哮喘與遺傳學

1、目前大多數(shù)研究認為支氣管哮喘是一種遺傳性疾病，具有明確的遺傳傾向，茗妻些研究中，曾一度對哮喘患者的家族遺傳史的研究居多，這些研究提示了支氣管哮喘的發(fā)病與家族的遺傳有著密切關系，但并沒有提供有關支氣管哮喘遺傳學所需要的確鑿證據(jù)。有關支氣管哮喘的遺傳方式至今仍有較大分歧，早期研究曾流行支氣管哮喘是單基因遺傳(monogenicinheritance)的學說，但近年來大多數(shù)學者認為支氣管哮喘以多基因遺傳(polygenicinheritanc

2、e)方式遺傳的，而且是非常復雜的多基因遺傳，但大多數(shù)學者認為哮喘病的遺傳方式與哮喘病的類型有密切關系。隨著醫(yī)學免疫學和細胞、分子生物學的發(fā)展，近20年來大多數(shù)研究則集中在支氣管哮喘的免疫遺傳學和哮喘遺傳基因等方面的研究方面，這些研究旨在努力尋找和發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘與遺傳學關系中的更為詳細的資料，希望從免疫遺傳學和分子遺傳學的角度來揭示支氣管哮喘的遺傳學特征，從而為人類從遺傳學角度來預防和控制支氣管哮喘提供新的途徑。第一節(jié)哮喘家族史與遺傳學的

3、關系第一節(jié)哮喘家族史與遺傳學的關系大量研究證實支氣管哮喘具有明顯的家族性遺傳傾向，在與哮喘患者有血緣關系的各級親屬中，患有包括支氣管哮喘在內(nèi)的特應性疾病的患病機率增高，其發(fā)病機率：一級親屬二級親屬三級親屬。如哮喘病人的親屬中，嬰幼兒濕疹、異位性皮炎、蕁麻疹等過敏性皮膚病和過敏性鼻炎、過敏性咽炎、支氣管哮喘等過敏性呼吸道疾病的發(fā)病率高于正常人群。早在本世紀初就有人對此作過詳盡的調(diào)查，證實在504例罹患支氣管哮喘等特應性疾病的患者中，48.

4、4%的病人有特應性疾病病史，而正常人群則僅有14.5%有特應性疾病的家族史。近年來進一步的研究以更為精確的數(shù)據(jù)表明，在父母有特應性疾病病史的子女中，罹患特應性疾病的機率大大增加，在父母雙方均無特應性疾病時，其子女患特應性疾病的機率為o%～20%；父母任何一方有特應性疾病時，其子女的罹患特應性疾病的機率可升至30%～50%；父母雙方均有特應性疾病時，患病的機率可高達60%～100%。某些研究表明母系對特應性疾病的遺傳機率的影響比父系更大，

5、在母系一方有特應性疾病時，其48%的子女可以遺傳有特應性疾病，37%可患有支氣管哮喘；在父系一方有特應性疾病的子女中，33%患有特應性疾病，25%罹患支氣管哮喘。最近澳大利亞學者Duffy等(1991)通過對雙胞胎的研究證實r單卵雙胞胎比雙卵雙胞胎更容易同時罹患支氣管哮喘，這項研究不僅進一步證實了以前瑞典學者Edfslubs等有關雙胞胎與哮喘關系的結論，同時發(fā)現(xiàn)在血清總IgE水平、特異性IgE水平、氣道對乙酰甲膽堿的高反應性和變應原皮試

6、陽性率方面，單卵雙胞胎和雙卵雙胞胎均有較大的一致性，提出了家族的遺傳因素在支氣管哮喘的發(fā)病中具有重要作用。cookson等(1988)的研究證實90%患有過敏性哮喘的兒童其父母至少有一人為特應性素質(zhì)。在我國，上海醫(yī)科大學華山醫(yī)院汪敏剛等對支氣管哮喘的家族遺傳史作過兩次調(diào)查，首次是1964年對546例支氣管哮喘患者作了家族史分析，結果證實50.9%的哮喘病人有家族過敏史，37.5%的哮喘病人有家族哮喘史。第二次在1979年對1199例哮喘

7、病人的家族史進行了調(diào)查，證實了49.12%的病人中有家族過敏病史。全國兒科哮喘協(xié)作組于1988～1990年對我國的27個省進行了952240個兒童進行了整群抽樣調(diào)查，證實了兒童哮喘的首次發(fā)病年齡集中在3歲以內(nèi)，對哮喘遺傳學家系調(diào)查證實，哮喘的發(fā)病有著明顯的二、體內(nèi)特異性二、體內(nèi)特異性IgE的遺傳調(diào)控的遺傳調(diào)控人類對某一種變應原產(chǎn)生特異性IgE等免疫反應的能力是具有遺傳特性的。雖然血清總IgE水平的高低決定著機體的特應性素質(zhì)，可變應原一特

8、異性IgE在支氣管哮喘發(fā)病中具有更為重要的作用。變應原一特異性IgE是支氣管哮喘病人體內(nèi)針對各種不同的變應原而產(chǎn)生的具有特異性的過敏性抗體，在各種不同變應原引起的不同類型的支氣管哮喘中擔任各自的作用，如對塵螨過敏的哮喘病人的體內(nèi)具有針對塵螨的特異性IgE、對蒿屬花粉過敏的哮喘病人體內(nèi)具有針對蒿屬花粉的特異性IgE，這些IgE具有高度的特異性，所以在支氣管哮喘的發(fā)病中顯得尤為重要。免疫反應基因(immuneresponsivenessge

9、ne)的發(fā)現(xiàn)為研究支氣管哮喘的遺傳學領域引進了一個全新的概念，并意味著哮喘遺傳學研究朝著免疫遺傳學的方向的轉變和需要重建一套復雜的免疫遺傳研究方法學的開始。免疫反應基因是體內(nèi)負責特異性IgE遺傳調(diào)控的主要基因，其遺傳方式呈常染色體顯性遺傳的特征。已證實免疫反應基因存在于包括小鼠、豚鼠和大鼠等多種動物，當然也存在于人類。動物實驗證實這些免疫反應基因具有較強的特異性，其以對變應原的抗原分子的極高鑒別能力來控制著變應原誘發(fā)的特異性IgE反應。

10、對小鼠的免疫反應基因定位研究表明，其位于第17號染色體的MHC區(qū)域附近，主要控制著主要組織相容性復合物的活性。研究證實，人類對某種變應原的特異性IgE反應的遺傳過程絕對需要免疫反應基因的調(diào)控。免疫反應基因決定著人類T淋巴細胞對各種抗原反應性的調(diào)控，并涉及到人類對某種抗原的體液免疫反應和細胞免疫反應。對于某些變應原，人體還可誘發(fā)特異性IgG、IgM的免疫反應參與支氣管哮喘的調(diào)節(jié)，對這些免疫球蛋白調(diào)控能力的遺傳也與免疫反應基因有密切關系。第

11、三節(jié)哮喘基因的研究第三節(jié)哮喘基因的研究遺傳因素賦予人體的僅僅是對包括支氣管哮喘在內(nèi)的特應性疾病的易感性，這種易感性有著很大的個體差異，發(fā)病與否受到了環(huán)境因素的影響和制約，這種對哮喘的易感性和環(huán)境因素對于支氣管哮喘的發(fā)病均是不可缺少的，只有哮喘患者體內(nèi)的易感基因與環(huán)境因素這兩種因素同時存在并相互作用，病人才能顯現(xiàn)支氣管哮喘。近年來已證實了這些易感基因就是哮喘基因。哮喘基因是位于人類的第1l號染色體上的基因群，是一組決定哮喘遺傳方式和涉及哮

12、喘病免疫遺傳學的調(diào)節(jié)應答基因，該基因群的研究范疇目前已縮小至100個基因以內(nèi)。Yong等(1992)發(fā)現(xiàn)在人體的第11對染色體的q13區(qū)有與特應性素質(zhì)發(fā)生相關的哮喘遺傳基因，具有該基因的人群中20%可發(fā)生哮喘，85%以上可以出現(xiàn)不同表現(xiàn)的過敏癥狀，提示了該基因與哮喘等過敏性疾病的發(fā)生有密切關系；Hashimoto等(1994)通過對一個日本家族的連鎖分析已經(jīng)證實位于第11號染色體q13的FcεRlβ基因與人類的特應性素質(zhì)的遺傳有關；隨后

13、Cookson等(1995)對FcεRlβ基因的突變進行了較為詳細的描述，證實了該基因在IgE反應方式的遺傳中具有重要作用，同時還發(fā)現(xiàn)62%的特應性素質(zhì)患兒體內(nèi)有著與母體內(nèi)相同的11區(qū)的q13基因。雖然目前FcεR1β基因與哮喘病的遺傳關系尚未證實，但由于特應性素質(zhì)與哮喘的關系密切，考慮該基因是哮喘病的重要易感基因之一。Staffd等(1994)研究證實在第11號染色體llq12q13上的CD20基因也與IgE反應方式的遺傳調(diào)控有關，提