Wntless調(diào)控毛囊發(fā)育,毛發(fā)循環(huán)和表皮代謝及Foxp1調(diào)節(jié)棕色脂肪形成與功能的機(jī)理研究.pdf

1、Wnt信號(hào)通路在小鼠皮膚及其附屬器官的發(fā)育和代謝過程中扮演著重要的角色。Wntless（Wls）是近年來發(fā)現(xiàn)的一個(gè)Wnt配體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，協(xié)助Wnt蛋白的分泌，是Wnt信號(hào)通路的重要成員。Wls在哺乳動(dòng)物發(fā)育及人類疾病形成進(jìn)程中的作用受到了廣泛的關(guān)注，但對(duì)其功能的研究仍然不盡完善。本文利用表皮特異表達(dá)的K14-cre，敲除了小鼠的Wls基因，并以此為模型，系統(tǒng)地研究了Wls在毛囊發(fā)育與毛發(fā)循環(huán)，以及出生后表皮代謝中的功能。研究發(fā)現(xiàn)，K14-

2、cre;Wlsc/c小鼠毛囊發(fā)育起始（intiation）受損，表現(xiàn)為毛囊基板減少。相應(yīng)地，毛囊數(shù)量也隨之減少。隨后的毛發(fā)循環(huán)也因?yàn)閃ls的敲除而受到嚴(yán)重影響，導(dǎo)致毛囊提前退化并無法再度進(jìn)入生長(zhǎng)期。與此同時(shí)，敲除小鼠的表皮發(fā)育并未受到顯著影響，但出生后的表皮代謝出現(xiàn)異常。在分子水平上，Wls敲除導(dǎo)致了β-連環(huán)蛋白（β-catenin）依賴型的經(jīng)典 Wnt信號(hào)通路活性受損。通過比較K14-cre;Wlsc/c小鼠和K14-cre;β-ca

3、teninc/c小鼠的表型，我們發(fā)現(xiàn)二者呈現(xiàn)出高度相似性。這些數(shù)據(jù)表明Wls通過介導(dǎo)Wnt/β-catenin信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)對(duì)毛囊發(fā)育與毛發(fā)循環(huán)調(diào)控。
　　與此同時(shí)，本文分析了轉(zhuǎn)錄因子Foxp1在棕色脂肪組織形成與代謝中的作用。Fox蛋白超家族的成員眾多，它們參與調(diào)節(jié)著多種器官和組織的發(fā)育與代謝。Foxp1是Fox蛋白家族的成員之一，已知其在調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，毛發(fā)循環(huán)，免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。已有研究表明Fox蛋白家族的某些成

4、員參與調(diào)節(jié)脂肪組織的形成與功能，但是Foxp1在脂肪組織中的作用尚不明確。我們通過細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)以及Foxp1條件型敲除小鼠模型的表型分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp1是抑制棕色脂肪組織形成和功能的重要因子。用脂肪細(xì)胞特異表達(dá)的AP2-cre將Foxp1敲除以后，突變體小鼠棕色脂肪組織擴(kuò)大，機(jī)體耗氧量增加，而機(jī)體用于儲(chǔ)存能量的白色脂肪組織相應(yīng)減少。在分子機(jī)制方面，F(xiàn)oxp1可以直接結(jié)合到棕色脂肪相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域。同時(shí)Foxp1也可以與轉(zhuǎn)錄因子PR