乙肝相關(guān)性腎炎

1、HBV相關(guān)性腎炎,,與腎小球疾病有關(guān)的病毒感染,Hepatitis A virus (HAV)    Hepatitis B virus (HBV)    Hepatitis C virus (HCV)    Human immunodeficiency virus (HIV)   Parvovirus B19 (PV19) 細(xì)小病毒組&#

2、160; Cytomegalovirus (CMV)   Coxsackie B virus (CBV)柯薩奇病毒   Epstein-Barr virus (EBV)   Polyoma virus BK (BKV) 多瘤病毒   Hantavirus 漢坦病毒,HBV感染的世界分布,,感染HBV后是否發(fā)展成慢性肝炎與感染HBV時(shí)的年齡相關(guān)

3、: 7 歲----------5–10%多數(shù)情況下，慢性 HBsAg 攜帶狀態(tài)在男性中是女性的1.5–2倍. 遺傳因素可能也起到了作用。,In China and Southeast Asia, vertical transmission is responsible for about 50% of the chronic carrier rate,but in other areas of high endemicity su

4、ch as the Middle East and India, horizontal transmission among children and young adults is more important,我國是乙型肝炎病毒感染的高發(fā)區(qū)，普通人群中乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者的比例約為10%。腎臟是慢性乙型肝炎最常受累的肝外器官之一。與乙肝病毒有關(guān)的腎臟損害包括：感染后急性腎小球腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、血清病樣綜合征、結(jié)

5、節(jié)性多動(dòng)脈炎、腎小管酸中毒、肝腎綜合征等。其中最主要的是乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎。,Combes于1971年首先報(bào)道了1例與乙型肝炎病毒相關(guān)的膜性腎病，發(fā)現(xiàn)在該53歲老年男性的腎小球內(nèi)沉積的免疫復(fù)合物中有乙肝病毒表面抗原成分。隨即，1979年Takekoski等報(bào)道了2例感染HBV的兒童患有MN，發(fā)現(xiàn)HBeAg和IgG沉積于腎小球毛細(xì)血管壁。我國于1989年將其命名為乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎（HBV—GN）。,HBV相關(guān)性腎炎的診斷,1

6、989年乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎座談會(huì)制定如下診斷標(biāo)準(zhǔn)血清HBV抗原陽性患腎小球腎炎，并可除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病腎切片中找到HBV抗原（最為基本，缺此不可診斷）,診斷中經(jīng)常遇到的問題,血清HBV抗原（-）而腎組織HBV抗原（+）HBV標(biāo)志物全陰性也不能排除HBV感染腎組織中的HBV抗原也可能為HBV直接感染腎組織后表達(dá)的產(chǎn)物血清HBV抗原滴度呈波動(dòng)性，一次檢測陰性也不能否定HBV感染。因此，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為只要符合

7、診斷第2、3條，病理表現(xiàn)為不典型MN或MPGN，就可診斷HBV-GN。,血清HBV抗原（+）而腎組織HBV抗原（-）一般認(rèn)為不能診斷腎組織切片上HBV抗原位點(diǎn)全被抗體飽和時(shí)有可能會(huì)出現(xiàn)假陰性，臨床和病理強(qiáng)烈提示HBV-GN時(shí)可將腎組織切片上的抗體洗脫后再查HBV抗原。,病理類型的特點(diǎn),MN 最常見MPGNIgAN非IgA系膜增生性腎小球腎炎結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎新月體性腎炎*狼瘡性腎炎*FSGS*微小病變腎病*,*僅見個(gè)例

8、報(bào)道,兒童與成人中HBV-GN主要病理類型的不同分布 MN MPGN IGAN 非IGAN 兒童 45-80% 20-29% 0-7% 0-14% 成人 30-60% 16-35% 5-21% 3-15%,,,,HBV-MN在亞洲人群和小兒病例中多見。有研究顯示，HBeAg在HBV-MN中多見

9、HBsAg在HBV-MPGN和HBV-IgA中多見HBcAg相對(duì)少見。,HBV-MN常為不典型膜性腎病光鏡：彌漫性腎小球基底膜增厚、釘突形成，或可見鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)及蟲蝕樣空泡，伴較明顯的系膜增生；可伴有毛細(xì)血管襻壞死、新月體形成、腎小球節(jié)段硬化及腎小管間質(zhì)損害。免疫熒光：以IgG顆粒狀沉積于上皮下、基底膜為主，可伴有系膜區(qū)、內(nèi)皮下沉積，HBsAg、HBcAg、HBeAg一個(gè)或多個(gè)陽性，有時(shí)可呈“滿堂亮”；,HBV-MPGN的病理表現(xiàn)與

10、原發(fā)性MPGN類似，但上皮下、基底膜內(nèi)的免疫復(fù)合物沉積更為多見。光鏡：系膜細(xì)胞和基質(zhì)彌漫性重度增生，廣泛系膜插入，基底膜彌漫性增厚伴雙軌征形成，常伴重度腎小管間質(zhì)病變。免疫病理：與HBV-MN類似。,HBV-IgAN光鏡：系膜細(xì)胞和基質(zhì)不同程度增生，可伴有系膜插入、新月體形成、腎小球節(jié)段硬化及腎小管間質(zhì)損害。免疫病理：以IgA顆?；驁F(tuán)塊狀沉積于系膜區(qū)、內(nèi)皮下為主，HBsAg、HBcAg、HBeAg一個(gè)或多個(gè)陽性。,腎組織中HBV

11、抗原陽性熒光物質(zhì)的分布與病理類型有關(guān)膜性腎病主要分布在腎小球毛細(xì)血管壁，均呈典型的顆粒狀熒光；膜增生性腎炎則毛細(xì)血管壁及系膜區(qū)兼有，呈顆粒狀或團(tuán)塊狀；系膜增生性腎炎主要位于系膜區(qū)，呈顆粒狀或團(tuán)塊狀。,病毒感染導(dǎo)致腎小球損傷的機(jī)制,循環(huán)免疫復(fù)合物包括 - 病毒抗原和宿主抗病毒抗體 - 被病毒損傷和宿主自身抗體修飾的內(nèi)源性抗原結(jié)合到腎小球結(jié)構(gòu)上的病毒抗原的原位免疫介導(dǎo)機(jī)制。病毒蛋白或異常宿主蛋白在組織中的表達(dá)包

12、括： -細(xì)胞功能異?；蚣?xì)胞凋亡 -基質(zhì)合成增加或降解減少 -細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子和生長因子的釋放對(duì)腎小球細(xì)胞的直接損害作用，機(jī)制不清,HBV-GN的發(fā)病機(jī)制,含HBV抗原的循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎臟 能夠穿過腎小球基底膜定位于上皮下的物質(zhì)應(yīng)分子量較?。ú怀^1x106Da），并且攜帶陽性電荷。HBsAg、HBcAg的分子量較大，且攜帶陰性電荷，認(rèn)為其CIC不能穿過腎小球基底膜并沉

13、積于上皮下，故HBsAg- CIC、 HBcAg-CIC主要沉積在系膜區(qū)和內(nèi)皮下。 而HBeAg的分子量相對(duì)較?。s104Da），并且與HBeAb結(jié)合后分子量仍不超過106Da，從而可能沉積于上皮下。,上皮下原位免疫復(fù)合物形成 大多數(shù)國外的研究都認(rèn)為HBeAg是HBV-MN的主要致病抗原。有學(xué)者認(rèn)為其先定位于上皮細(xì)胞下，再結(jié)合抗體成為免疫復(fù)合物。由于其攜帶陰性電荷，也有學(xué)者認(rèn)為陽性電荷的HBeAb先

14、定位于上皮細(xì)胞下，然后結(jié)合能夠穿過基底膜的HBeAg。,HBV感染腎組織后原位表達(dá)HBeAg HBcAg與HBV-DNA的存在密切相關(guān)， HBcAg不會(huì)出現(xiàn)在血液循環(huán)中，研究發(fā)現(xiàn)在腎組織中HBcAg的陽性率較高。提示HBV可以直接感染腎組織，表達(dá)HBV抗原，從而形成原位免疫復(fù)合物。HBV通過引起自身免疫反應(yīng)而致病 HBV感染后體內(nèi)可出現(xiàn)多種自身抗體（包括抗DNA抗體、抗細(xì)胞骨架抗體、抗平滑肌抗體

15、），從而導(dǎo)致自身免疫。細(xì)胞免疫機(jī)制其他機(jī)制：環(huán)境、遺傳、、、,HBV-MN發(fā)病機(jī)制,HBV,,感染有遺傳易感性的個(gè)體,,足夠的細(xì)胞免疫反應(yīng),,清除病毒,,在遺傳易感性的個(gè)體中細(xì)胞免疫反應(yīng)缺陷,,慢性HBV抗原和少量抗體攜帶狀態(tài),,HBeAg結(jié)合HBeAb,,免疫反應(yīng)合物沉積于GBM,,免疫功能低下,,HBV-MN,,足夠的免疫反應(yīng),,清除免疫復(fù)合物,臨床表現(xiàn),臨床上HBV-MN多數(shù)表現(xiàn)為腎病綜合征、無癥狀蛋白尿，少數(shù)出現(xiàn)慢性腎功能不

16、全。1/4病例出現(xiàn)腎功能不全，1/3病例伴有高血壓。研究中發(fā)現(xiàn)，NS的緩解與血中和腎組織中HBeAg沉積減少同時(shí)發(fā)生。,HBV-MPGN的臨床表現(xiàn)是腎病綜合征，伴鏡下血尿，1/2患者伴有高血壓，1/3患者出現(xiàn)腎功能不全。HBV-IgAN的患者中，血尿、蛋白尿是常見的臨床表現(xiàn)。,Lai KN, Lai FM. Clinical features and the natural course of hepatitis B virus-r

17、elated glomerulopathy in adults. Kidney Int 1991; 40 (suppl 35): S40-5.,HBV-GN在兒童和成人中的差別,兒童 成人感染方式垂直傳播（在遠(yuǎn)東） 通常不太清楚平行傳播（在美國、非洲、歐洲） 在高發(fā)地區(qū)平行傳播

18、 在低發(fā)區(qū)與靜脈吸毒和性傳播相關(guān)臨床表現(xiàn)無癥狀-常規(guī)尿檢和血清學(xué)篩查發(fā)現(xiàn) NS和蛋白尿NS性別明顯的男性高發(fā)（80%） 稍明顯的男性高發(fā)急性肝炎很少發(fā)生 通常在低發(fā)區(qū)，由于靜脈吸毒和同

19、 性戀病理MN>85% 常為MN，IgAN也很常見腎功能95%以上正常 25%進(jìn)展到ESRD,,,,,,,,HBV相關(guān)性腎炎的治療,支持治療激素和免疫抑制劑的治療抗病毒治療：α-干擾素聯(lián)合用藥,乙肝病毒治療研究

20、發(fā)現(xiàn)，不論是乙肝病毒的自然清除，還是經(jīng)抗病毒治療后的有效應(yīng)答，都可使并發(fā)的HBV-GN隨之好轉(zhuǎn)。這說明清除乙肝病毒在HBV-GN的治療中至關(guān)重要。慢性乙型肝炎治療的應(yīng)答：血清HBeAg陰轉(zhuǎn)血清HBV-DNA無復(fù)制ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）正常,抗乙肝病毒藥物主要有：α- 干擾素核苷類藥物拉米呋啶阿德福韋恩替卡,干擾素 干擾素治療不但能清除血清中的乙肝病毒，改善肝功能，而且能使并發(fā)的乙肝相關(guān)性腎病好轉(zhuǎn)。適用于2歲以上且有

21、HBV復(fù)制的活動(dòng)性慢性肝炎的患者。用法：成人IFN2α300-500萬u，3次/周x24周主要副作用：流感樣癥狀、骨髓抑制、體重下降等。,拉米呋啶毒性小 ，能用于不能耐受干擾素的患者用法：成人劑量100mg，qd，療程一般至少一年。副作用較少，主要是停藥后反跳和病毒的耐藥及變異，還有乏力、上腹不適、惡心等。,阿德福韋是一種單磷酸腺嘌呤擬似物，于2002年批準(zhǔn)用于慢性乙肝病毒感染的治療。適應(yīng)證同拉咪呋啶，可用于抗乙肝病毒的二線

22、用藥，可用于對(duì)其他核苷類藥物誘生的耐藥變異病毒，至今未發(fā)現(xiàn)對(duì)該藥耐藥的病毒株。一般成人用量10mg，qd。不良反應(yīng)主要為輕中度胃腸道癥狀，大量使用時(shí)具有腎毒性。,恩替卡啶是一種環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，2005年批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。適應(yīng)癥同拉咪呋啶，但療效優(yōu)于拉咪呋啶，對(duì)于拉咪呋啶誘導(dǎo)的耐藥株有效。一般推薦劑量，首次治療0.5mg/d，對(duì)拉咪呋啶耐藥者1mg/d。不良反應(yīng)最常見為頭疼、乏力和惡心。也有停藥后反跳。,糖皮質(zhì)激素在乙肝相

23、關(guān)性腎炎的治療中，糖皮質(zhì)激素的作用尚無定論。顧慮主要是糖皮質(zhì)激素可能會(huì)導(dǎo)致病毒復(fù)制增強(qiáng)，從而加重肝臟及腎臟損傷。也有研究表明，糖皮質(zhì)激素可能促進(jìn)乙肝性關(guān)性腎炎的緩解我們的經(jīng)驗(yàn)也支持適用激素治療。免疫抑制劑多不主張使用。,預(yù)防更重要乙肝疫苗的使用,乙肝疫苗的使用對(duì)于HBV-MN發(fā)生率的影響,Average annual incidence rates of HBVMN per 105 of the population aged