【細(xì)胞生物學(xué)】細(xì)胞通訊1

1、1,2,鈣粘著蛋白,免疫球蛋白超家族,整聯(lián)蛋白,選擇蛋白,3,黏著連接,緊密連接,間隙連接,橋粒,4,CHAPTER 5細(xì)胞通訊,5,OUTLINE,5.1 細(xì)胞通訊的基本特點(diǎn)5.2 信號(hào)分子5.3 受體5.4 cAMP 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑5.5 磷脂酰肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑5.6 酶連受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 5.7 信號(hào)的整合與終止,6,Cell Communication,7,細(xì)胞通訊的途徑與方式,◆酶活性的變化◆基因表達(dá)的變化◆細(xì)胞

2、骨架構(gòu)型◆通透性的變化◆DNA合成活性的變化◆細(xì)胞死亡程序的變化等。,胞外配體,細(xì)胞骨架,細(xì)胞連接,胞外基質(zhì),8,5.1 細(xì)胞通訊的基本特點(diǎn),細(xì)胞通訊的一般過程和所引起的反應(yīng)?一般過程◆識(shí)別●信號(hào)分子●受體蛋白◆信號(hào)傳導(dǎo)：強(qiáng)調(diào)信號(hào)的產(chǎn)生和細(xì)胞間傳送?！粜盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：強(qiáng)調(diào)接受、轉(zhuǎn)換的方式和結(jié)果。,信號(hào)發(fā)出細(xì)胞,信號(hào)分子,受體,靶細(xì)胞,9,細(xì)胞通訊的兩種方式,●通訊連接：間隙連接和胞間連絲●分泌的信號(hào)●細(xì)胞表面的信號(hào),

3、10,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本特點(diǎn) ●信號(hào)轉(zhuǎn)換 ●逐級(jí)放大 ●通過構(gòu)像的改變 在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，上游蛋白對(duì)下游蛋白活性的改變主要是通過添加或除去磷酸基團(tuán)進(jìn)行的。,胞內(nèi)的保守蛋白,GTPase：三體G蛋白，單體G蛋白（Ras）激酶和磷酸酶,11,12,細(xì)胞通訊的作用,13,細(xì)胞的兩種效應(yīng),14,5.2 信號(hào)分子,信號(hào)分子及類型 ?概念 ◆化學(xué)分子 ●非營養(yǎng)物 ●非能源物質(zhì) ●非結(jié)構(gòu)物質(zhì) ●不是酶

4、◆是用來在細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的分子 蛋白質(zhì)、多肽、核苷酸、脂類衍生物、類固醇和氣體分子,15,?信號(hào)分子的類型及傳導(dǎo)方式,◆激素 內(nèi)分泌細(xì)胞（如腎上腺、睪丸、卵巢、胰腺、甲狀腺、甲狀旁腺和垂體）合成的化學(xué)信號(hào)分子，經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)送到體內(nèi)各部位的靶細(xì)胞。 主要有3種：蛋白與肽類激素、類固醇激素、氨基酸衍生物。,16,◆局部化學(xué)介質(zhì)與旁分泌(paracrine) 細(xì)胞分泌化學(xué)介質(zhì)(local c

5、hemical mediator)到細(xì)胞外液中作用于鄰近靶細(xì)胞。蛋白質(zhì)和肽類（生長因子）、氨基酸和脂肪酸衍生物（前列腺素）。,17,◆自分泌(autocrine) 是指細(xì)胞對(duì)自身產(chǎn)生的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng), 常見于病理?xiàng)l件下, 如肝細(xì)胞合成的釋放生長因子, 可以刺激自身, 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增生, 失去控制。這種信號(hào)中最主要的一類是前列腺素(PG)。,18,◆神經(jīng)遞質(zhì)●神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢分泌到觸突(synapses)中的信號(hào)分子（乙

6、酰膽堿）； ●它們?cè)谶M(jìn)入靶細(xì)胞之前，觸突必需同靶細(xì)胞挨得很近很近；●為了引起鄰近靶細(xì)胞的反應(yīng)，還必需產(chǎn)生電信號(hào)。神經(jīng)遞質(zhì)僅作用于相連接的靶細(xì)胞。,腎上腺素兼有神經(jīng)遞質(zhì)和旁分泌的功能,19,20,5.3 受體,?一般特性◆概念： ●與配體結(jié)合并產(chǎn)生特定效應(yīng)的蛋白質(zhì) 統(tǒng)稱為受體。 ◆存在部位： ●膜表面受體 ●胞內(nèi)受體◆膜受體的主要功能是: ●接受信號(hào)，傳導(dǎo)信號(hào),,21,胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu),22,三種類型的細(xì)胞表面受

7、體,離子通道偶聯(lián)受體(ion-channel linked receptor),G-蛋白偶聯(lián)受體(G-protein linked receptor),酶聯(lián)受體(enzyme-linked receptor),23,?Ion-channel linked receptor,◆見于可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞，產(chǎn)生一種電效應(yīng)。 ◆受體本身就是形成通道的跨膜蛋白，如乙酰膽堿受體就是離子通道偶聯(lián)受體?！羲鼈兌酁閿?shù)個(gè)亞基組成的寡聚體蛋白, 除

8、有配體結(jié)合部位外, 本身就是離子通道的一部分, 并籍此將信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)。,24,乙酰膽堿受體與信號(hào)傳遞,25,乙酰膽堿受體,銀環(huán)蛇毒素,26,?G-蛋白偶聯(lián)受體●G-蛋白偶聯(lián)受體是最大的一類細(xì)胞表面受體，超過1000種?！袼鼈兘閷?dǎo)許多細(xì)胞外信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括激素、局部介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)?！?G蛋白偶聯(lián)受體主要參與味道、氣味和光的感受。,27,●7次跨膜的? 螺旋 ● 信號(hào)分子誘導(dǎo)構(gòu)型變化，激活細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的G-蛋白?！?G-蛋白激活

9、后，與G-蛋白偶聯(lián)受體分離，進(jìn)一步作用于靶酶或離子通道?！襁M(jìn)化保守。,28,?G-蛋白:◆組成: 一般由三個(gè)亞基組成, 分別叫α、β、γ, β、γ兩亞基通常緊密結(jié)合在一起, 只有在蛋白變性時(shí)才分開?！艄δ芪稽c(diǎn): α亞基具有三個(gè)功能位點(diǎn)：①GTP結(jié)合位點(diǎn); ②鳥苷三磷酸水解酶(GTPase)活性; ③ADP-核糖化位點(diǎn)。,29,G蛋白偶聯(lián)受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),30,G蛋白與信號(hào)傳遞,31,?酶聯(lián)受體(enzyme linke

10、d receptor)◆受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活即具有酶活性并將信號(hào)放大，又稱催化受體(catalytic receptor)?！暨@類受體傳導(dǎo)的信號(hào)主要與細(xì)胞生長、分裂有關(guān)。,32,酶聯(lián)受體,心房肽,表皮生長因子,第二信使(second messenger)信號(hào)分子與受體結(jié)合后向胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通常把細(xì)胞外的信號(hào)稱為第一信使，而把細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的非蛋白信號(hào)物質(zhì)稱為第二信使。目前公認(rèn)的第二信使有cAMP、DAG、IP3

11、、cGMP 和Ca2+。,34,?效應(yīng)物(effector)◆接收信息后能夠直接引起反應(yīng)效應(yīng)的物質(zhì)，通常是酶； ●如腺苷酸環(huán)化酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成cAMP引起細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)。,35,cAMP的產(chǎn)生,36,NO氣體分子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),◆一氧化氮是有毒、可溶性的氣體，產(chǎn)自精氨酸，在一些組織中作為局部介質(zhì)起作用。NO能夠引起血管壁的平滑肌細(xì)胞松弛，血液流通順暢?！襞苑置谛盘?hào)，存在于神經(jīng)、免疫和循環(huán)系統(tǒng)。 ◆擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，不必

12、通過跨膜受體轉(zhuǎn)運(yùn)，不同于類固醇分子。,37,一氧化氮的信號(hào)作用,38,夜寧新Niteworks,是目前為止只有這個(gè)產(chǎn)品是全世界唯一的能預(yù)防心腦血管疾病的食品.,39,5.4 cAMP 信號(hào)途徑,◆cAMP信號(hào)途徑又稱PKA系統(tǒng)，是蛋白激酶A系統(tǒng)的簡稱(protein kinase A system, PKA)；◆該系統(tǒng)屬G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)傳導(dǎo)；◆在該系統(tǒng)中, 細(xì)胞外信號(hào)要被轉(zhuǎn)換成第二信使cAMP引起細(xì)胞反應(yīng)。,40,,●激活型

13、激活型的信號(hào)→激活型的受體→激活型的G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶活性↑;從而提高cAMP的濃度引起細(xì)胞的反應(yīng)?！褚种菩?抑制型的信號(hào)→抑制型的受體→抑制型的G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶活性↓；從而降低cAMP的濃度引起細(xì)胞的反應(yīng)。,41,5.4.1 系統(tǒng)組成,?激活型的系統(tǒng)組成◆激活型受體(Stimulate Receptor, Rs)●腎上腺素(β型)受體, 胰高血糖素受體等●此類受體都是7次跨膜的膜整合蛋白?！艏せ钚偷腉-蛋白 將

14、受體接收的信號(hào)傳遞給腺苷酸環(huán)化酶，使該酶激活。 ◆效應(yīng)物 腺苷酸環(huán)化酶,42,受體、G蛋白和效應(yīng)物,43,◆該系統(tǒng)中三個(gè)成員存在的實(shí)驗(yàn)證據(jù) ●通過細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)證明受體與腺苷酸環(huán)化酶是兩種不同的蛋白質(zhì)；●高效信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要G蛋白的存在；●GTP可增強(qiáng)激素對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的激發(fā),44,證明G蛋白作用的實(shí)驗(yàn),45,,?抑制型的系統(tǒng)組成◆抑制型受體(Inhibite Receptor, Ri) 抑制型的受體(Ri)通過Gi

15、抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性,降低膜內(nèi)cAMP的水平?！粢种菩虶蛋白(Gi-proteins) 抑制型的GTP結(jié)合蛋白傳遞抑制性信號(hào),降低腺苷酸環(huán)化酶的活性?！粜?yīng)物∶腺苷酸環(huán)化酶。,46,激活型與抑制型受體進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的效應(yīng),47,5.4.2 cAMP信號(hào)途徑,?cAMP的產(chǎn)生與信號(hào)放大?cAMP的產(chǎn)生?cAMP的信號(hào)放大,48,G-蛋白偶聯(lián)受體與cAMP的產(chǎn)生,49,?信號(hào)放大: 蛋白激酶A的激活●結(jié)構(gòu)： PKA:

16、 2個(gè)調(diào)節(jié)亞基和2個(gè)催化亞基。 ●激活: cAMP 連接2個(gè)調(diào)節(jié)亞基，導(dǎo)致2個(gè)調(diào)節(jié)亞基和2個(gè)催化亞基分離，2個(gè)分離的催化亞基具有酶活性，可使靶酶的絲氨酸殘基磷酸化，糖原分解。,50,蛋白激酶A的激活,51,?蛋白激酶A的作用機(jī)理,被激活的蛋白激酶A可以以兩種方式起作用: ? 2個(gè)分離的催化亞基具有酶活性，可使靶酶的絲氨酸殘基磷酸化，激活糖原分解的酶。 ?PKA還可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中磷酸化某些重要的核蛋白，其中主要是CREB（c

17、AMP response element）, 激活糖異生有關(guān)的酶。,52,PKA的胞質(zhì)和核功能,?,,53,The free catalytic subunit of protein kinase A translocates to the nucleus and phosphorylates the transcription factor CREB (CRE-binding protein), leading to expressi

18、on of cAMP-inducible genes.,54,5.4.3 cAMP途徑的信號(hào) 解除和抑制,?信號(hào)解除●通過磷酸二酯酶將cAMP降解,形成5‘-AMP；●通過抑制型的信號(hào)作用于Ri, 然后通過Gi起作用。,55,cAMP的合成與分解,56,cAMP信號(hào)的抑制,57,?毒素對(duì)cAMP信號(hào)途徑的影響◆霍亂毒素(cholera toxin) 能把NAD+上的NAD-核糖轉(zhuǎn)移到Gs蛋白的α亞基上，使G蛋白核糖化(A