天津醫(yī)院骨盆骨轉換指標解讀2015

1、骨轉換指標解讀,MCC:ACL1508280,陸津 諾華醫(yī)學部 2015-09-18,主要內容,一、骨轉換生化標志物的概述二、各常見骨轉換指標簡介三、骨轉換生化標志物在骨質疏松癥中的運用 骨質疏松性骨折風險評估 骨質疏松癥療效評估 其他應用四、國內外指南及專家共識推薦五、唑來膦酸研究中骨轉換指標變化情況,2,

2、骨轉換(Bone turnover)的概念,是指原有的成熟骨組織的移除（骨重吸收 bone resorption）和新的骨組織的形成（骨形成 bone ossification)的骨組織代謝過程。正常生理情況下，骨的重新收和形成維持在一個穩(wěn)定平衡的狀態(tài)，成年人每年的骨轉換率為10%左右。當各種因素導致骨的重新收和形成失平衡時，可出現(xiàn)各種代謝性骨病。其中最常見的是骨質疏松癥。,3,骨轉換生化標志物的定義,是指骨組織本身的代謝產物

3、（包括骨吸收和骨形成），簡稱骨轉換標志物(bone turnover markers BTM)。BTM代表了全身骨代謝的動態(tài)變化。在正常人不同年齡段和各種代謝性骨病時，其在體內的水平會發(fā)生不同程度的變化，因此有助于這些疾病的診斷、治療和預防。,4,常見骨轉換指標分類,5,分骨形成標志物和骨吸收標志物兩大類。前者代表成骨細胞活動和骨形成時的代謝產物，后者代表破骨細胞活動和骨吸收時的代謝產物，尤其是基質降解產物。,堿性磷酸酶(ALP)、骨

4、特異性堿性磷酸酶(BALP)骨鈣素(OC)I型原膠原分子N-端前肽(PINP)、I型原膠原分子C-端前肽(PICP),6,骨形成標志物,骨形成標志物,——堿性磷酸酶（ALP）和骨特異性堿性磷酸酶（BALP）,體內堿性磷酸酶分為組織特異性堿性磷酸酶(tissue specific alkaline phosphatase, TSAP)和組織非特異性堿性磷酸酶(tissue non-specific alkaline phosphata

5、se, TNAP)TSAP由位于2號染色體上緊密相連的3個基因編碼，主要在胎盤、精細胞及小腸上表達TNAP由位于1號染色體的基因編碼，主要在骨、肝以及腎內表達血液中骨源性堿性磷酸酶約為堿性磷酸酶總量的50%，由成骨細胞合成分泌最佳的測量方法：放射免疫法測定法（IRMA）,7,骨形成標志物,——堿性磷酸酶（ALP）和骨特異性堿性磷酸酶（BALP）,血液堿性磷酸酶水平特點：-男女兩性之間無差別-水平隨年齡增長而上升血液堿性磷酸

6、酶升高的疾?。?佝僂病-骨軟化癥-原發(fā)性甲旁亢-骨轉移癌-骨折-高轉換型骨質疏松患者,8,——骨鈣素（OC）,9,骨形成標志物,骨鈣素的組成：骨鈣素是體內最豐富的非膠原蛋白單鏈多肽，49個氨基酸組成骨鈣素的合成與代謝：由骨和牙齒中的成熟成骨細胞合成、分泌大部分沉積在骨基質中，小部分進入血液循環(huán)骨鈣素的生理作用：維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結晶形成,——骨鈣素（OC）,10,骨形成標志物,血液中的OC水平與

7、青春發(fā)育期骨骼生長有關，兒童期血液中OC水平高于成人，青春期達高峰女性月經期間OC水平明顯升高絕經后骨質疏松癥婦女血液中OC水平顯示正常、降低或升高血液OC升高的疾?。汗琴|疏松癥，原發(fā)性甲旁亢，Paget病，腎性骨營養(yǎng)不良，骨轉移瘤血液OC降低的疾?。簬煨谰C合征和甲旁減,——I型原膠原分子N-端前肽（PINP）和I型原膠原分子C-端前肽(PICP),11,骨形成標志物,Ⅰ型原膠原分子的N-端和C-端各有一延長肽，當合成的原膠原分

8、子從成骨細胞分泌到胞外時，分子兩端的前肽分別被N-端蛋白酶和C-端蛋白酶移去，分別形成I型原膠原分子N-端前肽（PINP）和I型原膠原分子C-端前肽(PICP),12,當成骨細胞活性增強時，原膠原合成增多，兩者在血液中的濃度增高兩者在血液中的含量反映成骨細胞合成骨膠原的能力，構成監(jiān)測成骨細胞活力和骨形成的實驗室指標基礎PINP和PICP水平升高的疾?。涸l(fā)性甲旁亢Paget病骨軟化癥腎性骨營養(yǎng)不良PICP水平下降的疾?。?/p>

9、庫欣綜合征,——I型原膠原分子N-端前肽（PINP）和I型原膠原分子C-端前肽(PICP),骨形成標志物,骨吸收標志物,抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b)尿羥脯氨酸(HP)I型膠原交聯(lián)C端肽(CTX)和I型膠原交聯(lián)N端肽(NTX),13,骨吸收標志物,——抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b),抗酒石酸酸性磷酸酶的分布：主要存在于骨、前列腺、紅細胞、血小板、脾等主要存在于破骨細胞，成骨細胞與骨細胞中含量甚少抗酒石酸酸性磷酸

10、酶的測定：主要檢測手段為雙位點法免疫分析測定測定的優(yōu)勢：高度特異性、高度專一性、結果不受時間和進食影響以及肝腎疾病影響TRAP的臨床應用：測定骨疾病患者骨吸收的狀態(tài)預測骨折風險，監(jiān)測抗骨吸收治療療效測定腫瘤患者癌細胞早期骨轉移TRAP-5b水平增高的疾病：骨質疏松癥、原發(fā)性甲旁亢、甲亢、Paget病、腎性骨營養(yǎng)不良、腫瘤骨轉移,14,——尿羥脯氨酸(HP),最早被廣泛應用的骨吸收指標人體膠原蛋白所特有的主要成分，約占

11、13%~14%，起穩(wěn)定膠原纖維的作用尿中HP的水平反映的是全身膠原轉換狀態(tài)，且10%源自PINP的降解，因此缺乏特異性飲食膠原含量高的食物會影響結果采用高效液相色譜儀法（HPLC）測定尿HYP特異性較高趨于淘汰,15,骨吸收標志物,——I型膠原交聯(lián)C端肽(CTX)和I型膠原交聯(lián)N端肽(NTX),存在于成熟的骨膠原中，當破骨細胞活性增強時骨膠原溶解釋放I型膠原蛋白，再分解為NTX，CTX，它們均為細胞外膠原纖維降解產物，均可在血清

12、和尿液中檢測到。,16,骨吸收標志物,——I型膠原交聯(lián)C端肽(CTX)和I型膠原交聯(lián)N端肽(NTX),原發(fā)性骨質疏松患者高轉換型升高女性絕經后高于絕經前，老年婦女骨折患者明顯高于非骨折婦女CTX水平升高的疾?。捍x性骨病原發(fā)性甲旁亢甲亢Paget’s病,17,骨吸收標志物,IOF-IFCC Recommendations,骨轉換指標代表—β-CTX & P1NP,根據骨轉換指標的敏感性及影響因素、及國際上便于統(tǒng)一等目

13、的，IOF推薦血清1型前膠原N端前肽（P1NP)和血清1型膠原羧基端降解產物（β-CTX)作為骨代謝指標參考標準。這兩種BTM敏感性相對較高、影響因素相對較少，目前檢測最多。,http://www.iofbonehealth.org/,sCTX: Reference Standard for Bone Resorption,β-CTX作為骨吸收指標代表原因,敏感性高絕大部分CTX來源于破骨細胞骨吸收證實可用于預測骨折風險及骨質疏松治

14、療的監(jiān)測多研究使用其生物學及分析方面波動已明確，可掌控其穩(wěn)定性可在血清及血漿中測量,http://www.iofbonehealth.org/,sP1NP: Reference Standard For Bone Formation,P1NP作為骨形成指標代表原因,敏感性較β-CTX稍低絕大部分P1NP在骨形成中生成，反應骨膠原合成完整單體分子證實可用于預測骨折風險及骨質疏松治療的監(jiān)測多研究使用其生物學及分析方面波動已明

15、確，可掌控其穩(wěn)定性可在血清及血漿中測量,21,,骨轉換指標檢測優(yōu)點,BTM檢測來源于血液或尿液樣本易于采集，可行的檢測方法多樣，樣本的采集具有無創(chuàng)性，多用電化學發(fā)光法測定，檢測時間短且價格合理BTM檢測提供的信息與骨密度相輔相成，還有助于判斷骨轉換類型、骨折風險評估、評估病情進展和指導治療措施的選擇BTM變化快，通常在骨質疏松治療后不久即出現(xiàn)顯著變化，3-6個月即可明確檢測，相比骨密度更快的反應治療及骨的情況有大量相關研究,22

16、,骨轉換指標可獨立于BMD用于骨質疏松骨折的風險預測,7598位75歲以上健康婦女的前瞻性隊列研究（EPIDOS）,Garnero P et al, J Bone Miner Res, 1996;11:1531,低髖部骨密度,高CTX,低髖部骨密度及高CTX,髖部骨折風險,23,破骨指標CTX在絕經后骨質疏松婦女中骨折的預測作用,Clin Biochem Rev. 2011 Feb;32(1):45-7.,24,成骨指標P1NP在絕經后

17、骨質疏松婦女中骨折的預測作用,Clin Biochem Rev. 2011 Feb;32(1):45-7.,血清BTM增高的婦女比正常或下降的BTM婦女骨質丟失更加嚴重,P1NP/β-CTX/骨鈣素濃度增加與骨質丟失相關,J Bone Miner Res 14:1614-1621,高轉換,低轉換,骨密度下降%（4年）,26,骨轉換指標高代表更多的骨丟失,Carnero et al(1999)JBMR14:1614-1621,OFELY研

18、究：選取50-89歲，305名絕經后骨質疏松患者的前瞻性研究,骨轉換,低,高,,BMD（4年丟失率%）,27,骨轉換指標可用于骨質疏松治療的早期療效評估,因骨轉換指標在用藥后可更快的發(fā)生變化，故早期可用骨轉換指標變化來考量藥物療效,28,骨轉換指標可預測藥物療效,雙膦酸鹽藥物治療后骨轉換指標的下降程度可反映骨折風險下降情況，故可用骨轉換指標早期評估藥物療效及預測藥物療效,Eastell et al (2003)JBMR18:1051-1

19、056,CTX變化%,骨折發(fā)生率%,安慰劑,利塞膦酸5mg,0-3年椎體骨折發(fā)生率,0-1年椎體骨折發(fā)生率,29,日本骨轉換指標指南推薦,在骨質疏松常規(guī)臨床檢查中測量骨代謝指標: ( 1) 評估測量時的骨代謝狀態(tài)，( 2)預測未來近期BMD 變化的速度，( 3) 評估藥物治療的效果，( 4) 評價骨質量在骨質疏松診療工作中，測量骨代謝生化指標的主要目的是評價臨床診斷為骨質疏松的患者的骨代謝狀態(tài)，以便選擇治療藥物和評價治療效果骨吸收標

20、志被批準用于評價治療開始和治療開始后6 個月內的治療效果,J Bone Miner Metab (2013) 31:1–15,30,中國療效監(jiān)測與評估專家意見,BTM檢測的臨床意義:1.輔助診斷和鑒別診斷骨質疏松癥， 如判斷高、低轉換類型2.早期療效監(jiān)測， 確定預期的治療反應是否出現(xiàn)； 3.輔助判斷依從性， 依從性高的患者， 監(jiān)測結果與預期治療反應契合度更高4.可作為更換治療方案的輔助參考判斷療效監(jiān)測時機：促形成藥物治療后３

21、 個月、應用抑制吸收藥物治療后３ ～６ 個月若使用抗骨吸收藥物的患者骨吸收指標的降低大于50%、使用促骨形成藥物的患者骨形成指標的升高大于30%， 則說明治療有效,中國療效監(jiān)測與評估專家意見,（１）在治療過程中，應注意患者的依從性 （２）在用藥前后骨密度及骨轉換標志物是否發(fā)生有意義的變化（３）在判斷藥效時，應充分考慮骨密度測量和骨轉換標志物檢測的最小有意義變化值,抗骨質疏松藥物臨床關注問題,BTM可以輔助診斷和鑒別診斷骨質疏松癥

22、，如判斷高、低轉換類型；早期療效監(jiān)測，確定預期的治療反應是否出現(xiàn)；輔助判斷依從性，依從性高的患者，監(jiān)測結果與預期治療反應契合度更高；可作為更換治療方案的輔助參考。BTM變化的重要意義----了解藥物是否起作用，幫助在BMD還未出現(xiàn)明顯變化前提高患者的依從性，保證治療的進行。,BTM檢測的臨床意義,骨轉換標志物及檢測時間,骨形成指標是血清Ⅰ型原膠原Ｎ端前肽（P1NP）骨吸收指標是血清Ⅰ型原膠原Ｃ末端肽（S-CTX）開始治療前檢

23、測基線值，應用促形成藥物治療后３個月、應用抑制吸收藥物治療后３～６個月時進行檢測。若使用抗骨吸收藥物的患者骨吸收指標的降低大于50%、使用促骨形成藥物的患者骨形成指標的升高大于30%， 則說明治療有效,其他評估推薦,除BTM和BMD，在治療開始前后還推薦檢測:血清25羥基維生素D(25OHD)PTH血常規(guī)血鈣、尿鈣腎功能身高等,,圖1 監(jiān)測與評估流程,HORIZON-PFT研究：唑來膦酸降低平均血漿β-CTX水平,月,,,

24、,,,,,,,,,,,,,,0.2,0.0,0.6,0.7,0.8,1.0,平均血漿β-CTX (ng/mL),0,6,12,18,24,30,36,,,,,,,,0.9,0.5,0.1,0.3,0.4,,,,,,,,,一年劑量,,摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,HORIZON-PFT研究：唑來膦酸降低平均血漿 PINP,,,,一年劑量,,,摘自Black DM,

25、 et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,*P＜0.001表示ZOL與ALN相比自基線的相對變化ALN＝阿侖膦酸鹽； NTX=Ⅰ型膠原的N端肽；ZOL＝唑來膦酸 Saag K, et al. Bone. 2007;40:1238-1243.,雙膦酸鹽類藥物治療后骨代謝指標的快速改變,,唑來膦酸骨代謝指標變化情況總結,40,唑來膦酸快速降低骨代謝指標，維持至絕經前水平較其他雙膦酸鹽更快速降低

26、骨轉換指標，盡早獲得療效唑來膦酸不存在過度抑制骨轉換,75歲以上人群臨床療效(女性),唑來膦酸顯著降低兩組患者血漿β-CTX (P<0.001),唑來膦酸顯著降低各年齡組患者β-CTX水平,28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,g-LSM PINP ratio: log(e)（ratio=隨訪值最小二乘均數(shù)/基線最小二乘均數(shù)）,一項HORIZON亞

27、組研究旨在評估唑來膦酸在老年(年齡≥75歲)骨質疏松幅女中的療效，研究對象來自于HORIZON-PFT及自于HORIZON-RFT兩項大型研究，其中唑來膦酸組患者共1961位,安慰劑組老年患者1926位，對患者各類骨折進行評價。結果顯示：唑來膦酸顯著降低老年患者臨床骨折(椎體、非椎體)風險。,唑來膦酸顯著降低各年齡組患者BALP水平,唑來膦酸顯著降低兩組患者血漿BALP (P<0.001),28.Boonen S, et al.

28、J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,g-LSM PINP ratio: log(e)（ratio=隨訪值最小二乘均數(shù)/基線最小二乘均數(shù)）,一項HORIZON亞組研究旨在評估唑來膦酸在老年(年齡≥75歲)骨質疏松幅女中的療效，研究對象來自于HORIZON-PFT及自于HORIZON-RFT兩項大型研究，其中唑來膦酸組患者共1961位,安慰劑組老年患者1926位，對患者各類骨折進行評價。結果顯示：

29、唑來膦酸顯著降低老年患者臨床骨折(椎體、非椎體)風險。,唑來膦酸顯著降低各年齡組患者PINP水平,28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,g-LSM PINP ratio: log(e)（ratio=隨訪值最小二乘均數(shù)/基線最小二乘均數(shù)）,對于不同年齡組患者(＜75歲或≥75歲)唑來膦酸均可較安慰劑顯著降低骨代謝指標 P＜0.001,一項HORIZON亞組

30、研究旨在評估唑來膦酸在老年(年齡≥75歲)骨質疏松幅女中的療效，研究對象來自于HORIZON-PFT及自于HORIZON-RFT兩項大型研究，其中唑來膦酸組患者共1961位,安慰劑組老年患者1926位，對患者各類骨折進行評價。結果顯示：唑來膦酸顯著降低老年患者臨床骨折(椎體、非椎體)風險。,,,,,,,,,,n=230,n=349,n=196,n=324,n=142,n=167,n=246,n=165,n=225,n=225,n=243

31、,n=310,月,g-LSM PINP 率,唑來膦酸顯著提升≥75歲絕經婦女骨密度,28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,*唑來膦酸VS安慰劑較基線改變率的最小二乘均數(shù)差值,唑來膦酸治療1年或3年均較安慰劑顯著提升股骨頸及全髖骨密度,一項HORIZON亞組研究旨在評估唑來膦酸在老年(年齡≥75歲)骨質疏松幅女中的療效，研究對象來自于HORIZON-PFT及

32、自于HORIZON-RFT兩項大型研究，其中唑來膦酸組患者共1961位,安慰劑組老年患者1926位，對患者各類骨折進行評價。結果顯示：唑來膦酸顯著降低老年患者臨床骨折(椎體、非椎體)風險。,唑來膦酸顯著降低≥75歲絕經婦女新發(fā)骨折風險,28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,唑來膦酸治療1年顯著降低28%臨床骨折風險及61%臨床椎體骨折風險唑來膦酸治療3年

33、顯著降低35%臨床骨折風險、66%臨床椎體骨折風險及27%非椎體骨折風險唑來膦酸治療還可降低髖部骨折風險，但無統(tǒng)計學差異,HR=0.72(0.54-0.96)P =0.026,年齡≥75歲患者骨折發(fā)生率(%),臨床骨折,臨床椎體骨折,非椎體骨折,髖部骨折,HR=0.65(0.54-0.78)P ＜0.001,HR=0.39(0.19-0.82)P =0.009,HR=0.34(0.21-0.55)P ＜0.001,HR

34、=0.85(0.62-1.2)P =0.302,HR=0.73(0.6-0.9)P =0.002,HR=0.74(0.42-1.31)P =0.301,HR=0.82(0.56-1.2)P =0。297,一項HORIZON亞組研究旨在評估唑來膦酸在老年(年齡≥75歲)骨質疏松幅女中的療效，研究對象來自于HORIZON-PFT及自于HORIZON-RFT兩項大型研究，其中唑來膦酸組患者共1961位,安慰劑組老年患者1926

35、位，對患者各類骨折進行評價。結果顯示：唑來膦酸顯著降低老年患者臨床骨折(椎體、非椎體)風險。,唑來膦酸在≥75歲絕經婦女中的安全性良好,28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,除一過性用藥反應外，其他不良事件均與安慰劑組無顯著差異,一項HORIZON亞組研究旨在評估唑來膦酸在老年(年齡≥75歲)骨質疏松幅女中的療效，研究對象來自于HORIZON-PFT及自于

36、HORIZON-RFT兩項大型研究，其中唑來膦酸組患者共1961位,安慰劑組老年患者1926位，對患者各類骨折進行評價。結果顯示：唑來膦酸顯著降低老年患者臨床骨折(椎體、非椎體)風險。,,,,,,各國最新骨質疏松指南一覽(2010年-2015年),2011年中國原發(fā)性骨質疏松診療指南2013年中國人群骨質疏松癥防治手冊 2013年香港骨質疏松指南 2014年臺灣骨質疏松指南,2014年NOF骨質疏松指南2010年AACE絕經后骨

37、質疏松診治臨床實踐指南2010年NAMS絕經后婦女骨質疏松癥管理立場聲明2012年 ACOG骨質疏松癥臨床指南2014年AAOS老年髖部骨折指南,2014年SOGC絕經后骨質疏松癥管理指南,2012年歐洲絕經后骨質疏松指南2014年英國骨質疏松診斷和管理指南2012年法國絕經后骨質疏松藥物治療指南 2014年EMAS絕經后婦女骨質疏松性椎體骨折管理指南,2011年日本骨質疏松癥的預防和治療指南,多數(shù)指南推薦雙膦酸鹽作為骨質疏

38、松一線用藥,推薦雙膦酸鹽作為骨質疏松治療一線用藥的指南：2014年SOGC絕經后骨質疏松癥管理指南2010年AACE絕經后骨質疏松診治臨床實踐指南2014年英國骨質疏松診斷和管理指南2012年法國絕經后骨質疏松藥物治療指南2011年日本骨質疏松癥的預防和治療指南2013年香港骨質疏松指南2014年臺灣骨質疏松指南2014年AAOS老年髖部骨折指南唯一推薦了唑來膦酸作為骨質疏松治療藥物,49,……,Thank You！