乙肝相關性肝移植術后乙肝復發(fā)的臨床和病理研究.pdf

1、目的：⑴探討乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)相關性原位肝移植術(Orthotopic Liver Transplantation,OLT)后在核苷(酸)類似物聯合小劑量乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)的預防下HBV復發(fā)的危險因素和預后以及HBV復發(fā)高?；颊叩念A防策略。⑵探討有效預防后HBV相關性OLT患者HBV復發(fā)的臨床規(guī)律,病理特點。⑶探討OLT后HBV復發(fā)的免

2、疫發(fā)病機制。
　　 方法：①回顧性分析我院肝移植中心2005年4月～2010年4月間253例HBV相關性OLT患者的隨訪資料,總結我院移植中心HBV相關性OLT患者術后的生存狀況。包括死亡率、死亡時間和原因等。②所有患者術前即開始給予核苷(酸)類似物預防,術中和術后均給予核苷(酸)類似物聯合低劑量HBIG的預防方案。監(jiān)測患者的HBV復發(fā)率、存活率及預后。記錄患者性別、年齡、原發(fā)病、術前HBVDNA水平、HBeAg水平以及YMDD

3、(Tyrosine-Mehtionine-Aspartate-Aspartate)變異等指標進行單因素分析,將P<0.05的變量納入logistic多因素回歸分析,篩選出影響術后HBV復發(fā)的危險因素。對具有OLT術后HBV復發(fā)高危因素的患者,分析比較恩替卡韋(Entecavir,ETV)+HBIG和拉米夫定(Lamivudine,LAM)+HBIG預防的不同效果。③分析16例明確診斷為OLT后HBV復發(fā)患者臨床病理特點。④運用免疫組織化

4、學法分析11例OLT術后HBV復發(fā)患者肝內CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+CD25+調節(jié)性T細胞(Treg)的表達,并與11例慢乙肝(CHB)患者進行比較。
　　 結果：⑴2005年4B至2010年4月30日,共完成253例HBV相關性OLT術,死亡29例,死亡率為11.46％(29/253)。其中移植前為肝癌(Hepatic Cdlular Carcinoma,HCC)患者死亡率為21.21％(21/99),死因幾乎全

5、為HCC復發(fā)和轉移,移植前為非HCC患者死亡率為5.19％(8/154),主要死于圍手術期。⑵253例HBV相關性OLT患者中HBV復發(fā)16例,復發(fā)率6.32％(16/253),中位時間為術后13個月,術后1、3、5年累積復發(fā)率分別為3.81％(9/236)、6.58％(15/228)、7.14％(16/224)。所有患者再感染后均停用HBIG,并調整核苷(酸)類似物,經治療HBVDNA均<500IU/ml,肝功能穩(wěn)定。Log-rank

6、檢驗顯示HBV復發(fā)后及時治療對患者長期存活率無明顯影響(P=0.3277)。經logistic多因素回歸分析表明,術前HBeAg陽性、HBVDNA陽性、乙型肝炎肝硬化并HCC、YMDD變異是HBV復發(fā)的危險因素。進一步分析顯示,HBVDNA>105IU/ml、移植后HCC復發(fā)患者HBV復發(fā)率顯著高于HCC未復發(fā)者。LAM組有16例復發(fā),26例死亡,復發(fā)時間為14.625±14.778月,復發(fā)率為7.92％(16/202)；ETV組未發(fā)現

7、HBV復發(fā),3例死亡,兩組患者復發(fā)率、死亡率差異不明顯。進一步分析發(fā)現,對具有HBV復發(fā)高危因素的患者的復發(fā)率比較,兩組間差異明顯。⑶OLT后HBV復發(fā)臨床主要表現為慢性肝炎,病理特點是以肝細胞變性、壞死和匯管區(qū)炎癥及纖維化為主的一組病理表現。纖維膽汁淤積性肝炎《FCH),病情兇險,病死率高。復發(fā)后隨著時間的延長,HBV在肝細胞內的復制增多,急性排斥反應(Acute Reiection,AR)發(fā)生次數增加,纖維化增生,纖維間隔形成,甚至

8、出現假小葉。⑷淋巴細胞浸潤主要集中在匯管區(qū),OLT術后HBV復發(fā)患者肝臟浸潤的CD3+、CD4+、CD8+T細胞數量顯著低于CHB患者,Treg明顯升高,均具有統(tǒng)計學差異。Treg細胞隨著炎癥分級(G)的升高而增多；高病毒載量組明顯高于低病毒載量組并且免疫組化HBsAg、HBeAg陽性增多。
　　 結論：①肝移植能夠有效治療HBV相關性終末期肝病,在核苷(酸)類似物聯合HBIG預防方案的預防下,HBV復發(fā)后患者及時處理對預后影響

9、不大。術前HBeAg陽性、HBVDNA>105IU/ml、乙型肝炎肝硬化并HCC、HCC復發(fā)、YMDD變異是HBV復發(fā)的高危因素。對這些患者,ETV聯合HBIG與LAM聯合HBIG相比,前者更可以有效地降低OLT后HBV復發(fā)率。②OLT后HBV復發(fā)患者機體呈現免疫抑制狀態(tài),與非移植乙肝患者相比,臨床表現和病理炎癥反應輕,但出現纖維化的時間早,進展快。復發(fā)后病毒載量與肝臟壞死、炎癥的活動密切相關。③與非移植慢乙肝患者不同,病毒直接對肝細胞