(guī)定）第一類溶劑（避免使用）：苯、四氯化碳等第二類溶劑（限制使用）：乙腈、氯仿等第三類溶劑（低毒性）：乙醇、丙酮等第四類溶劑（毒性依據(jù)尚不足）：石油醚等常用溶劑的限度苯（0.0002%）、氯仿（0.006%）、二氧六環(huán)（0.038%）、二氯甲烷（0.06%）、吡啶（0.02%）、甲苯（0.089%）、乙醇（0.5%）、丙酮（0.5%）,殘留溶劑檢查的制訂步驟,在工藝合成中使用的全

16、部有機(jī)溶劑都要進(jìn)行研究根據(jù)ICH規(guī)則及中國藥典2010年版附錄規(guī)定制訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對低毒性、中國藥典附錄中沒有規(guī)定，但卻檢出一定量的有機(jī)溶劑也要制訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一般為重結(jié)晶溶劑）,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,異夠構(gòu)體：立體異夠構(gòu)體和光學(xué)異夠構(gòu)體，因不同異構(gòu)體具有不同的藥效或生物活性，甚至產(chǎn)生相反的藥理活性，故必須對異構(gòu)體進(jìn)行檢查,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,其他：根據(jù)所研究藥品的具體情況，以及工藝和貯藏過程中發(fā)生的變化，有針對性確定檢查項目

17、含氟藥物的氟含量?-內(nèi)酰胺抗生素高聚物的控制抗生素或供注射用的原料藥（無菌粉末直接分裝）有必要檢查異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素、降壓物質(zhì)、無菌等,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,【含量測定】 是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一，應(yīng)采用兩種方法的比較結(jié)果來選擇更合適的方法來測定。常用的方法有容量法和高效液相色譜法等。容量法（純度高達(dá)98.5%以上）高效液相色譜法效價測定,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,【性狀】是描述樣品的外形和顏色片劑應(yīng)描述什么顏色的壓制

18、片或包衣片，除去包衣后片芯的顏色膠囊劑應(yīng)描述內(nèi)容物的顏色注射液一般為澄明液體，也有混懸液和粘稠性液體。另外制訂時應(yīng)考慮貯藏過程中性狀是否有變化,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,【鑒別】 要求靈敏度高，專屬性強(qiáng)，操作簡便，輔料不干擾， 所以除盡可能采用與原料藥相同的方法外，還應(yīng)注意 由于多數(shù)制劑中均加有輔料，不宜用原料藥性狀項下的物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接用紅外吸收光譜作為鑒別，必要時應(yīng)增訂能與同類藥或化學(xué)結(jié)構(gòu)近似藥物相區(qū)別的鑒別試驗

19、有些制劑的主藥含量甚微，必須采用靈敏度較高，專屬性較強(qiáng)，操作較簡便的方法，如薄層色譜法等,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,制劑中輔料的干擾，應(yīng)分離除去。制劑的含量測定采用紫外分光光度法，可用含量測定的最大可吸收波長或特定波長下吸收度或吸收度比值作鑒別對異構(gòu)體藥物應(yīng)有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,各種制劑的檢查項目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察，制訂其他項目  含量均勻度 系指小

20、劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉劑等制劑中的每片（個）含量偏離標(biāo)示量的程度。用于以下品種： 1、規(guī)格含量小于25mg 2、單個制劑（片、個或支）主藥含量少輔料較多且 難混勻（主藥含量在25％以下）   3、急救、毒劇藥品或安全范圍小   4、口服固體制劑,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,崩解時限 系指固體制劑在檢查時限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，

21、應(yīng)通過篩網(wǎng)溶出度 系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶液、時間等條件下溶出度的程度以相當(dāng)于標(biāo)示量的百分率表示 釋放度 系指口服藥物從緩釋制劑，控釋制劑或腸溶制劑在規(guī)定溶液中釋放的速度和程度,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,溶出度試驗的作用：保障藥品的質(zhì)量生物等效性的有用試驗為保證免做生物利用度提供依據(jù)制劑工藝處方的篩選,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,溶出度試驗的方法設(shè)計： 根據(jù)原料藥的理化特性、劑型的特點和釋放的機(jī)制考慮以下幾個方

22、面溶出裝置的選擇溶出介質(zhì)的選擇取樣時間的選擇溶出度測定方法的驗證,溶出度試驗的方法設(shè)計,裝置-籃法-漿法-柱塞往復(fù)法和流通池法溶出介質(zhì)選擇 盡可能使用最簡單和最可靠的溶出介質(zhì)，如水、0.1mol/L鹽酸溶液；可以允許使用具有生物相關(guān)性的溶出介質(zhì)，如pH6.8的磷酸鹽緩沖液、加入適量表面活性劑,溶出度試驗的方法設(shè)計,溶出介質(zhì)體積/溫度 500ml至1000ml，37C?取樣時間（溶出曲線）-速釋制劑：每隔15分鐘

23、取樣一次，至溶出量趨于平穩(wěn)-緩釋制劑：至少要有三個取樣點，來表述藥物釋放的早期、中期和晚期,溶出度試驗的方法設(shè)計,溶出取樣時間的確定-速釋制劑：每隔15分鐘取樣一次，至溶出量趨于平穩(wěn)-緩釋制劑：至少要有三個取樣點，來表述藥物釋放的早期、中期和晚期,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,有關(guān)物質(zhì) 制劑在工藝過程與貯藏過程均應(yīng)進(jìn)行考察pH值 是注射劑必須控制的項目。有的品種對不同pH值影響較大的，其范圍應(yīng)從嚴(yán)控制干燥失重或水分 注射用粉針或凍干品

24、注射液中不溶性微粒檢查有的注射液必要時要檢查異常毒性，過敏試驗、降壓物質(zhì)、熱原，細(xì)菌內(nèi)毒素等項微生物限度檢查 在研究新藥時對口服固體制劑均應(yīng)作此項檢查，應(yīng)符合中國藥典規(guī)定制劑工藝用了有毒的有機(jī)溶劑，應(yīng)檢查有機(jī)溶劑殘留量，方法研究同原料藥項下,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容,【含量測定】 制劑的含量測定，要求采用的方法具專屬性與準(zhǔn)確性紫外分光光度法 此法操作簡便，檢測靈敏，適用性廣，可用于各種制劑的含量測定，并同時可用于含量均勻度和溶

25、出度的測定高效液相色譜法、氣相色譜法 復(fù)方制劑或需經(jīng)復(fù)雜分離除去有關(guān)物質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別，檢查項未能有專屬控制質(zhì)量的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法。方法選擇和要求同原料藥比色法或熒光分光光度法 當(dāng)制劑中主藥含量很微或有關(guān)物質(zhì)影響紫外分光光度法測定時，可考慮選擇顯色較靈敏，專屬，穩(wěn)定的比色法或熒分光光度法 其他 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定類別、規(guī)格、貯藏等項,,第三部分 藥品監(jiān)督管理,《藥品管理法》,《中華

26、人民共和國藥品管理法》于2001年2月28日修訂通過，自2001年12月1日起正式施行第8章“藥品監(jiān)督”，明確規(guī)定了藥品監(jiān)督管理部門按照法律、行政法規(guī)的規(guī)定，對經(jīng)其審批生產(chǎn)的藥品、經(jīng)營以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用藥品的事項進(jìn)行監(jiān)督檢查，對藥品具體抽驗和檢驗 ，申請復(fù)驗與公告、處罰，不良反應(yīng)報告制度都有具體規(guī)定第5章“藥品管理”，明確規(guī)定了對藥品的研發(fā)、申報、審批的要求；對特殊藥品、進(jìn)口藥品的管理規(guī)定以及對假藥、劣藥的定義,《藥品管理法》藥品監(jiān)督

27、,國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須及時向當(dāng)?shù)厥?、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告 對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，國務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并應(yīng)當(dāng)在五日內(nèi)組織鑒定，自鑒定結(jié)論作出之日起十五日內(nèi)依法作出行政處理決定

28、,《藥品管理法》藥品管理,禁止生產(chǎn)（包括配制，下同）、銷售假藥有下列情形之一為假藥：藥品所含成份與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的成份不符的以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的 有下列情形之一的藥品，按假藥論處：國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的依照本法必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的變質(zhì)的；被污染的使用依照本法必須取得批準(zhǔn)文號而未取得批準(zhǔn)文號的原料藥生產(chǎn)的所標(biāo)明的適應(yīng)癥或者功能主治超出規(guī)

29、定范圍的,禁止生產(chǎn)（包括配制，下同）、銷售假藥有下列情形之一為假藥：藥品所含成份與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的成份不符的以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的 有下列情形之一的藥品，按假藥論處：國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的依照本法必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的變質(zhì)的；被污染的使用依照本法必須取得批準(zhǔn)文號而未取得批準(zhǔn)文號的原料藥生產(chǎn)的所標(biāo)明的適應(yīng)癥或者功能主治超出規(guī)定范圍的,《藥品

30、管理法》藥品管理,禁止生產(chǎn)、銷售劣藥，藥品成份的含量不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，為劣藥，有下列情形之一的藥品，按劣藥論處：未標(biāo)明有效期或者更改有效期的不注明或者更改生產(chǎn)批號的超過有效期的直接接觸藥品的包裝材料和容器未經(jīng)批準(zhǔn)的擅自添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑及輔料的其他不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的,藥品質(zhì)量監(jiān)督抽驗管理規(guī)定,抽查檢驗分為評價抽驗和監(jiān)督抽驗評價性抽驗是藥品監(jiān)督管理部門為掌握、了解轄區(qū)內(nèi)藥品質(zhì)量總體水平與狀態(tài)而進(jìn)行的抽

31、查檢驗工作監(jiān)督抽驗是藥品監(jiān)督管理部門在藥品監(jiān)督管理中為保證民眾用藥安全而對監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量可疑藥品所進(jìn)行的有針對性的抽驗國家和省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)藥品質(zhì)量監(jiān)督檢查工作制訂年度藥品質(zhì)量抽驗計劃。?。▍^(qū)、市）藥品質(zhì)量抽驗計劃應(yīng)報國家監(jiān)督管理部門備案,藥品質(zhì)量監(jiān)督抽驗管理規(guī)定,中國食品藥品檢定研究院對承擔(dān)藥品質(zhì)量抽查檢驗工作的藥品檢驗機(jī)構(gòu)的工作進(jìn)行指導(dǎo)、協(xié)調(diào)、并對檢驗質(zhì)量進(jìn)行考核?。▍^(qū)、市）藥品檢驗所應(yīng)當(dāng)對轄區(qū)內(nèi)承擔(dān)藥品

32、質(zhì)量抽查檢驗工作的下級藥品檢驗機(jī)構(gòu)的工作進(jìn)行指導(dǎo)、協(xié)調(diào)、督查，并對檢驗質(zhì)量進(jìn)行考核藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對基層，特別是農(nóng)村的藥品經(jīng)營、使用單位的監(jiān)督檢查工作。對藥品快速鑒別檢測中發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量可疑藥品，需要進(jìn)一步檢驗的，應(yīng)當(dāng)及時按照本辦法的規(guī)定抽驗，送達(dá)所屬區(qū)劃的藥品檢驗機(jī)構(gòu)檢驗,藥品質(zhì)量監(jiān)督抽驗管理規(guī)定,藥品抽樣應(yīng)當(dāng)按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門制定的《藥品抽樣指導(dǎo)原則》進(jìn)行，保證抽樣的代表性抽樣過程包括樣品的抽取盒儲運(yùn)，應(yīng)當(dāng)不得影響所

33、抽樣品和被拆包裝藥品的質(zhì)量抽樣時應(yīng)檢查藥品貯存條件是否符合規(guī)定要求；藥品包裝是否按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽并附有說明書，標(biāo)簽是否符合規(guī)定要求；精神藥品、麻醉藥品、放射性藥品、外用藥品和非處方藥的標(biāo)簽是否印有規(guī)定的標(biāo)志,藥品質(zhì)量監(jiān)督抽驗管理規(guī)定,抽樣結(jié)束后，抽樣人員應(yīng)當(dāng)用“藥品封簽”將所抽樣品簽封，填寫“藥品抽樣記錄憑證”，并根據(jù)需要做現(xiàn)場監(jiān)督檢查記錄。 “藥品封簽”和“藥品抽樣記錄憑證”應(yīng)當(dāng)由抽樣人員和被抽樣單位有關(guān)人員簽字，并加蓋抽樣

34、單位和被抽樣單位的公章，個人應(yīng)有個人簽字和蓋章監(jiān)督抽樣中發(fā)現(xiàn)有違規(guī)情形，應(yīng)采取查封、扣押等行政強(qiáng)制措施，并在7個工作日內(nèi)按照法律法規(guī)作出行政處理決定,藥品質(zhì)量監(jiān)督抽驗管理規(guī)定,抽查檢驗應(yīng)按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，并可根據(jù)監(jiān)督工作的需要進(jìn)行部分檢驗藥品檢驗機(jī)構(gòu)接到樣品，在取得檢驗必要材料后應(yīng)當(dāng)按照法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在規(guī)定周期內(nèi)完成檢驗，并出具藥品檢驗報告書。特殊情況需要延期的，應(yīng)當(dāng)報告同級藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)藥品檢驗機(jī)構(gòu)在檢驗過程中，對有

35、摻雜、摻假嫌疑的藥品，可根據(jù)監(jiān)督需要補(bǔ)充檢驗方法和檢驗項目進(jìn)行藥品檢驗抽查檢驗的樣品必須按規(guī)定留樣,藥品質(zhì)量監(jiān)督抽驗管理規(guī)定,被抽樣單位或生產(chǎn)企業(yè)對藥品檢驗機(jī)構(gòu)的檢驗結(jié)果有異議的，可以自收到藥品檢驗結(jié)果之日起7個工作日內(nèi)提出復(fù)驗申請收到復(fù)驗申請的藥品檢驗機(jī)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)在7個工作日內(nèi)進(jìn)行審核，并開具“復(fù)驗申請回執(zhí)”告知當(dāng)事人是否受理復(fù)驗,藥品質(zhì)量監(jiān)督抽驗管理規(guī)定,國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定不得復(fù)試檢驗項目；樣品明顯不均勻或者不夠檢驗需要量的；已申

36、請過復(fù)驗并有復(fù)驗結(jié)論；規(guī)定其他不宜復(fù)驗的項目：重量（裝量）差異、無菌、熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）等已受理復(fù)驗的藥品檢驗機(jī)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)在3個工作內(nèi)通知原藥品檢驗機(jī)構(gòu)提供其檢驗后留樣進(jìn)行復(fù)驗，原檢驗機(jī)構(gòu)應(yīng)在7個工作日內(nèi)提供其檢驗后的留樣,1、建立藥品質(zhì)量與藥品安全相關(guān)性 研究的能力——（平時）2、具有對突發(fā)藥品、“藥害”事件 應(yīng)急檢驗的能力——（即時）3、加強(qiáng)藥品快速檢測技術(shù)研究的能力