乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎

1、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎,一、疾病概述,乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎 是指乙肝病毒（HBV）直接或間接誘發(fā)的腎小球腎炎，并經(jīng)血清免疫學及腎活檢免疫熒光所證實，并除外肝、腎兩種疾病無關(guān)同時存在及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他病因引起肝腎病變的一種疾病。,二、乙型肝炎病毒概述,是一種DNA病毒，只感染人和靈長類動物血清中存在三種形式的顆粒 大顆粒：Dane顆粒，完整的HBV顆粒，由

2、 包膜（HBsAg）與核心（雙股DNA、 DNA聚合酶、HBcAg）構(gòu)成。 小球形顆粒 絲狀或核狀顆粒,,由HBsAg組成，不含核酸無感染性,,乙型肝炎病毒結(jié)構(gòu),,完整的一圈病毒DNA含有3200對核苷酸，有4個開放閱讀框架，包括 S區(qū)編碼HBsAg C區(qū)編碼HBeAg HBcAg P區(qū)編碼DNA聚合酶 RNA酶 X區(qū)

3、編碼X蛋白,,HBV本身并不具有直接針對肝細胞的毒性作用，肝細胞的破壞和死亡是宿主本身的細胞毒T細胞所致。只有HBsAb才有保護作用。HBeAg以兩種形式存在于血循環(huán)中 30kD的二聚體與血清白蛋白結(jié)合 四聚體形式與高親和力的HBeAb的抗體結(jié)合,三、發(fā)病機制,具體發(fā)病機制不清，三種觀點,HBV抗原與抗體復(fù)合物致病,免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球損傷，損傷處可見HBsAg，HBcAg，HBeAg及HBV-DNA沉積。循環(huán)免疫復(fù)合

4、物和原位免疫復(fù)合物亦常見。,HBV感染導(dǎo)致自身免疫致病,HBV侵犯淋巴細胞及單核細胞，引起免疫功能紊亂，慢性乙型肝炎早期腎損傷者可能存在嚴重的淋巴細胞凋亡，一方面導(dǎo)致HBV清除減少，原位或循環(huán)免疫抗原抗體復(fù)合物在腎臟組織表達增多，另一方面激活非特異性免疫機制，表達于腎臟組織的HBsAg可吸引非特異性淋巴細胞清除HBV導(dǎo)致的腎損傷。,HBV直接感染腎臟組織致病,患者腎活檢標本上用HBV-DNA探針進行分子雜交，斑點雜交陽性，Souther

5、n雜交陽性及原位雜交陽性均可證實HBV直接感染腎臟。,,HBV相關(guān)腎炎大體上分為膜性腎病及膜增生性腎病,,膜性腎病是由于HBeAg的免疫復(fù)合物經(jīng)由原位腎炎的機制在腎小球上皮下沉積所致,,膜增生性腎病是由于HBsAg及其免疫復(fù)合物經(jīng)由循環(huán)免疫復(fù)合物性腎炎的機制在腎小球毛細血管襻內(nèi)皮下沉積,,為什么同樣是乙肝病毒感染，而不是每個人均發(fā)?。?為什么乙肝病毒引起的腎臟損傷因人而異？ 為什么同樣是HBV感染，卻引起不

6、同類型的腎炎？,,籠統(tǒng)的說主要取決于宿主的免疫力,形成HBV相關(guān)膜性腎病的機制,宿主的T細胞及B細胞免疫力存在缺陷，無法在HBV釋放出大量HBeAg到血液中時，相應(yīng)的產(chǎn)生足夠的高親和力IgG抗體中和HbeAg，血循環(huán)中過剩的HBeAg到達腎臟，由于其大小可通過腎小球內(nèi)皮細胞的空隙，但過不了腎小球上皮細胞的裂縫而沉積在腎小球上皮下區(qū)，后續(xù)產(chǎn)生的高親和力的抗HBeAg的IgG抗體與沉積HBeAg形成免疫復(fù)合物而引起HBV相關(guān)膜性腎病。此類宿

7、主常見于免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育者，多見于一歲以后到小學生。,,為什么垂直感染的新生兒少見到HBV相關(guān)膜性腎??？,,新生兒T細胞，B細胞發(fā)育不成熟，產(chǎn)生不了抗HBeAg的高親和力IgG抗體。,形成HBV相關(guān)膜增生性腎病的機制,宿主本身可以產(chǎn)生足夠量得抗HBsAg的高親和力的IgG抗體，當抗原抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物后會和紅細胞表面的C3b受體結(jié)合而被單核-吞噬細胞系統(tǒng)清除，由于單核-吞噬細胞系統(tǒng)清除過程中存在缺陷，以至于不能有效清除，含有大量

8、HBV表面抗原的免疫復(fù)合物在腎小球被濾過，由于其顆粒很大，穿過腎小球內(nèi)皮細胞就沉積在內(nèi)皮下，從而引起膜增生性腎病。單核-吞噬細胞系統(tǒng)的清除能力下降多見于成年人，因此HBV相關(guān)膜增生性腎病多見于成人。,四、病理類型,最常見的是膜性腎病，膜增生性腎病、系膜增生性腎炎、硬化性腎小球腎炎均有報道。,乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病,A.腎小球細胞數(shù)不多，毛細血管外周襻僵硬、增厚，節(jié)段系膜區(qū)增寬，基質(zhì)略增多；B.腎小球基底膜上皮測彌漫嗜復(fù)紅物及“釘突”

9、形成,乙型肝炎病毒相關(guān)性膜增生性腎病,A.腎小球基底膜區(qū)明顯增寬、分葉，系膜及內(nèi)皮細胞數(shù)增多；B.增寬的系膜區(qū)嗜銀性增強，毛細血管外周襻分層，內(nèi)皮下較多，少量上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積,,HBV相關(guān)膜性腎病的病理變化。光鏡下除可見彌漫性腎小球基底膜增厚及釘突外，增厚的基底膜常呈連環(huán)狀，并伴有明顯的系膜增生免疫熒光檢查初見IgG及C3呈顆粒樣沉積外，常有IgM、IgA和C1q沉積于毛細血管壁和系膜區(qū)。電鏡下可見大塊電子致密物分布于上皮

10、下、基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下及系膜區(qū)，有時可發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒并可見管網(wǎng)狀包涵體，提示與病毒感染相關(guān)。,不典型膜性腎病,五、臨床表現(xiàn),顯著的腎性蛋白尿或者腎病綜合征。發(fā)病時腎功能正常，肝病表現(xiàn)可從病毒攜帶者到不同程度肝損害。血清轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蛘咻p度升高（100-200IU/L），肝活檢提示慢性活動性肝炎，部分有肝硬化。兒童病例多可自行緩解，10年緩解率可達80%。,六、診斷,1989年北京座談會標準：血清HBV抗原陽性。罹患腎小球腎炎，

11、并除外狼瘡腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病。腎組織切片上找到HBV抗原。（最基本診斷條件）,,若血清HBV抗原陽性，腎組織中HBV抗原陰性，最大可能為腎炎與HBV感染無關(guān)。但是血清中針對HBV抗原的抗體過多，腎組織切片上HBV抗原結(jié)合位點被飽和是可能出現(xiàn)假陰性。,,若腎組織HBV抗原陽性，血清中HBV抗原陰性，這是因為HBV感染后患者HBV抗原滴度時高時低，有時可轉(zhuǎn)為陰性，并不與腎組織中HBV抗原的消長同步。,,若血清HBV抗原陽性，腎組

12、織中HBV抗原陽性，需排除腎穿刺活檢損傷腎組織小血管致標本污染引起的假陽性。,七、治療,a-干擾素核苷類似物胸腺肽免疫抑制劑非特異降低尿蛋白,a-干擾素,有效的抗病毒藥物，抑制病毒復(fù)制療效比較穩(wěn)定，有效率30%-50%。作用機制是免疫調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)細胞Jak-STAT信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，激活靶基因，編碼合成抗病毒蛋白并建立細胞抗病毒狀態(tài)。適用于存在病毒復(fù)制的乙肝患者。失代償性肝硬化和無癥狀HBV攜帶者不主張使用。,a-干擾素,用法：

13、未成年人3-5MU/次，3次/周；成人5MU/次，1次/日，肌注或皮下注射，至少使用個月。不良反應(yīng)較多，發(fā)熱、肌痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、骨髓移植、自身免疫病等。,核苷類似物（拉米夫定）,拉米夫定為最廣泛使用的核苷類似物。主要通過干擾病毒聚合酶的產(chǎn)物來抑制HBV病毒復(fù)制。適應(yīng)癥比干擾素廣，對失代償期肝硬化及重型肝炎病毒復(fù)制活躍時也可使用。臨床耐藥性高。,核苷類似物（拉米夫定）,用法：0.1 1次/日，長期維持。目前不主張干

14、擾素與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用,,胸腺肽,生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，增強細胞功能，調(diào)節(jié)免疫，誘導(dǎo)T細胞分化成熟，增加IL-2、IFN-a等細胞因子產(chǎn)生，增強B細胞的抗體應(yīng)答，提高機體抗病毒免疫能力、抑制病毒復(fù)制。目前僅作輔助用藥。用法1.6mg或 900ug/m2，2次/周，皮下注射，療程6個月。,免疫抑制劑,可能加快HBV復(fù)制，病情惡化。僅應(yīng)用于肝臟損害較輕或HBV無明顯復(fù)制者，對于存在病毒復(fù)制者聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥物。不建議長期使用?？蛇x用霉酚

15、酸酯、他克莫司、雷公藤多苷。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用存在爭議。免疫抑制劑聯(lián)合抗病毒藥物治療乙肝相關(guān)腎病療效及安全性有待進一步臨床研究。,非特異性降低蛋白尿治療,ACEI/ARB、他汀類、抗凝藥物對于減少蛋白尿具有一定療效，可聯(lián)合與抗病毒藥物和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。,治療小結(jié),流行區(qū)兒童患輕度乙肝相關(guān)腎病無需針對病因治療，僅需支持治療對腎功能進行性減退患者干擾素的效果仍不肯定。激素不能顯著改善蛋白尿，反而是病毒復(fù)制。應(yīng)用阿糖胞苷和胸腺提取