上海藥物所俞強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤

1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤、抗腫瘤藥物,俞強(qiáng)研究員中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所,要談的問(wèn)題,1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物,要談的問(wèn)題,1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識(shí),歷史研究?jī)?nèi)容研究權(quán)威問(wèn)題和方向,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本概念,Cell communication 細(xì)胞外，細(xì)胞間 。Signal transduction 細(xì)胞內(nèi)，縱向傳導(dǎo)。

2、Signaling networks 細(xì)胞內(nèi)，橫向調(diào)控。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IL-10IL-12TNFaTNFb,IL-1IL-6IL-10IL-12IL-15TNFa,IFNaIFNbIFNg,Macrophage,IL-1IFNaIFNbTNFaTNFb,B-Cell,IL-1 IFNaIL-6 IFNb IL-10 TNFaIL-12 TNFb,IL-

3、1 IFNa IL-2 IFNbIL-4 IFNg IL-6IL-10IL-13IL-14,IL-2 IL-16IL-4 IL-17IL-6 IFNa IL-8 IFNbIL-9 IFNg,IL-4,IL-10,IL-4IL-5,IL-10,IL-3IL-4IL-5,IL-4,IL-1IL-3IL-4IL-8,IL-4,IL-1 IFNgIL-3 TNFaIL-4 TNFbIL-8,TNFa,

4、IL-1 IFNa IL-3 IFNbIL-4 IFNg IL-10 TNFaIL-13 TNFb,IL-1 IFNa IL-6 IFNg IL-8 IFNa IL-10IL-12IL-15IL-18,TNFa,IL-1IL-8TNFa,IL-1IL-8,IL-5,Eosinophil,Basophil,Neutrophil,T-Cell,Mast Cell,IL-4,IL-3IL-9IL-10

5、,2009ProteinLounge.com,,c,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,GPCR,,,,,,,,CREB,Growth Factor Receptors,,,,,,,,MAP3Ks,MAP3Ks,MAP4Ks,MAP2Ks,MAPKs,MAPKs,MAP2Ks,MAP2Ks,MAP3Ks,MAP3Ks,Gene Expression,Translation

6、,Cytoskeleton,Chromatin Remodeling,,Histone-H3,,,,,,,,,,,MAPKs,,,,,Ras,,,,MAPK Family Pathway,,MAPKs,,C,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖,http://www.sabiosciences.com/pathwaycentral.php100 pathway maphttp://en.wikipedia.org,,,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Growth Factor Receptors,,,,,,,,MAP3Ks,MAP3Ks,MAP4Ks,MAP2Ks,MAPKs,MAPKs,MAP2Ks,MAP2Ks,MAP3Ks,MAP3Ks,Gene Expression,Translation,Cytoskeleton,Chromatin Remodeling,,,,,,,,,,,,MAPKs,,,

8、,,Ras,,,,MAPK Family Pathway,,MAPKs,,C,Review:Protein kinases are ubiquitous enzymes that are able to modulate the activities of other proteins by adding phosphate groups to their tyrosine, serine, or threonine amino a

9、cids (phosphorylation). MAPKs (Mitogen-Activated Protein Kinases), which are activated by many different signals, belong to a large family of serine/threonine protein kinases that are conserved in organisms as diverse as

10、 yeast and humans. MAPKs deliver extracellular signals from activated receptors to various cellular compartments, notably the nucleus, where they direct the execution of appropriate genetic programs, including activation

11、 of gene transcription, protein synthesis, cell cycle machinery, cell death, and differentiation. A unique feature of MAPKs is that they themselves can be activated by addition of phosphate groups to both their tyrosine

12、and threonine amino acids (dual phosphorylation) after stimulation of a receptor. Mammalian MAPK pathways can be activated by a wide variety of different stimuli acting through diverse receptor families, including hormon

13、es and growth factors that act through receptor tyrosine kinases [e.g., insulin, EGF (Epidermal Growth Factor), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), and FGF (Fibroblast Growth Factor)] or cytokine receptors (e.g., grow

14、th hormone) to vasoactive peptides acting through G-protein coupled, seven-transmembrane receptors (e.g., ANGII, endothelin), TGF-Beta (Transforming Growth Factor-Beta)-related polypeptides, acting through Ser-Thr kinase

15、 receptors, inflammatory cytokines of the TNF (Tumor Necrosis Factor) family and environmental stresses such as osmotic shock, ionizing radiation and ischemic injury. MAPKs operate in modules composed of three protein ki

16、nases that phosphorylate and activate each other sequentially: MAPKKK (MAP Kinase Kinase Kinase) activates MAPKK (MAP Kinase Kinase), which then activates MAP Kinase. Currently, at least 14 MAPKKKs, 7 MAPKKs, and 12 MAPK

17、s have been identified in mammalian cells. These kinase modules have been duplicated with slight variations, allowing cells to instigate multiple biological responses through a set of MAP kinase-wiring networks. In mamma

18、lian cells, three MAPK families have been clearly characterized: namely classical MAPK, also known as ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase), JNK/SAPK (C-Jun N-terminal Kinase/ Stress-Activated Protein Kinase) and p

19、38 Kinase (Ref.1).,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識(shí),歷史研究?jī)?nèi)容研究權(quán)威問(wèn)題和方向,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn),信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn),胰島素,胰島素是控制血糖的重要手段，在糖尿病治療中占有無(wú)可替代的地位，也是內(nèi)分泌科醫(yī)生處方率最高的藥品之一?；叵?0年前的那個(gè)夏天，若不是加拿大醫(yī)生班廷（Banting）及其助手貝斯特（Best）發(fā)現(xiàn)胰臟萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，并改善其他糖尿病癥狀，我們無(wú)法想象糖尿病患者今天的命運(yùn)。當(dāng)胰島

20、素的應(yīng)用變得唾手可及時(shí)，用好、用巧胰島素是每一位內(nèi)分泌科醫(yī)生的執(zhí)著追求，也是對(duì)Banting和Best最好的致敬。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識(shí),歷史研究?jī)?nèi)容研究權(quán)威問(wèn)題和方向,,,,,,,,,,Three Types of Cellular Signals,,,Soluble Factors,Cell-Cell,Cell-Matrix,,,,P,Kinase,Phosphatase,Protein Phosphorylation,P,,,S

21、er/Thr,Tyr,,,,Nucleus,Cytoplasm,,,,,,,Akt,,P,,,,P,,,,PDK,,,PI3K,,,,,,SH-2,,SH-3,,Grb2,,,,MAPK,Ras-GDP,Ras-GTP,,,Survival Growth,Signal Transduction through Tyrosine Kinases,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Growth Factor Receptors,,,,,,,,MAP3Ks,MAP3Ks,MAP4Ks,MAP2Ks,MAPKs,MAPKs,MAP2Ks,MAP2Ks,MAP3Ks,MAP3Ks,Gene Expression,Translation,Cytoskeleton,Chromatin Remodeling,,,,,,,,,,,,MAPKs,,,,,Ras,,,,MAPK

23、Family Pathway,,MAPKs,,C,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的重要蛋白,蛋白激酶：518個(gè)，90個(gè)TK蛋白磷酸酶：70個(gè)G-蛋白偶聯(lián)受體：850個(gè)離子通道：400個(gè)細(xì)胞核受體：48個(gè)轉(zhuǎn)錄因子：1100個(gè),Total: 58,Human Receptor Protein-Tyrosine Kinases,Human Cytoplasmic Protein-Tyrosine Kinases,Total: 32,信號(hào)轉(zhuǎn)

24、導(dǎo)基本知識(shí),歷史研究?jī)?nèi)容研究權(quán)威：綜述文章，會(huì)議主講問(wèn)題和方向,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識(shí),歷史研究?jī)?nèi)容研究權(quán)威問(wèn)題和方向：畫(huà)圖,,,IFNa, IFNb,IFNe, IFNk, IFNw,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Translation,mRNA,Transcription,Ser727,Interferon Pathway,ISRE,GAS,Gene Expression,Trans

25、cription,,C,要談的問(wèn)題,1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物,腫瘤研究的歷史,Hippocrates 希波克拉底(ca. 460 BC – ca. 370 BC),Greek word Carcinos (crab or crayfish)最早提出和描述Cancer,被西方尊為“醫(yī)學(xué)之父”的古希臘著名醫(yī)生，歐洲醫(yī)學(xué)奠基人，古希臘醫(yī)師，西方醫(yī)學(xué)奠基人。提出“體液(humours)學(xué)

26、說(shuō)”，他的醫(yī)學(xué)觀(guān)點(diǎn)對(duì)以后西方醫(yī)學(xué)的發(fā)展有巨大影響。卒于公元前377年，享年八十三歲。,腫瘤研究的歷史,1775 英國(guó)醫(yī)生 Percivall Pott 發(fā)現(xiàn)煤焦油引發(fā)陰囊癌1900 德國(guó)細(xì)胞生物學(xué)家 Theodor Boveri提出染色體突變1970 美國(guó)加州大學(xué)教授G. Steve Martin 發(fā)現(xiàn) 雞病毒Src oncogene1976 美國(guó)加州大學(xué)教授 J. Michael Bishop and Harold E.

27、Varmus發(fā)現(xiàn)人的 oncogene。1989年獲諾貝爾獎(jiǎng)1982 美國(guó)哈佛大學(xué)Geoffrey M. Cooper，NIH Mariano Barbacid 和Stuart A. Aaronson和 MIT Robert Weinberg 發(fā)現(xiàn)Ras 突變1986 美國(guó)MIT Robert Weinberg 和加州大學(xué)的WH Lee發(fā)現(xiàn)Rb Tumor suppressor gene,男性發(fā)生率,女性發(fā)生率,男性死亡率,女性

28、死亡率,腫瘤及其分類(lèi),良性腫瘤 生長(zhǎng)速度緩慢，表面較光滑，并不侵入鄰近的正常組織內(nèi)，瘤體周?chē)Ｐ纬砂?，與正常組織分界明顯。 惡性腫瘤 上皮細(xì)胞發(fā)生惡變的稱(chēng)為癌 間葉組織發(fā)生惡變的稱(chēng)為肉瘤 來(lái)源于骨髓和淋巴系統(tǒng)的稱(chēng)之為白血病,腫瘤：人體組織器官的細(xì)胞在外來(lái)和內(nèi)在有害因素的長(zhǎng)期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過(guò)度增殖為主要特點(diǎn)的新生物。,腫瘤病體,良性腫瘤,惡性腫瘤,,多次突變促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,腫瘤血管發(fā)生,靶

29、向腫瘤血管的治療策略,腫瘤是細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的疾病,生長(zhǎng)和分化疾病,生理功能疾病,,心血管、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病,腫瘤、炎癥、畸形,,細(xì)胞疾病,,,細(xì)胞,,,,生理活動(dòng),生長(zhǎng)和分化,,腫瘤是細(xì)胞生長(zhǎng)的疾病,細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路和致癌基因,腫瘤是基因突變的疾病,Oncogene and Tumor Suppresser Gene,8 Hallmarks of Cancer,sustaining proliferative signaling,

30、 evading growth suppressors, resisting cell death, enabling replicative immortality, inducing angiogenesis, activating invasion and metastasis, reprogramming of energy metabolism, evading immune destruction.

31、The development of each hallmark involves multiple signaling pathways.,要談的問(wèn)題,1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物,藥是什么？,化學(xué)藥/小分子藥,西藥：合成化合物 (包括結(jié)構(gòu)改造的天然化合物)中藥: 天然化合物,西藥是什么？,西藥是蛋白質(zhì)活性調(diào)控劑，多數(shù)是抑制劑。,已知藥物靶點(diǎn),中藥是什么？,植物的湯天然

32、化合物的湯蛋白質(zhì)調(diào)控劑，多數(shù)是抑制劑,中藥的發(fā)現(xiàn),1、嘴嘗2、人體試驗(yàn)中藥五味：辛、甘、咸、酸、苦西醫(yī)五味：鮮、甜、咸、酸、苦G蛋白偶聯(lián)受體 、離子通道,中、西藥比較：共同點(diǎn),1、都是小分子化合物2、都是作用于蛋白質(zhì)3、都是用來(lái)治療人類(lèi)疾病（病/證）,中、西藥比較：邏輯,世界上會(huì)有多少個(gè)藥？,已有藥物: 10,000結(jié)構(gòu)類(lèi)型: 1200中草藥結(jié)構(gòu)類(lèi)型: 1000,人類(lèi)基因組: 30,000 基因

33、已知靶點(diǎn): 200理論靶點(diǎn): 2000,靶點(diǎn),藥,要談的問(wèn)題,1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物,腫瘤干預(yù),手術(shù)治療放射治療 化學(xué)治療（藥物治療）中醫(yī)藥治療生物治療其它輔助治療,抗腫瘤藥物的歷史,1949 鹽酸氮芥 Nitrogen mustard 第一個(gè)FDA抗腫瘤藥，烷化劑 1953 甲氨蝶呤 Methotrexate DNA代謝抑制劑，四氫葉酸脫氫酶抑制劑1953

34、 巰嘌呤 Mercaptopurine DNA代謝抑制劑，嘌呤類(lèi)似物1963 長(zhǎng)春堿 VCR 有絲分裂抑制劑1970 普卡霉素 Plicamycin 抗生素，DNA結(jié)合物1977 他莫昔芬 Tamoxifen ，激素類(lèi)似物1978 順鉑 Cisplatin ，DNA損傷1979 阿霉素 Doxorubicin， 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2001伊馬替尼 Imatinib （Gleevec）， 酪氨酸激酶抑制劑2004 阿瓦斯丁 A

35、vastin，新生血管抑制劑2006 赫賽汀Herceptin，抗體藥,腫瘤基因 細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路 抗腫瘤藥,,烷化劑 ，DNA代謝抑制劑 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 ，抗生素,生物堿、萜類(lèi)化合物,TK抑制劑，抗體藥，新生血管抑制劑,生長(zhǎng)因子,受體酪氨酸激酶,胞內(nèi)激酶,轉(zhuǎn)錄因子,DNA 合成,細(xì)胞分裂,,RAS, RAF, MEK, ERK, PI3K, CDK, PLK 抑制劑,Jun, Fos, Myc, S

36、TATs 抑制劑,抗體、多肽、小分子,Src, Abl, Syk, Ras, Raf, CDK,EGFR, PDGFR, HER2, VEGFR,Sis,Myc, Jun, Fos,,,,,,,,,,腫瘤是細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路的疾病,Rb, p53, PTEN,影響核酸合成、結(jié)構(gòu)與功能,干擾蛋白質(zhì)合成、降解與功能,調(diào)節(jié)激素平衡,靶向信號(hào)傳導(dǎo)分子,（單克隆抗體藥物）,其他類(lèi),抗腫瘤藥物的分類(lèi)（生物功能）,,200個(gè),抗腫瘤藥物的分類(lèi) （

37、分子機(jī)理）,Alkylating agents (烷化劑 15)Cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, They impair cell function by forming covalent bonds with the amino, carboxyl, sulfhydryl, and phosphate groups.Mechlorethamine, cyclophosphamide, c

38、hlorambucil, ifosfamide. Chemically modifying DNA.Anti-metabolites (代謝抑制 20)azathioprine, mercaptopurinePlant alkaloids and terpenoids (生物堿和萜類(lèi) 25)Vinca alkaloids and taxanes Preventing microtubule function and in

39、hibiting mitosisTopoisomerase inhibitors (拓?fù)涿敢种苿?15)Camptothecins: irinotecan and topotecan. amsacrine, etoposide, etoposide phosphate, and teniposide.Antineoplastics (抗生素 10)Dactinomycin, doxorubicin, epirubicin,

40、 bleomycin,細(xì)胞毒藥物作用部位,影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,1、烷化劑 ：環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、塞替哌、白消安,與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、 羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)，交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤導(dǎo)致DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼最終引起細(xì)胞損害/死亡。,2、 DNA嵌入劑：放線(xiàn)菌素D、博來(lái)霉素、阿霉素,嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能，為細(xì)胞周期非特異性藥物，按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類(lèi)和蒽醌類(lèi)。,3、金屬鉑配合物：卡鉑、奧

41、沙利鉑,活潑離子與 DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤堿基N7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。,干擾核酸生物合成的藥物,1、胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶和二喃氟啶,2、嘌呤核苷酸合成抑制劑：6-巰嘌呤,4、二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨喋呤和氨喋呤,3、核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲、肌苷二醛、腺苷二醛和胍唑,5、DNA多聚酶抑

42、制劑：阿糖胞苷、環(huán)胞苷和氯環(huán)胞苷,代謝活化物氟尿嘧啶脫氧核苷酸干擾了脫氧尿嘧啶苷酸向脫氧胸腺嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變，因而影響了DNA的合成。,6-GMP對(duì)鳥(niǎo)苷酸激酶有親和能力，可以取代鳥(niǎo)嘌呤，摻入到核酸中去。,使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，干擾脫氧鳥(niǎo)苷核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而對(duì)DNA和RNA的合成均可抑制。,DNA多聚酶有強(qiáng)大的抑制作用，而影響DNA的復(fù)制。,抑制核酸還原酶的抑制最終阻止DNA的合成。,干擾蛋白質(zhì)合成

43、、降解與功能的藥物,1、影響微管蛋白功能的藥物：秋水仙堿類(lèi)、鬼臼毒素類(lèi)和長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)和紫杉類(lèi),2、干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿,3、干擾氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門(mén)冬酰胺酶,4、蛋白酶體抑制劑：Velcade,可以抑制蛋白質(zhì)降解，阻斷細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。,可將血清中門(mén)冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng)，使腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。,抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有

44、絲分裂。,可以妨礙紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期；也可作用于細(xì)胞膜，干擾細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，使蛋白質(zhì)的合成受抑制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。,調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物,?雄激素：丙酸睪丸酮和甲基睪丸酮?抗雄性激素類(lèi)：氟他胺和尼魯他胺? 雌激素類(lèi)：乙烯雌酚和雌二醇?抗雌激素類(lèi)：他莫昔芬?糖皮質(zhì)激素類(lèi)：可的松和氫化可的松,某些腫瘤細(xì)胞上具有這些激素受體，并且其生長(zhǎng)和繁殖在一定程度上仍受激素控制，通過(guò)補(bǔ)充或拮抗體內(nèi)激素而改變機(jī)體激

45、素水平，影響腫瘤細(xì)胞的代謝，控制腫瘤生長(zhǎng)，使腫瘤細(xì)胞的數(shù)量減少，腫瘤組織退縮以至消失。,靶點(diǎn)藥物：酪氨酸激酶抑制劑,小分子靶向藥物（TKI）：Targeting EGFR：吉非替尼 Gefitinib（Iressa）厄洛替尼 Erlotinib（Tarceva）Targeting BCR-ABL伊馬替尼 Imatinib（Gleevec, Glivec）尼洛替尼 Nilotinib（Tasigna）targeting BC

46、R-ABL達(dá)沙替尼 Dasatinib targeting BCR-ABL, SRC, Ephrins and GFR拉帕替尼 Lapatinib targeting HER2 and HER1舒尼替尼 Sunitinib（Sutent）multi-RTK （ VEGFR, PDGFR, C-Kit）索拉非尼 Sorafenib multi-RTK （ VEGFR, PDGFR, C-Kit, RAF-1）帕唑帕尼Pazop

47、anib VEGFR, PDGFR, C-Kit克里唑替尼Crizotinib c-Met, ALKRegorafenib MasitinibMotesanib (VEGFR, PDGFR, C-Kit)Vandetanib (VEGFR (Axitinib, Cediranib, Pazopanib, Regorafenib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib, Toceranib, Va

48、ndetanib) Non-receptor bcr-abl (Dasatinib, Imatinib, Nilotinib)抗體：EGFR: Cetuximab, Panitumumab, VEGF: Bevacizumab (Avastin), Her2:Trastuzumab (Herceptin).,其他類(lèi),生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥：干擾素、白介素 腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥：維A酸 腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥：TNF 腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)

49、藥：維拉帕米 抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥：二甲胺四環(huán)素 新生血管生成抑制藥：恩度,腫瘤藥的發(fā)展方向,生長(zhǎng)因子,膜受體,胞內(nèi)激酶,,,Alkylating agents Anti-metabolites Topoisomerase inhibitors Antibiotics,Plant alkaloids and terpenoids,Antibodies Tyrosine kinase inhibitorsAngiogen